Магнитно-резонансная томография всего тела (DWIBS). Возможности и перспективы применения в костной патологии
ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова» Минздрава России, ГАУЗ «Московская городская онкологическая больница №62» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, РФ
Проведено исследование с целью определения роли и места МРТ всего тела в режиме DWIBS в ранней диагностике онкологической патологии опорно-двигательного аппарата человека. Обследовано 256 пациентов с подозрением на онкологическое заболевание. Полученный сигнал оценивали по шкале истинных интенсивностей сигнала в минимальном объеме исследования (вокселе), проведенной через объемное образование или в выделенной площади произвольной формы. Результаты исследования верифицировали с помощью стандартных протоколов МРТ (Т1, Т2, STIR), контрастного усиления, МСКТ, радионуклидного и морфологического исследований. Показана высокая чувствительность метода к патологически измененным тканям со сниженным коэффициентом диффузии. Магнитно-резонансная томография в режиме DWIBS может быть рекомендована как неинвазивный скрининговый метод исследования для выявления онкологического процесса как первичного, так и вторичного (метастазы) характера.
К л ю ч е в ы е с л о в а: лучевая диагностика, новообразование, метастаз, воспаление, МРТ, КТ, рентгенография, диффузно-взвешенные изображения, DWIBS.
Сведения об авторах: Морозов А.К. — доктор мед. наук, зав. отделением лучевой диагностики ЦИТО; Махсон А.Н. — доктор мед. наук, профессор, главврач МГОБ №62; Карпов И.Н. — канд. мед. наук, старший науч. сотр. отделения лучевой диагностики ЦИТО.
Медицинские интернет-конференции
Языки
Оценка возможностей цистоскопии и магнитно-резонансной диффузно-взвешенной визуализации с подавлением фонового сигнала тела (DWIBS) в диагностике рака мочевого пузыря
Зуев В.В., Чехонацкая М.Л., Понукалин А.Н.
Резюме
Ключевые слова
Статья
Цель исследования: выявление наиболее значимых МР-симптомов и возможностей DWIBS-исследования в диагностике рака мочевого пузыря.
Результаты и их обсуждение. Результаты проведенных исследований показали, что у 7 (7,7%) больных основной группы при цистоскопии данных за опухоль в мочевом пузыре выявлено не было. В дальнейшем у 4 (4,4 %) пациента установлена Ta стадия, а у 3 (3,3%) ‒ Т1стадия рака мочевого пузыря.
В группе сравнения у 3 (4%) больных была заподозрена опухоль мочевого пузыря, в последующем диагностировано гиперпластическое разрастание слизистой оболочки стенки мочевого пузыря.
Изменения слизистой оболочки стенки мочевого пузыря установлены у 65 (71,4 %) пациентов основной группы и у 32(42,6%) пациентов группы сравнения. Кисты слизистой оболочки мочевого пузыря не были выявлены ни в одном наблюдении. Псевдополипозные разрастания слизистой оболочки стенки мочевого пузыря определялись у 10 (11%) больных с раком мочевого пузыря и у 10(13,3%) – с циститом.
По данным исследования выявлено, что точность, специфичность и чувствительность цистоскопии в диагностике рака мочевого пузыря – 93,9%, 96% и 92% соответственно. Прогностичность положительного результата метода – 92%, а прогностичность отрицательного результата –96%. Рассчитанные данные точности, специфичности, чувствительности, прогностичности положительного и отрицательного результатов выявленные при цистоскопии у пациентов различных стадий заболевания основной группы, представлены в таб. 2.
МР-исследование проводилось на аппарате PHILIPS мощностью магнитного поля 1,5 T с использованием катушки «Body-array» для тела. Протокол МР – исследования состоял из двух последовательных этапов. На первом этапе выполнялись стандартное исследование (Т1ВИ, Т2ВИ, Т2 ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани в трех взаимоперпендикулярных плоскостях и последовательность VISTA в аксиальной плоскости) для определения предварительной локализации опухоли и визуализации областей регионарного метастазирования (таблица3). Для адекватного наполнения мочевого пузыря за 1 час перед МР исследованием пациенты выпивали 250-300 мл воды и 2 часа перед исследованием не мочились. При установленном в мочевом пузыре катетере непосредственно перед исследованием в полость пузыря вводились 250-500 мл стерильного раствора, и катетер пережимался.
