Цитомегаловирус антитела класса igg положительный что значит у детей
Антитела класса IgG к цитомегаловирусу – специфические иммуноглобулины, вырабатывающиеся в организме человека в период выраженных клинических проявлений цитомегаловирусной инфекции и являющиеся серологическим маркером этого заболевания, а также перенесенной в прошлом цитомегаловирусной инфекции.
Антитела класса IgG к цитомегаловирусу (ЦМВ).
Anti-CMV-IgG, CMV Antibody, IgG.
Электрохемилюминесцентный иммуноанализ (ECLIA).
Ед/мл (единица на миллилитр).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную, капиллярную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Не курить в течение 30 минут до исследования.
Общая информация об исследовании
Цитомегаловирус (ЦМВ) относится к семейству вирусов герпеса. Так же, как и другие представители этой группы, он может сохраняться у человека всю жизнь. У здоровых людей с нормальным иммунитетом первичная инфекция протекает без осложнений (и часто бессимптомно). Однако цитомегаловирус опасен при беременности (для ребенка) и при иммунодефиците.
Цитомегаловирусом можно заразиться через различные биологические жидкости: слюну, мочу, сперму, кровь. Кроме того, он передается от матери к ребенку (во время беременности, родов или при кормлении).
Как правило, цитомегаловирусная инфекция протекает бессимптомно. Иногда заболевание напоминает инфекционный мононуклеоз: повышается температура, болит горло, увеличиваются лимфатические узлы. В дальнейшем вирус сохраняется внутри клеток в неактивном состоянии, но если организм окажется ослаблен, то он снова начнет размножаться.
Для женщины важно знать, была ли она заражена ЦМВ в прошлом, потому что именно это определяет, есть ли риск осложнений при беременности. Если раньше она уже была инфицирована, то риск минимален. Во время беременности может обостриться старая инфекция, однако такая форма обычно не вызывает тяжелых последствий.
Если у женщины еще не было ЦМВ, значит, она входит в группу риска и ей следует уделять особое внимание профилактике ЦМВ. Для ребенка опасна именно инфекция, которой мать заразилась первый раз во время беременности.
При первичной инфекции у беременной женщины вирус часто попадает и в организм ребенка. Это еще не означает, что он заболеет. Как правило, заражение ЦМВ протекает бессимптомно. Однако примерно в 10 % случаев оно приводит к врождённым патологиям: микроцефалии, церебральной кальцификации, сыпи и увеличению селезенки и печени. Это часто сопровождается снижением интеллекта и глухотой, возможен даже летальный исход.
Таким образом, для будущей матери важно знать, была ли она в прошлом заражена ЦМВ. Если да, то риск осложнений из-за возможного ЦМВ становится незначительным. Если же нет – нужно проявлять особую осторожность во время беременности:
Кроме того, цитомегаловирус представляет опасность при ослаблении иммунной системы (например, из-за иммунодепрессантов или ВИЧ). При СПИДе ЦМВ протекает в тяжелой форме и является частой причиной смерти больных.
Основные симптомы цитомегаловирусной инфекции:
Выработка антител – это один из способов борьбы с вирусной инфекцией. Существует несколько классов антител (IgG, IgM, IgA и др.).
Антитела класса G (IgG) присутствуют в крови в наибольшем количестве (по сравнению с другими типами иммуноглобулинов). При первичной инфекции их уровень возрастает в первые недели после заражения и затем может оставаться высоким годами.
Кроме количества, часто определяется еще и авидность IgG – прочность, с которой антитело связывается с антигеном. Чем выше авидность, тем прочнее и быстрее антитела связывают вирусные белки. Когда человек впервые заражается ЦМВ, его антитела IgG обладают низкой авидностью, потом (через три месяца) она становится высокой. По авидности IgG судят о том, как давно произошло первоначальное заражение ЦМВ.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Отрицательный результат при беременности
Положительный результат до беременности
Положительный результат во время беременности
При попытке установить возбудителя неизвестного заболевания единичный тест на IgG дает мало информации. Нужно учитывать результаты всех анализов.
Результаты тестов в разных ситуациях
Первичная инфекция
Обострение давней инфекции
ЦМВ в латентном состоянии (человек был инфицирован в прошлом)
Человек не заражен ЦМВ
Результаты тестов
IgG: первые 1-2 недели отсутствуют, потом их количество увеличивается.
IgM: есть (высокий уровень).
Авидность IgG: низкая.
IgG: есть (количество увеличивается).
IgM: есть (невысокий уровень).
Авидность IgG: высокая.
IgG: присутствуют на постоянном уровне.
