какой метод сбора информации о нежелательных побочных реакциях является основным
Инструкция по сбору информации о неблагоприятных побочных реакциях на лекарственные средства
ИНСТРУКЦИЯ ПО СБОРУ ИНФОРМАЦИИ О НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Введение
Оценка безопасности лекарственных средств является чрезвычайно важной проблемой для практической медицины.
Своевременное выявление неблагоприятных побочных реакций (НПР) на лекарственные средства и проведение соответствующих мероприятий, направленных на их предупреждение, в значительной степени будут способствовать повышению качества проводимого лечения и позволят избежать развития тяжелых, иногда фатальных, побочных реакций лекарственной терапии.
Данная инструкция составлена в соответствии с требованиями федерального закона «О лекарственных средствах», нормативных актов Министерства здравоохранения Российской Федерации, Департамента государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники Минздрава России, Научного Центра экспертизы и государственного контроля лекарств, а также рекомендациями Всемирной организации здравоохранения.
Инструкция предназначена для сотрудников региональных центров по регистрации и учету НПР лекарственных средств, а также для практикующих врачей и провизоров. Она разработана с целью предоставления унифицированной информации о выявленных НПР лекарственных средств, зарегистрированных в Российской Федерации.
Раздел 1. Терминология
Примечание. Термин включает как желательный, так и нежелательный (действие) лекарственного средства. Не рекомендуется использовать этот термин как синоним к термину «неблагоприятная побочная реакция»
Раздел 2. Характер информации, представляемой в Федеральный и региональные центры мониторинга безопасности лекарственных средств
Врачи и другие медицинские работники должны представлять информацию:
1. о неблагоприятных побочных реакциях на лекарственные средства, зарегистрированные в Российской Федерации;
2.на препараты традиционной медицины;
3. на биологически активные добавки;
4. о неблагоприятных последствиях злоупотребления лекарствами или развитии зависимости к лекарственным средствам.
Сообщать следует:
— обо всех неблагоприятных побочных реакциях на новые лекарственные средства (новыми считаются препараты в течение 5 лет после их регистрации);
— о неожиданных НПР на «старые препараты»;
— о серьезных неблагоприятных побочных реакциях (см. раздел «Терминология») на все препараты;
— о неблагоприятных эффектах взаимодействия лекарственных средств;
— о неожиданных терапевтических эффектах (ранее неизвестных);
— о результатах наблюдений, в которых имеются четкие доказательства того, что препарат вызывает НПР (например, развитие аналогичной реакции на повторное назначение
препарата).
— об изменениях лабораторных показателей
— о развитии резистентности
— о последствиях передозировки ( случайной или преднамеренной)
— О последствиях ошибок при применении лекарственных средств (неправильный путь введения, отпуск или введение неправильного лекарства вследствие схожести упаковок или торговых наименований и др.).
Примечание. Регистрации подлежат не только достоверные, но и подозреваемые НПР.
Раздел 3. Порядок предоставления информации
Информацию о неблагоприятных побочных реакциях на лекарственные средства медицинские работники и провизоры должны направлять в региональные центры, а в тех регионах, где такие центры отсутствуют, непосредственно в Федеральный центр. Сотрудникам региональных центров следует проводить первичный анализ предоставляемой от врачей и провизоров региона информации (при необходимости запрашивают дополнительные данные) и составлять предварительное заключение о причинно-следственной связи между развитием НПР и приемом лекарственного средства
Результаты анализа с приложением копий соответствующих карт-извещений направляются в Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств. Региональные центры должны ежемесячно представлять в Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств аналитические отчеты.
Сотрудники Федерального центра мониторинга лекарственных средств
проводят тщательный анализ полученной информации и, с учетом имеющейся базы данных (включая данные центра ВОЗ по мониторингу безопасности лекарств), формируют окончательное заключение о причинно-следственной связи между приемом препарата и развитием НПР. Результаты анализа заносятся в базу данных.
Для учета случаев неблагоприятных побочных реакций необходимо использовать специальную форму-извещение, которая распространяется среди медперсонала лечебного учреждения и работников аптек. Сообщения о неблагоприятных побочных реакциях могут направляться по факсу, электронной почте и другими доступными способами.