На втором этапе проводилось DWIBS-исследование, которое включало в себя полное 530 мм FOV в направлении RL для полного охвата при одновременном использовании меньшего FOV в направлении FH для улучшения разрешения. Параметры DWIBS-исследования: fat suppression STIR; b-value (s/mm2) 1,00 ; direction of MPGs Phase, frequency, and slice phase; frequency, and slice; TR (ms) 10,205; TE (ms) 70; TI (ms) 180 NA; parallel imaging factor 2; halfscan factor 0.6; EPI factor 47 ; slice orientation Axial; no. of slices 60; slice thickness/gap (mm) 4/0; FOV (mm) 400; RFOV (%) 70; matrix 160; scan percentage 70%; actual voxel size (mm3) 2.5×3.6×4.0; сalculated voxel size (mm3) 1.6×1.6×4.0; no. of signals averaged 10; scan time 7 min 8 s.
В результате DWIBS-исследования получали три блока нативных аксиальных сканов, визуализирующих область от верхней трети бедра до головы, с возможностью обработки нативных данных и построения трехмерного инвертированного изображения (рис. 1).
Результаты исследования. МР- семиотика выявленных изменений стенки мочевого пузыря у пациентов основной группы и группы сравнения представлена в таблице 4.
Нужно отметить, что при рутинном МР исследовании отсутствовала возможность оценки отдаленных изменений у пациентов с РМП.
Затем проводились сопоставление и анализ нативных Т2ВИ с высоким разрешением и изображениями DWIBS-исследования. Критерием оценки DWIBS изображений являлось выявление участков с повышенным сигналом на нативных и пониженного сигнала на трехмерных инвертированных изображениях. Следует отметить, что повышение МР-сигнала при нативном DWIBS-исследовании определяется в норме от структур головного мозга, слюнных желез, миндалин, селезенки, желчного пузыря и тонкого кишечника (рис. 2).
Данные, полученные при DWIBS-исследовании, приведены в таблице 5. Следует отметить, что у 60 (98,4%) пациентов основной группы было установлено повышение МР сигнала, как от патологического образования мочевого пузыря, так и от регионарных и отдаленных лимфатических узлов. В группе сравнения повышения сигнала от стенки мочевого пузыря не наблюдалось у 4 (10,82%) пациентов.
При DWIBS-исследовании пациентов с Т2 – стадией РМП неровные наружные контуры стенки мочевого пузыря в области образования (ложный МР-признак распространения образования в паравезикальную клетчатку) были выявлены у 1 (5,56%) пациента, а при рутинном МРТ – у 6 (33,33%).
Обсуждение. Долгое время диффузионная магнитно-резонансная томография (ДМРТ) использовалась только при исследовании головного мозга. Экстракраниальная ДМРТ осложнялась множественными артефактами от движения и магнитной восприимчивости, которые приводили к потере диагностической значимости данного исследования [4]. Увеличение градиентов и появление новых многоканальных катушек почти решим эту проблему, но до последнего времени экстракраниальная ДМРТ обязательно проводилась на задержке дыхания, так как дыхательные движения являются препятствием для ДВИ из-за смещений во время дыхания внутренних органов [5].
В результате проведенного исследования выявлено, что чувствительность DWIBS исследования при выявлении рака мочевого пузыря – высокая (98,4 %), сопоставимая с чуствительностью цистоскопии (92%), но низкие параметры специфичности (10,8%) позволяют говорить скорее о скрининговой роли данной методики в комплексной диагностике рака мочевого пузыря. Достаточно важным результатом исследования, на наш взгляд, является значимые различия в выявлении МР – признаков при DWIBS – исследовании и рутинном МРТ ложного распространения образования стенки пузыря в паравезикальную клетчатку, что позволяет дифференцировать Т2 и Т3 стадии рака мочевого пузыря.
Оценка образования мочевого пузыря, возможных регионарных и отдаленных метастазов позволяет говорить о другом потенциальном применении DWIBS, как средстве оценки эффективности лучевой и химиотерапии. DWIBS-исследование позволяет визуализировать размеры и характеристики выявленных зон измененной диффузии, позволяющем обнаружить доструктурные функциональные изменения, связанные с опухолью [8].