Авидность IgG: высокая.
Кто назначает исследование?
Врач общей практики, терапевт, инфекционист, гинеколог.
Цитомегаловирус: обнаружение ДНК и антител IgG и IgМ
Цитомегаловирус: симптомы у взрослых
При заражении длительность инкубационного периода может составлять от 20 до 60 дней. У взрослых, у которых исследование на цитомегаловирус IgG, IgМ и ДНК положительно, могут проявляться следующие симптомы:
• Признаки поражения периферических нервов;
• Проявления, сходные с ОРВИ;
• Расстройство желудка и кишечника;
• Воспаление суставов – при воспалениях неизвестного происхождения исследование на цитомегаловирус IgG, IgМ и ДНК бывает положительно;
• Хроническая усталость, астенизация и вегето-сосудистая дистония;
• Поражение сосудов глаз, головного мозга;
• Признаки поражения печени, почек, бронхов, надпочечников и др.
Когда анализ на цитомегаловирус IgG, IgМ и ДНК положительный: расшифровка
Особенно важным является определение инфекции у беременных. Если результат исследования на цитомегаловирус IgG положительный, нельзя исключить риск внутриутробной инфекции. Её вероятность выше, если антитела IgG к цитомегаловирусу обнаруживаются вместе с IgМ, а также, если концентрация IgG превышает референсные значения, которые находятся в пределах от 0 до 6 Ед/мл.
Отрицательный результат по обоим антителам позволяет исключить инфекцию или заподозрить её серонегативный вариант, а также может указывать на сильное подавление иммунитета.
Цитомегаловирус у детей
Ещё в период внутриутробного развития цитомегаловирус у детей может провоцировать врождённые пороки и проблемы со здоровьем. Поэтому анализы на антитела IgG к цитомегаловирусу и на обнаружение ДНК к вирусу входят в перечень исследований на TORCH-инфекции (герпес, токсоплазма, краснуха и ЦМВ), которые необходимы всем женщинами в период беременности или при её планировании.
Если заражение ЦМВ случилось на ранних сроках беременности, то очень высок риск выкидыша. В случае, когда инфекция попадает в организм на поздних сроках беременности, цитомегаловирус у детей может долго не проявляться. Ребёнок остаётся носителем вируса и сталкивается с периодическими обострениями на фоне снижения иммунитета. В крови у него обнаруживаются антитела IgG к цитомегаловирусу и анализ на цитомегаловирус IgG положительный. Антитела IgG и IgМ к цитомегаловирусу находят у 10-15% подростков.
Цитомегаловирус: симптомы у детей
Цитомегаловирус у детей: симптомы сразу после рождения:
• Увеличение селезёнки и печени в размере;
• Ухудшение зрения и слуха и др.
Если инфицирование происходит при грудном вскармливании, цитомегаловирус у детей имеет такие симптомы, как:
Цитомегаловирус у детей старшего возраста, а также у подростков, может совсем не проявляться в случае крепкого иммунитета. Если иммунитет ослаблен, цитомегаловирус у детей характеризуют следующие симптомы:
• ломота или боль в суставах;
При наличии цитомегаловируса симптомы у детей и взрослых могут проявляться не всегда, и тогда единственное, что указывает на инфекцию – это анализ на цитомегаловирус IgG, IgМ и ДНК положительный.
Цитомегаловирус: лечение
При диагнозе, который подтверждается, когда исследование на цитомегаловирус IgG, IgМ и ДНК положительно, лечение должно быть комплексным. В первую очередь, если исследование на IgG, IgМ и ДНК положительно, лечение должно быть направлено на укрепление иммунной системы человека.
При активных проявлениях цитомегаловируса лечение также направлено на улучшение работы печени и ослабление симптомов инфекции (головная боль, расстройство желудка, температура, сыпь).
При диагнозе цитомегаловирус лечение может потребоваться на фоне сниженного иммунитета, а также в качестве профилактики новых обострений инфекции.
Цитомегаловирусная инфекция у детей
Я.Р. МАНГУШЕВА, И.М. ХАЕРТЫНОВА, Л.И. МАЛЬЦЕВА
Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36
Мангушева Яна Рафиковна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней, тел. (843) 267-80-95, e-mail:nulik1978@mail.ru
Хаертынова Ильсияр Мансуровна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней, тел. (843) 267-81-17, e-mail: i.khaertynova@gmail.com
Мальцева Лариса Ивановна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1, тел. (843) 236-46-41, e-mail: laramalс@mail.ru
В статье приводится анализ данных литературы, касающейся проблемы цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции. Обобщаются современные представления о влиянии ЦМВ на течение беременности и внутриутробное развитие плода. Рассматриваются методы рациональной диагностики у беременных и детей раннего возраста. Представлены результаты клинико-лабораторного обследования 23 детей в возрасте до 2,5 года с ЦМВ инфекцией и их матерей с применением вирусологических и иммунологических методов диагностики. Показан высокий терапевтический эффект гипериммунного антицитомегаловирусного иммуноглобулина в сочетании с рекомбинантным интерфероном в лечении активной формы ЦМВ инфекции.