В случае выявления неожиданного терапевтического эффекта информация направляется в произвольной форме с обязательным указанием названия препарата, его суточной дозы и подробным описанием выявленного эффекта.
Раздел 4. Сроки сообщения о неблагоприятных побочных реакциях
Тесты НМО/Оценка побочных эффектов лекарственных веществ при помощи анализа спонтанных сообщений
Оценка побочных эффектов лекарственных веществ при помощи анализа спонтанных сообщений
1. Метод спонтанных сообщений позволяет выявлять: 1) редкие побочные эффекты; 2) отсроченные побочные эффекты; 3) побочные эффекты, являющиеся результатом межлекарственных взаимодействий; 4) побочные эффекты, проявляющиеся только у особых групп пациентов. Выберите правильную комбинацию ответов:
2. Анализ диспропорциональности позволил обнаружить статистически значимую связь между лекарством и побочным эффектом. Это является основанием для: 1) утверждения о наличии сигнала безопасности; 2) проведения экспертной оценки содержимого соответствующих спонтанных сообщений; 3) проведения анализа научной литературы. Выберите правильную комбинацию ответов:
3. Клинические исследования не позволяют выявлять все побочные эффекты лекарственного средства из-за: 1) недостаточной продолжительности исследований; 2) ограниченного количества участвующих в них пациентов; 3) отсутствия возможности оценки межлекарственных взаимодействий; 4) излишней гетерогенности популяции. Выберите правильную комбинацию ответов:
4. Побочный эффект, встречающийся в 0,1-1% случаев, может быть определен как
5. Примером международной базы данных по спонтанным сообщениям может служить
7. В первую очередь необходимо сообщать в органы мониторинга безопасности лекарственных средств о следующих нежелательных реакциях: 1) серьезная нежелательная реакция; 2) редкая нежелательная реакция; 3) непредвиденная нежелательная реакция; 4) частая нежелательная реакция; 5) нежелательная реакция, являющаяся результатом межлекарственных взаимодействий. Выберите правильную комбинацию ответов:
8. Серьезный побочный эффект может быть определен как эффект, появление которого: 1) требует только отмены препарата; 2) требует лечения в амбулаторных условиях; 3) требует лечения в условиях стационара; 4) приводит к временной нетрудоспособности; 5) приводит к стойкой нетрудоспособности. Выберите правильную комбинацию ответов:
9. Статистически значимая связь между приемом лекарства и развитием побочного эффекта, установленная на репрезентативной выборке или при длительном наблюдении может быть определена как
10. Связь между приемом лекарства и развитием побочного эффекта, выявленная на нерепрезентативной выборке или при непродолжительном наблюдении, может быть определена как
11. Для оценки связи между лекарством и побочным эффектом, на проявления которого влияют дополнительные факторы, лучше использовать
13. Связь между приемом лекарства и развитием побочного эффекта, предполагаемая экспертом, однако не подтвержденная статистически или при анализе истории болезни, может быть определена как
14. Считается, что между лекарством и побочным эффектом есть статистически значимая связь, если
15. Под сигналом безопасности понимается информация о возможной причинно-следственной связи между приемом лекарственного средства и: 1) развитием побочного эффекта, о котором ранее не было ничего известно; 2) развитием серьезного побочного эффекта; 3) развитием побочного эффекта большей степени тяжести, чем это указано в инструкции по применению препарата. Выберите правильную комбинацию ответов:
16. Государственную функцию по мониторингу безопасности лекарственных средств в России осуществляет
17. К количественным методам анализа спонтанных сообщений можно отнести: 1) экспертную оценку содержимого сообщений; 2) анализ диспропорциональности; 3) логистическую регрессию. Выберите правильную комбинацию ответов:
18. Считается, что между лекарством и побочным эффектом есть статистически значимая связь, если при расчете логистической регрессии
19. Побочный эффект средней степени тяжести может быть определен как эффект, появление которого
20. Неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, выявленное у пациента после приема лекарственного средства, которое, однако, может и не иметь причинно-следственной связи с его применением, называется