Литература
Таблицы
Таблица 1.Изменения, выявленные при цистоскопии, у пациентов основной группы и группы сравнения
Расширение возможностей применения МРТ всего тела для онкологических пациентов
Мы всегда заинтересованы в сотрудничестве
Дайте нам знать, как мы можем помочь
Улучшенный протокол DWIBS всего тела в корональной проекции сокращает время исследования и увеличивает количество обращений в госпитале Kawasaki Saiwai Hospital
Осознавая клиническую ценность МР-визуализации всего тела, рентгенологи в госпитале Kawasaki Saiwai Hospital (Кавасаки, Япония) в 2009 году начали выполнять диффузионно-взвешенную визуализацию (DWI) всего тела для онкологических пациентов. В 2012 году в госпитале установили сканер Philips, Ingenia 1.5T. Цифровая архитектура dStream и высокая линейность градиентов системы Ingenia позволили им выполнять DWI всего тела в корональной, а не в аксиальной проекции, и стали ключевыми элементами для создания протокола быстрого сканирования с высоким качеством, что привело к увеличению количества обращений и позволило свести к минимуму необходимость выполнения сцинтиграфических исследований.
«Ценность метода DWIBS для онкологических исследований заключается в высокой контрастности пораженных участков по сравнению с окружающей тканью на изображениях»
Takanori Naka
Оператор-лаборант кабинета МРТ в госпитале Kawasaki Saiwai Hospital, Япония
Высокая контрастность пораженных участков по сравнению с фоном важна при исследованиях онкологических пациентов
Рентгенолог, доктор Hiroshi Nobusawa, доктор наук, объясняет, что протокол DWIBS всего тела в корональной проекции хорошо подходит для визуализации пораженных участков у онкологических пациентов. «Около 90% исследований DWIBS выполняются для пациентов этой группы. Остальные исследования DWIBS выполняются для получения сведений в случаях лихорадки неизвестной этиологии», — говорит он.
«Ценность последовательности DWIBS для онкологических исследований заключается в высокой контрастности пораженных участков по сравнению с окружающей тканью на изображениях. Метод DWI всего тела помогает врачам в тех случаях, когда требуется определить стадию развития злокачественных новообразований по системе TNM или выбрать стратегии лечения, онкологам при постановке диагноза или исследованиях в рамках последующего наблюдения, хирургам при выявлении отдаленных пораженных участков, которые иногда трудно обнаружить с помощью КТ перед проведением операции, и урологам при оценке поражений костей, а также эффективности химиотерапии и лучевой терапии».
«Последовательности mDIXON TSE позволяют одновременно выполнять оценку морфологических изменений с помощью синфазных T2-взвешенных изображений и визуализацию отечных изменений благодаря T2-взвешенным изображениям воды, полученным в рамках той же процедуры сканирования. Анатомическими и морфологическими факторами могут быть частичный или полный разрыв сухожилия, отрыв кости или гематома».
«Похожие преимущества метод mDIXON обеспечивает при оценке мягких тканей. Например, при получении одной T2-взвешенной последовательности mDIXON TSE возможность использования нескольких типов контрастирования помогает нам оценить патологии пучков периферических нервов, которые могут быть обусловлены анатомическими изменениями или воспалением».
«При исследованиях периферических суставов с помощью метода mDIXON TSE мы получаем высококачественные изображения структур, расположенных в труднодоступных областях. Изображения с подавлением сигнала от жировой ткани полностью однородны даже при большой площади охвата и напряженности поля 3,0 Тл (например, для области лопаток или таза), а также на опорных поверхностях или вокруг металлических протезов*, где метод STIR или функция спектрального подавления сигнала от жировой ткани не обеспечивают необходимого уровня подавления. Если нужное диагностическое изображение удается получить с первого раза, нам не приходится повторять сканирование или добавлять последовательность».
«Последовательности mDIXON TSE позволяют одновременно выполнять оценку морфологических изменений с помощью синфазных T2-взвешенных изображений и визуализацию отечных изменений благодаря T2-взвешенным изображениям воды, полученным в рамках той же процедуры сканирования. Анатомическими и морфологическими факторами могут быть частичный или полный разрыв сухожилия, отрыв кости или гематома».