Ключевые слова: цитомегаловирусная инфекция, этиология, беременность, дети раннего возраста, диагностика, лечение, гипериммуноглобулин, виферонотерапия.
Ya.R. MANGUSHEVA, I.M. KHAERTYNOVA, L.I. MALTSEVA
Kazan State Medical Academy, 11 Mushtary St., Kazan, Russian Federation, 420012
Cetomegalovirus infection in children
Mangusheva Ya.R. — Cand. Med. Sc., Assistant Lecturer of the Department of Infectious Diseases, tel. (843) 267-80-95, e-mail: nulik1978@mail.ru
Khaertynova I.M. — D. Med. Sc., Professor, Hеad of the Department of Infectious Diseases, tel. (843) 267-81-17, e-mail: i.khaertynova@gmail.com
Maltseva L.I. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department оf Obstetrics and Gynecology № 1, tel. (843) 236-46-41, e-mail: laramalk@mail.ru
This article gives an analysis of the literature data, illuminating the problem of cytomegalovirus (CMV) infection. It summarizes the current understanding of the impact of CMV on the course of pregnancy and intrauterine fetal development. The methods of rational diagnosis of pregnant females and infants are viewed. The results of clinical and laboratory examination of 23 children under 2.5 years with CMV infection and their mothers by virological and immunological diagnostic methods are presented. The article shows high therapeutic effect of hyperimmuneanticy to megalovirus immunoglobulin in combination with recombinant interferon in the treatment of active CMV infection.
Key words: cytomegalovirus infection, etiology, pregnancy, infants, diagnosis, treatment, hyperimmunoglobulin, viferonotherapy.
Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) в настоящее время является одной из наиболее актуальных в инфекционной патологии, что обусловлено ее широким распространением, многообразием путей передачи и чрезвычайно большим спектром клинических проявлений и осложнений. Европейским региональным бюро ВОЗ оно отнесено к группе болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии [1].
Клиническая манифестация заболевания с возможным развитием крайне тяжелых форм происходит редко и только у пациентов с иммунодефицитными состояниями приобретенного (ВИЧ-инфекция, цитостатическая терапия, иммуносупрессивная терапия и т.д.) или физиологического характера, что свойственно новорожденным и детям раннего возраста [2]. ЦМВИ является одной из причин самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, врожденных пороков развития, фетопатий [3, 4].
В настоящее время отмечается рост заболеваемости ЦМВИ во всех странах мира, что связано как с улучшением качества диагностики, так и с истинным ростом заболевания [5]. Согласно эпидемиологическим данным, большинство людей в течение своей жизни инфицируются ЦМВ. Так, в Европе и США серопозитивны по ЦМВИ 40-60% взрослого населения, в развивающихся странах распространенность ЦМВИ еще более высока — 80% детей и почти все взрослое население. Среди беременных специфические антитела к цитомегаловирусу (ЦМВ) определяются от 40% в развитых до 100% в развивающихся странах (табл. 1) [2].
Таблица 1.
Частота ЦМВИ в мире (%)
| Регионы | Общая популяция | Беременные |
| Азия | 85-90 | 80-100 |
| Европа | 40-60 | 50-70 |
| Африка | 90-95 | 90-100 |
| США | 60-65 | 65 |
Частота внутриутробной передачи ЦМВ колеблется в пределах 0,2-2,2%, в среднем составляя 1% в популяции [2].
В настоящее время ЦМВИ является самой распространенной внутриутробной инфекцией (ВУИ) ребенка и одной из причин невынашивания беременности. По тератогенной значимости ЦМВИ занимает 2-е место после вируса краснухи [6].
Трудности анте- и постнатальной диагностики ЦМВИ связаны с неоднозначностью возможной реализации инфекционного процесса из-за особенностей иммунной системы новорожденных и неспецифичностью клинических проявлений [1]. Однако в России частота ЦМВИ официально не регистрируется, и широкомасштабных популяционных исследований по изучению ее распространенности не проводилось [5].