21. Если число сообщений по лекарству в базе мало, то для оценки связи «лекарство – побочный эффект» лучше использовать
22. О нежелательных реакциях, приведших к летальному исходу, необходимо информировать Росздравнадзор в срок до
23. К анализу диспропорциональности относятся методы, основанные на расчете
25. О случаях отсутствия эффективности лекарственных препаратов, применяемых при заболеваниях, представляющих угрозу для жизни человека, необходимо информировать Росздравнадзор в срок до
26. Обязательными для заполнения в карте-извещении являются следующие поля: 1) пол пациента; 2) инициалы пациента; 3) контактный телефон сообщающего лица; 4) исход нежелательной реакции; 5) торговые наименования лекарственных средств, принимаемых пациентом; 6) предпринятые меры в ответ на реакцию; 7) описание нежелательной реакции. Выберите правильную комбинацию ответов:
28. В случае если база данных содержит сравнительно небольшое число спонтанных сообщений, то для анализа вероятной связи между лекарством и побочным эффектом лучше использовать
29. Считается, что между лекарством и побочным эффектом есть статистически значимая связь, если
30. О серьезных нежелательных реакциях, не приведших к летальному исходу, необходимо информировать Росздравнадзор в срок до
Тест с ответами по теме «Оценка побочных эффектов лекарственных веществ при помощи анализа спонтанных сообщений»
К анализу диспропорциональности относятся методы, основанные на расчете proportional reporting ratio и reporting odds ratio.
К анализу диспропорциональности относятся методы, основанные на расчете proportional reporting ratio и reporting odds ratio.
1. Анализ диспропорциональности позволил обнаружить статистически значимую связь между лекарством и побочным эффектом. Это является основанием для: 1) утверждения о наличии сигнала безопасности; 2) проведения экспертной оценки содержимого соответствующих спонтанных сообщений; 3) проведения анализа научной литературы. Выберите правильную комбинацию ответов:
1) 1, 2;
2) 1, 2, 3;
3) 1, 3;
4) 2, 3.+
2. В первую очередь необходимо сообщать в органы мониторинга безопасности лекарственных средств о следующих нежелательных реакциях: 1) серьезная нежелательная реакция; 2) редкая нежелательная реакция; 3) непредвиденная нежелательная реакция; 4) частая нежелательная реакция; 5) нежелательная реакция, являющаяся результатом межлекарственных взаимодействий. Выберите правильную комбинацию ответов:
1) 1, 2, 3;
2) 1, 2, 3, 4;
3) 1, 3, 4;
4) 1, 3, 4, 5;
5) 1, 3, 5.+
3. В случае если база данных содержит сравнительно небольшое число спонтанных сообщений, то для анализа вероятной связи между лекарством и побочным эффектом лучше использовать
1) анализ диспропорциональности;
2) логистическую регрессию;
3) экспертную оценку содержимого спонтанных сообщений.+
4. Государственную функцию по мониторингу безопасности лекарственных средств в России осуществляет
1) Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека;
2) Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения;+
3) Федеральное медико-биологическое агентство.
5. Для оценки связи между лекарством и побочным эффектом, на проявления которого влияют дополнительные факторы, лучше использовать
1) bayesian confidence propagation neural network;
2) multi-item gamma poisson shrinker;
3) proportional reporting ratio;
4) reporting odd ratio;
5) логистическую регрессию.+
1) вероятная;
2) возможная;
3) сомнительная;+
4) условная.
1) вероятная;+
2) возможная;
3) определенная;
4) сомнительная.
1) вероятная;
2) возможная;+
3) определенная;
4) сомнительная.
9. Если число сообщений по лекарству в базе мало, то для оценки связи «лекарство – побочный эффект» лучше использовать
1) bayesian confidence propagation neural network или reporting odd ratio;
2) multi-item gamma poisson shrinker или bayesian confidence propagation neural network;+
3) multi-item gamma poisson shrinker или proportional reporting ratio;
4) proportional reporting ratio или reporting odd ratio.
10. К анализу диспропорциональности относятся методы, основанные на расчете
1) proportional reporting ratio, reporting odds ratio;+
2) proportional reporting ratio, reporting odds ratio, логистической регрессии;
3) proportional reporting ratio, логистической регрессии;
4) reporting odds ratio, логистической регрессии.