«Похожие преимущества метод mDIXON обеспечивает при оценке мягких тканей. Например, при получении одной T2-взвешенной последовательности mDIXON TSE возможность использования нескольких типов контрастирования помогает нам оценить патологии пучков периферических нервов, которые могут быть обусловлены анатомическими изменениями или воспалением».
Dwibs мрт что это
В нашем обзоре даны базовые принципы ДВ МРТ, освещены перспективы развития и возможности клинического применения ДВ МРТ всего тела.
Базовые принципы ДВ МРТ
Различная степень ограничения свободной диффузии молекул воды является потенциальным источником контрастности изображения. Например, диффузия в сером веществе головного мозга взрослого человека практически изотропная; в то же время диффузия в белом веществе с его компактным и организованным расположением миелинизированных аксонов и проводящих путей анизотропна. Патофизиологические процессы, приводящие к изменению проницаемости клеточных мембран, вызывают и изменение диффузии молекул воды, что может быть выявлено на ДВИ и измерено при вычислении коэффициента диффузии (ИКД). Считается, что диффузия воды во внутриклеточном пространстве ограничена больше, чем во внеклеточном, за счет присутствия множества естественных барьеров (мембраны ядра, органеллы). При изменении соотношения внеклеточной и внутриклеточной жидкости в пользу последней в результате какого-либо патологического процесса возникает ограничение диффузии. Кроме того, диффузия молекул воды может быть ограничена вследствие высокой вязкости среды, например при высоком содержании белковых макромолекул.
Клинически ДВ МРТ наиболее широко применяется в диагностике ишемического инсульта. Гипоксемия и ишемия приводят к деполяризации мембран, изменениям мембранной проницаемости, изменениям в ионном обмене и поступлению воды в клетки. Набухание клеток влечет за собой компрессию экстрацеллюлярного пространства, ограничение диффузии экстрацеллюлярной воды и, возможно, ограничение диффузии интрацеллюлярной воды вследствие изменений органелл. Эти изменения приводят к повышению сигнала на ДВИ и низким значениям ИКД [6]. Последующий лизис, сморщивание клеток и разрежение ткани ведут к увеличению внеклеточного пространства и содержания воды с одновременным снижением интенсивности сигнала на ДВИ и повышением значений ИКД.
Клиническое применение ДВ МРТ всего тела
ДВ МРТ применяется с 90-х годов, наиболее успешно при диагностике ишемического инсульта головного мозга, но до настоящего времени не получила широкого распространения для исследования туловища, например грудной и брюшной полостей. Вследствие того, что эти области имеют большой размер, полученное изображение характеризуется низким пространственным разрешением (вследствие увеличения поля обзора); длинные времена получения эхо приводят к значительному эффекту Т2-свечения и выраженному пространственному искажению; гетерогенное строение тканей с множественными границами раздела сред, присутствие воздуха способствуют возникновению множественных артефактов химического сдвига; и, наконец, неустранимые непроизвольные движения (пульсация сердца и крупных сосудов, перистальтика, дыхательные и глотательные движения) также резко ухудшают качество изображений.
Относительно недавно предложено использование SENSE (SENSitivity Encoding)-последовательности, при которой происходит параллельное получение изображений, позволяющее улучшить пространственное разрешение и уменьшить искажение изображений [5, 8, 9]. Появление сканеров с более сильным магнитным полем, совершенствование устройства многоканальных катушек и применение импульсной последовательности SENSE сделали возможным получение ДВ МРТ всего тела.
До недавнего времени при получении ДВ МРТ всего тела, за исключением области головы, обязательно применялся метод задержки дыхания или респираторный триггерный метод (синхронизация с дыханием) для уменьшения артефактов, возникающих вследствие дыхания. ДВ МРТ при свободном дыхании считалась невозможной. Применение этих методов исследования в клинической практике было ограничено по следующим причинам. Во-первых, оба метода не позволяли получить изображения приемлемого качества. Во-вторых, ДВ МРТ со сканированием во время задержки дыхания позволяет получить изображения относительно толстых срезов, что не дает возможности провести в дальнейшем трехмерный анализ изображения (мультипланарное реформирование, реконструкция проекций максимальной интенсивности и объемная реконструкция); при использовании метода синхронизированной с дыханием ДВ МРТ можно получать качественные изображения тонких срезов исследуемой области, но исследование слишком продолжительно по времени.