По данным консультативно-диагностического кабинета РКИБ им. проф. А.Ф. Агафонова, за период с 2009 по 2011 г. наблюдается повышение частоты регистрации ЦМВИ у беременных (с 18 до 75 случаев) и у детей (с 15 до 49 случаев).
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные этой проблеме, устоявшихся канонов пренатальной диагностики ЦМВИ в мире не существует, и многие вопросы этой важной проблемы остаются недостаточно изученными.
Этиология
ЦМВ относится к семейству герпесвирусов, является герпесвирусом 5-го типа. Выделяют 6 штаммов ЦМВ, которые обладают свойствами, общими для всех герпесвирусов, однако имеются антигенные различия между отдельными штаммами.
ЦМВ имеет крупный ДНК-геном, обладает невысокой патогенностью, термолабилен, инактивируется при температуре 56ºС, длительно сохраняется при комнатной температуре, слабо чувствителен к действию интерферона. От других представителей семейства герпесвирусовЦМВ отличается значительно меньшей скоростью репродукции и способностью вызывать существенное увеличение размера клеток. Под действием ЦМВ нормальные клетки превращаются в цитомегалоклетки за счет увеличения ядра и цитоплазмы [7, 3]. Это увеличенная в размерах в 3-4 раза клетка, в которой цитоплазма из-за большого диаметра ядра визуализируется лишь в виде тонкой полоски, напоминая «совиный глаз». В клетке появляются внутриядерные базофильные включения, представляющие собой незрелые вирионы. Обнаружение ЦМК при биопсии или аутопсии абсолютно подтверждает диагноз ЦМВИ, обнаружение в слюне и моче свидетельствует об инфицировании [3].
Характерной особенностью ЦМВ является поражение интерстиция органа с развитием распространенного фиброза. ЦМВ способен вызывать поражение различных видов ткани. Особой тропностью ЦМВ обладает: к эпителию ряда органов, более всего к эпителию выводных протоков слюнных желез, желчных протоков, дистальных отделов почечного нефрона, эпендимы желудочков мозга с развитием очага некроза в его стенках и прилегающем белом веществе с возможным поражением нервной системы в виде подострого энцефалита — вентрикулита.
Особым свойством ЦМВ является способность вызывать депрессию практических всех звеньев иммунитета — вызывать дисфункцию макрофагов, дефицит продукции интерлейкинов, резко подавлять активность NK-клеток и угнетать продукцию интерферонов. По повреждающему действию на Т-клетки ЦМВ уступает только вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) [6].
Тропность ЦМВ проявляется и к хромосомам эмбриона человека, определяя влияние на рост и развитие плода, что клинически выявляется тератогенным эффектом в трех вариантах:
Эпидемиология
ЦМВ обнаруживается в различных биологических жидкостях инфицированного человека: крови, моче, слюне, ликворе, грудном молоке, сперме, вагинальном секрете, слезной жидкости, носоглоточной слизи, фекалии. Поэтому заражение происходит различными путями: алиментарным (при кормлении ребенка инфицированным грудным молоком), половым, парентеральным, внутриутробно (трансплацентарно, через поврежденные и неповрежденные оболочки, внешние покровы плода) и интранатально, при трансплантации органов от серопозитивных доноров. Допускается воздушно-капельный и фекально-оральный пути передачи [6].
В жизни человека можно выделить два наиболее уязвимых периода для инфицирования ЦМВ. Прежде всего это период до 5-летнего возраста (передача вируса происходит внутриутробно, при грудном вскармливании, контактным (через слюну) и воздушно-капельным путями). Вторым критическим периодом является возраст 16-30 лет. В этой группе передача вируса осуществляется главным образом половым путем [3].
Клиника
При ЦМВИ инкубационный период колеблется: от 2 до 4-6 недель с удлинением иногда до 12 недель. О перинатальном поражении можно судить по выявлению симптомов заболевания с первых дней жизни ребенка. Врожденная ЦМВИ проявляется в течение первых 2 недель жизни ребенка. При появлении симптомов болезни после 2 недель жизни следует думать о приобретенной ЦМВИ у новорожденного с возможным заражением интранатально или постнатально в послеродовом периоде через ослюнение, грудное молоко; от ухаживающего персонала (воздушно-капельный путь передачи); при переливании донорской крови и продуктов крови новорожденному.
Клиника острой формы врожденной ЦМВИ проявляется следующими вариантами:
При острой форме врожденной ЦМВИ гибель детей наступает чаще всего на фоне бактериальной суперинфекции, которая быстро приобретает генерализованный характер.