11. К количественным методам анализа спонтанных сообщений можно отнести: 1) экспертную оценку содержимого сообщений; 2) анализ диспропорциональности; 3) логистическую регрессию. Выберите правильную комбинацию ответов:
1) 1, 2;
2) 1, 3;
3) 2, 3.+
12. Клинические исследования не позволяют выявлять все побочные эффекты лекарственного средства из-за: 1) недостаточной продолжительности исследований; 2) ограниченного количества участвующих в них пациентов; 3) отсутствия возможности оценки межлекарственных взаимодействий; 4) излишней гетерогенности популяции. Выберите правильную комбинацию ответов:
1) 1, 2;
2) 1, 2, 3;+
3) 1, 4;
4) 2, 3, 4.
13. Метод спонтанных сообщений позволяет выявлять: 1) редкие побочные эффекты; 2) отсроченные побочные эффекты; 3) побочные эффекты, являющиеся результатом межлекарственных взаимодействий; 4) побочные эффекты, проявляющиеся только у особых групп пациентов. Выберите правильную комбинацию ответов:
1) 1, 2;
2) 1, 2, 3;
3) 1, 2, 3, 4;+
4) 1, 2, 4;
5) 1, 4.
14. Неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, выявленное у пациента после приема лекарственного средства, которое, однако, может и не иметь причинно-следственной связи с его применением, называется
1) нежелательной реакцией;
2) нежелательным явлением;+
3) непредвиденной реакцией;
4) побочным эффектом.
15. О нежелательных реакциях, приведших к летальному исходу, необходимо информировать Росздравнадзор в срок до
1) 2 рабочих дней;
2) 3 календарных дней;
3) 3 рабочих дней;+
4) 4 календарных дней.
16. О серьезных нежелательных реакциях, не приведших к летальному исходу, необходимо информировать Росздравнадзор в срок до
1) 10 календарных дней;
2) 10 рабочих дней;
3) 15 календарных дней;+
4) 15 рабочих дней.
17. О случаях отсутствия эффективности лекарственных препаратов, применяемых при заболеваниях, представляющих угрозу для жизни человека, необходимо информировать Росздравнадзор в срок до
1) 10 календарных дней;
2) 10 рабочих дней;
3) 15 календарных дней;+
4) 5 рабочих дней.
18. Обязательными для заполнения в карте-извещении являются следующие поля: 1) пол пациента; 2) инициалы пациента; 3) контактный телефон сообщающего лица; 4) исход нежелательной реакции; 5) торговые наименования лекарственных средств, принимаемых пациентом; 6) предпринятые меры в ответ на реакцию; 7) описание нежелательной реакции. Выберите правильную комбинацию ответов:
1) 1, 2, 4, 5, 7;
2) 2, 3, 4, 5, 7;
3) 2, 3, 5, 7;+
4) 2, 4, 5, 6, 7.
19. Побочный эффект средней степени тяжести может быть определен как эффект, появление которого
1) не требует отмены препарата, эффект исчезает при снижении дозы;
2) требует отмены препарата и специфического лечения в условиях стационара;+
3) угрожает жизни и продлевает нахождение в стационаре.
20. Побочный эффект, встречающийся в 0,1-1% случаев, может быть определен как
1) нечастый;+
2) редкий;
3) частый.
21. Под сигналом безопасности понимается информация о возможной причинно-следственной связи между приемом лекарственного средства и: 1) развитием побочного эффекта, о котором ранее не было ничего известно; 2) развитием серьезного побочного эффекта; 3) развитием побочного эффекта большей степени тяжести, чем это указано в инструкции по применению препарата. Выберите правильную комбинацию ответов:
1) 1, 2;
2) 1, 2, 3;
3) 1, 3;+
4) 2, 3.
22. Примером международной базы данных по спонтанным сообщениям может служить
1) База данных FAERS;
2) База данных VigiBase;+
3) База данных «Фармаконадзор».
23. Связь между приемом лекарства и развитием побочного эффекта, выявленная на нерепрезентативной выборке или при непродолжительном наблюдении, может быть определена как
1) вероятная;+
2) возможная;
3) достоверная;
4) сомнительная.