В 2004 г. T. Takahara и соавт. [10] предложили новый метод получения ДВИ всего тела в условиях свободного дыхания. Метод известен как DWIBS (diffusion-weighted whole-body imaging with background body signal suppression, т.е. ДВ МРТ всего тела с подавлением сигнала фона). Принцип DWIBS заключается в том, что на контрастность изображения влияет только некогерентное движение молекул воды в вокселе, которое является следствием процесса диффузии. Когерентное движение молекул воды вследствие одномоментного перемещения вокселей исследуемого объекта (дыхания, перистальтики) мало влияет на контрастность ДВИ. Получение ДВИ с помощью DWIBS предполагает многократное усреднение сигнала для увеличения соотношения сигнал/шум. Качество изображений позволяет провести в дальнейшем объемный анализ данных (мультипланарное реформирование, реконструкция проекций максимальной интенсивности и объемная реконструкция). Время получения ДВИ с помощью DWIBS приемлемо для использования в клинической практике.
Применение ДВ МРТ в клинической практике
ДВ МРТ может применяться как самостоятельный скрининговый метод для выявления участков патологически измененного сигнала, например для оценки состояния костного мозга осевого скелета у онкологических больных, выявления метастатического поражения лимфатических узлов у больных с установленным онкологическим диагнозом, уточнения стадии процесса, а также в качестве быстрого и недорогого метода скринингового обследования людей из групп риска [3, 4, 11]. При выявлении подозрительных участков исследование необходимо дополнить другими методами, позволяющими получить анатомические изображения области интереса, например стандартной МРТ. Кроме того, ДВ МРТ прекрасно дополняет стандартное исследование в случае необходимости дифференциальной диагностики выявленных изменений.
Преимущества применения ДВ МРТ в клинической практике:
1) относительно простой метод;
2) не требуется использование контрастного усиления;
3) доступность ДВ МРТ больше, чем ОФЕКТ/КТ, ПЭТ/КТ вследствие более широкого распространения МР-сканеров;
4) относительно низкая стоимость исследования;
5) возможность осуществления в условиях свободного дыхания (при использовании DWIBS);
6) возможность получения анатомической и функциональной информации за одно исследование.
Появление в клиниках МР-томографов с силой магнитного поля 3Т создает предпосылки для более широкого применения метода ДВ МРТ, поскольку увеличение силы магнитного поля улучшает качество изображений вследствие увеличения соотношения сигнал/шум, также уменьшается продолжительность сканирования. В настоящее время возможно проведение МРТ всего тела, включая получение ДВИ, за 40 мин [4].
Применение ДВ МРТ для диагностики опухолей
ДВ МРТ всего тела позволяет выявить первичные онкологические процессы и метастатическое поражение органов и тканей различной локализации. ДВ МРТ всего тела может использоваться в качестве дополнения к обычной МРТ с получением анатомических изображений, поскольку возможно выявить маленькие патологические очаги в органах, размеры которых еще не изменены. Такие очаги сразу привлекают внимание диагноста, поскольку резко контрастируют с окружающими неизмененными тканями. Опухолевые очаги имеют высокую клеточную плотность, соотношение внутриклеточного/внеклеточного пространства в них повышено, на ДВИ такие очаги имеют высокий сигнал и соответственно низкие значения ИКД [12, 13]. Таким образом, анализ МР-изображений всего тела происходит быстрее и эффективнее. Однако ДВ МР-изображения должны всегда интерпретироваться вместе с анатомическими изображениями для того, чтобы избежать ложноположительного заключения, поскольку специфичность и точность ДВ МРТ в сочетании с рутинной МРТ значительно выше, чем при использовании только ДВ МРТ [14, 15].
По мере прогрессирования заболевания центральные отделы опухоли могут подвергаться распаду вследствие ишемии, интенсивность сигнала от участков некроза на ДВИ снижается, а значения ИКД растут, превышая значения ИКД в неизмененной ткани.
Для определения прогноза онкологического заболевания и перспектив лечения большое значение имеет установление наличия или отсутствия поражения лимфатических узлов. В настоящее время при анализе стандартных аксиальных МР-изображений ориентируются на интенсивность сигнала и размер лимфатических узлов, которые могут быть вовлечены в патологический процесс [16]. Такая оценка является недостаточной. ДВ МРТ всего тела дает возможность оценить функциональное состояние лимфатических узлов больших областей тела. Диффузия в нормальных лимфатических узлах относительно ограничена (низкие значения ИКД) вследствие относительно высокой клеточной плотности. Пораженные метастазами лимфатические узлы имеют либо еще более высокую клеточную плотность, либо участки некроза, что соответственно ограничивает или облегчает диффузию. Первые сообщения, посвященные изучению характеристик лимфатических узлов с помощью ДВ МРТ при метастатическом поражении, появились в 2008 г. J. Kim и соавт. [17] установили, что значения ИКД в лимфатических узлах, пораженных метастазами, существенно ниже, чем в нормальных лимфатических узлах, что может служить критерием при дифференциальной диагностике.
ДВ МРТ также может эффективно использоваться для мониторинга при лечении онкологических заболеваний. Во-первых, ДВ МРТ с использованием последовательности DWIBS позволяет точно оценить объем очага. Во-вторых, изменение процесса диффузии опухоли на фоне эффективных химиотерапии или облучения (вследствие индукции изменения клеточной плотности, некроза и/или апоптоза) происходит даже быстрее, чем изменение объема опухоли. Объективная оценка этих изменений может быть проведена с помощью ДВ МРТ всего тела, что позволяет уточнить чувствительность/резистентность опухоли к проводимой терапии.
Большие трудности сопряжены с процессом дифференцировки продолженного роста опухоли и изменений, возникших в области операции. Резидуальная или рецидивная опухоль наиболее часто имеет высокую клеточную плотность (соотношение внутриклеточного/внеклеточного пространства в них повышено), значения ИКД в этой области низкие по сравнению с участками возникших в результате проведенного лечения изменений, представленных некрозом и фиброзом [2]. Эти процессы могут быть успешно дифференцированы с помощью ДВ МРТ.
Применение ДВ МРТ при неопухолевых заболеваниях
Воспалительные процессы, инфекционное поражение органов, абсцессы и интраваскулярные тромбы могут приводить к ограничению процессов диффузии и успешно выявляться при использовании ДВ МРТ всего тела. Например, высокая вязкость содержимого абсцессов обусловливает высокий сигнал на ДВИ и низкие значения ИКД, что позволяет четко дифференцировать абсцессы с кистозными опухолями, паразитарными и непаразитарными кистами, которые могут иметь сходные характеристики сигнала на рутинных МРТ. Другим перспективным направлением применения ДВ МРТ является визуализация периферической нервной системы, поскольку диффузия относительно ограничена в нервных волокнах по сравнению с окружающими тканями. ДВ МРТ может успешно применяться также в кардиоваскулярной визуализации.
Ограничения и трудности при проведении ДВ МРТ всего тела
ДВ МРТ всего тела позволяет выявлять области с ограниченной диффузией, однако не является высокоспецифичной, поскольку ограниченной диффузией могут характеризоваться как онкологические, так и воспалительные процессы, кроме того, многие нормальные структуры имеют высокий сигнал на ДВИ. При ДВ МРТ всего тела затруднена визуализация структур, находящихся в непосредственной близости от сердца и диафрагмы.
Таким образом, в течение последних двух лет возросло число публикаций, посвященных применению диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии (ДВ МРТ) для визуализации и дифференциальной диагностики различных заболеваний органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Это высокоинформативная методика визуализации, чувствительная к изменению степени свободы диффузионного движения молекул воды в биологических тканях. Метод позволяет точнее дифференцировать структуру очаговых образований без контрастного усиления. В этом обзоре литературы мы попытались наметить основные направления клинического использования ДВ МРТ. Считаем перспективным применение ДВ МРТ для выявления и дифференциальной диагностики очаговых и диффузных поражений паренхиматозных органов брюшной полости, например печени, поджелудочной железы. Также целесообразным представляется использование этого метода для уточнения состояния лимфатических узлов при наличии опухолевого процесса, поскольку метод дает возможность дифференцировать воспалительные изменения и метастатическое поражение. Кроме того, ДВ МРТ может быть использована для скринингового обследования с целью выявления онкологических заболеваний и динамического наблюдения больных с установленным диагнозом.