24. Связь между приемом лекарства и развитием побочного эффекта, предполагаемая экспертом, однако не подтвержденная статистически или при анализе истории болезни, может быть определена как
1) вероятная;
2) возможная;
3) достоверная;
4) сомнительная.+
25. Серьезный побочный эффект может быть определен как эффект, появление которого: 1) требует только отмены препарата; 2) требует лечения в амбулаторных условиях; 3) требует лечения в условиях стационара; 4) приводит к временной нетрудоспособности; 5) приводит к стойкой нетрудоспособности. Выберите правильную комбинацию ответов:
1) 1, 4;
2) 2, 4;
3) 3, 4;
4) 3, 5.+
26. Статистически значимая связь между приемом лекарства и развитием побочного эффекта, установленная на репрезентативной выборке или при длительном наблюдении может быть определена как
1) вероятная;
2) возможная;
3) достоверная;+
4) сомнительная.
1) 1, 2, 3, 4;+
2) 1, 2, 3, 6;
3) 1, 2, 4, 5;
4) 2, 3, 4, 6.
28. Считается, что между лекарством и побочным эффектом есть статистически значимая связь, если
1) показатель proportional reporting ratio больше или равен 1, значение хи-квадрат больше или равно 2, а наблюдаемое число сообщений, где упоминаются лекарство и побочный эффект, больше или равно 2;
2) показатель proportional reporting ratio больше или равен 1, значение хи-квадрат больше или равно 4, а наблюдаемое число сообщений, где упоминаются лекарство и побочный эффект, больше или равно 3;
3) показатель proportional reporting ratio больше или равен 2, значение хи-квадрат больше или равно 4, а наблюдаемое число сообщений, где упоминаются лекарство и побочный эффект, больше или равно 2;
4) показатель proportional reporting ratio больше или равен 2, значение хи-квадрат больше или равно 4, а наблюдаемое число сообщений, где упоминаются лекарство и побочный эффект, больше или равно 3.+
29. Считается, что между лекарством и побочным эффектом есть статистически значимая связь, если
1) показатель reporting odds ratio больше 1, а верхняя граница его 95%-ного доверительного интервала больше 2;
2) показатель reporting odds ratio больше 1, а нижняя граница его 95%-ного доверительного интервала больше 0;
3) показатель reporting odds ratio больше 1, а нижняя граница его 95%-ного доверительного интервала также больше 1;+
4) показатель reporting odds ratio больше 2, а нижняя граница его 95%-ного доверительного интервала больше 1.
30. Считается, что между лекарством и побочным эффектом есть статистически значимая связь, если при расчете логистической регрессии
1) скорректированный показатель reporting odd ratio больше 0, а нижняя граница его 95%-ного доверительного интервала также больше 0;
2) скорректированный показатель reporting odd ratio больше 1, а нижняя граница его 95%-ного доверительного интервала также больше 1;+
3) скорректированный показатель reporting odd ratio больше 2, а нижняя граница его 95%-ного доверительного интервала больше 1.
Если хотите поблагодарить автора за его огромный труд, полученные знания и уникальный ресурс, то можете отправить ДОНАТ (от скромной до щедрой суммы).
«Инструкция по сбору информации о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств, средств традиционной медицины и биологически активных добавок» (утв. Минздравом РФ 19.01.2001)
19 января 2001 года
ПО СБОРУ ИНФОРМАЦИИ О НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, СРЕДСТВ ТРАДИЦИОННОЙ МЕДИЦИНЫ
И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ДОБАВОК
Оценка безопасности лекарственных средств является чрезвычайно важной проблемой для практической медицины.
Своевременное выявление неблагоприятных побочных реакций (НПР) лекарственных средств и проведение соответствующих мероприятий, направленных на их предупреждение, в значительной степени будут способствовать повышению качества проводимого лечения и позволят избежать развития тяжелых, иногда фатальных, побочных реакций лекарственной терапии.
Данная инструкция составлена в соответствии с требованиями Федерального закона «О лекарственных средствах», нормативных актов Министерства здравоохранения Российской Федерации, Департамента государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники Минздрава России, Научного Центра экспертизы и государственного контроля лекарств, а также рекомендациями Всемирной организации здравоохранения.
Инструкция предназначена для сотрудников региональных центров по регистрации и учету НПР лекарственных средств, а также для практикующих врачей и провизоров. Она разработана с целью предоставления унифицированной информации о выявленных НПР лекарственных средств, зарегистрированных в Российской Федерации.
Раздел 1. Терминология
требуют госпитализации или ее продления;
приводят к стойкой потере трудоспособности (инвалидности)
стойкому снижению трудоспособности;
являются врожденной аномалией/пороком развития.
Остальные неблагоприятные побочные реакции, не соответствующие приведенным критериям, рассматриваются как несерьезные.
Раздел 2. Характер представляемой информации в Научный центр экспертизы и государственного контроля лекарств
Необходимо направлять информацию о неблагоприятных побочных реакциях (серьезных, несерьезных, неожиданных):
1. на лекарственные средства, зарегистрированные в Российской Федерации;
2. на препараты традиционной медицины;
3. на биологические активные добавки;
4. на плод при беременности и на новорожденных в период лактации;
5. возникших в результате злоупотребления лекарствами или развития зависимости к лекарственным средствам и развивающихся вследствие этого осложнениях.
— обо всех нежелательных побочных реакциях на новые лекарственные средства (новыми считаются препараты в течение 5 лет после их регистрации); о неожиданных побочных реакциях «старых препаратов»; о серьезных неблагоприятных побочных реакциях (см. раздел «Терминология») на все препараты;
— о неблагоприятных эффектах взаимодействия лекарственных средств; о неожиданных терапевтических эффектах (ранее неизвестных);
— о результатах наблюдений, в которых имеются четкие доказательства того, что препарат вызывает нежелательную побочную реакцию (например, развитие аналогичной реакции на повторное назначение препарата).
Помимо этого, следует сообщать об изменениях лабораторных показателей, развитии резистентности, последствиях передозировки (случайной или преднамеренной) лекарств.
Раздел 3. Порядок представления информации
Информация о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств предоставляется от региональных центров (в тех регионах, где такие центры отсутствуют, информация может предоставляться от практических врачей и провизоров). Сотрудники региональных центров проводят первичный анализ представляемой от врачей и провизоров региона информации (при необходимости запрашивают дополнительные данные) и составляют предварительное заключение о причинно-следственной связи между развитием НПР и приемом лекарственного средства.
Сотрудники Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарств проводят тщательный анализ полученной информации и, с учетом имеющейся базы данных (включая данные центра ВОЗ по мониторингу безопасности лекарств), формируют окончательное заключение о причинно-следственной связи между приемом препарата и развитием НПР. Результаты анализа заносятся в базу данных.
Для учета случаев неблагоприятных побочных реакций необходимо использовать специальную форму-извещение (см. Приложение 1), которая распространяется среди медперсонала лечебного учреждения и работников аптек. Сообщения о нежелательных побочных реакциях могут направляться по факсу, электронной почте и другими доступными способами.
В случае выявления неожиданного терапевтического эффекта информация направляется в произвольной форме с обязательным указанием названия препарата, его суточной дозы и подробным описанием выявленного эффекта.
Раздел 4. Сроки сообщения о неблагоприятных побочных реакциях
О серьезных неблагоприятных побочных реакциях, а также о неожиданных реакциях (см. раздел «Терминология») информация должна быть направлена в региональный центр как можно быстрее, но не позднее 3 календарных дней с того момента, как стало об этом известно врачу или провизору. В случае появления дополнительной информации (например, данных лабораторных методов исследований, результатов аутопсии и др.) она должна быть направлена не позднее последующих 3 календарных дней. Сотрудники регионального центра, проанализировав полученные данные, направляют информацию в Научный центр в течение 3 дней с момента ее получения.
В остальных случаях информация о нежелательных побочных реакциях, не соответствующих критериям «серьезные» или «неожиданные», направляется не позднее 15 календарных дней с того момента, как стало об этом известно.
Информация о неожиданном терапевтическом эффекте направляется не позднее 15 календарных дней, как стало об этом известно.