Хроническая форма врожденной ЦМВИ диагностируется на основании наличия острой формы врожденной ЦМВИ в анамнезе, сформировавшихся пороков развития, хронического поражения висцеральных органов и волнообразности течения [3].
На сегодняшний день является доказанным крайне низкий риск инфицирования плода (до 2%) при латентном течении ЦМВИ у беременной. При рецидивирующем течении ЦМВИ риск инфицирования составляет 8%. При первичном инфицировании ЦМВИ в периоде беременности риск развития этой инфекции у плода наиболее высок и составляет 50-60% [3, 8, 9].
Характер поражения плода зависит от сроков инфицирования. На ранних сроках инфицирования (первые 4-6 недель беременности) может произойти гибель плода и/или самопроизвольный аборт. При инфицировании в первые 12 недель беременности возможен тератогенный эффект. При инфицировании ЦМВ во 2-м и 3-м триместрах может развиться врожденная форма ЦМВИ с возможным формированием пороков развития [2, 3].
Приобретенная ЦМВИ у детей, как правило, клинически не проявляется. Диагностика ЦМВИ проводится на основании данных специфических лабораторных исследований. Однако у ребенка в ближайшие 2 года после рождения или позднее могут быть выявлены дефекты зрения, слуха, зубов, нарушение поведения, отставание в умственном развитии, ДЦП [5].
Манифестные формы ЦМВИ у детей первых 2-3 лет жизни могут проявляться изолированно (или сочетано) в виде:
У беременных ЦМВИ протекает преимущественно в латентной форме с реактивацией в условиях физиологической иммуносупрессии и может проявляться в виде: выраженного раннего токсикоза, гриппоподобного заболевания, повторного с легким течением, маточного кровотечения, лимфоаденопатии, мононуклеозоподобного синдрома, сиалоаденита, холестаза и патологии родов: слабость родовой деятельности, стремительные роды [10, 2].
Таким образом, учитывая в основном субклинические формы ЦМВИ наряду с высоким риском передачи вируса и формированием грубой врожденной патологии, в частности при вертикальной передаче инфекции, специфическая лабораторная диагностика при ЦМВИ приобретает особое значение в отличие от других герпесвирусных инфекций. Только на основании клинических данных диагноз ЦМВИ не может быть установлен без соответствующего лабораторного подтверждения.
Кому же необходимо проводить обследование?
Диагностика ЦМВИ
Необходимо проведение параллельного исследования крови матери и ребенка на анти-ЦМВIgG для сравнения количества IgG «в парных сыворотках».
Под наблюдением в консультативно-диагностическом кабинете (КДК) РКИБ находились 23 ребенка в возрасте от 2 мес. до 2,5 лет с ЦМВИ, из них врожденная форма ЦМВИ была установлена у 12 детей и приобретенная форма заболевания — у 11 пациентов. Диагноз ЦМВИ подтверждался лабораторно специфическими методами ИФА и ПЦР.
У 10 (43%) была диагностирована активная ЦМВИ, с обнаружением ДНК ЦМВ в крови при ПЦР-детекции и у всех пациентов обнаружена ДНК ЦМВ в моче. Известно, что антитела класса IgM являются маркером текущего инфекционного процесса при недавнем инфицировании или реактивации латентной ЦМВИ. Однако в нашем наблюдении обнаружение острофазных белков IgM соответствовало активации лишь в 21,7% случаев (n=5), что соответствует литературным данным [2, 4].
Клиническими маркерами врожденной формы ЦМВИ у наблюдаемых детей явились порок сердца (ДМПП, ложная хорда левого желудочка), гепатит, гипохромная анемия, ППЦНС с синдромом интракраниальной гипертензии, инфекция мочевыводящих путей, затяжная гипербилирубинемия в периоде новорожденности, сепсис, задержка внутриутробного развития, у 4 детей диагностирована хроническая врожденная форма на основании пороков развития в виде: катаракты с исходом во вторичное сходящееся косоглазие, гипоплазии почки; задержка психоречевого развития в результате ППЦНС в сочетании с множественными дефектами межпредсердной перегородки; врожденный увеит правого глаза с преретинальным фиброзом и локальной отслойкой сетчатки с исходом во вторичное сходящееся косоглазие; полиорганное поражение с резидуальными явлениями — экссудативный перикардит, гепатит с исходом в цирроз печени, множественные буллы правого легкого, тубулоинтерстициальный нефрит, частичная атрофия зрительного нерва с исходом во вторичное косоглазие.
Клиническими маркерами приобретенной ЦМВИ явились гипохромная анемия, гепатит, частые ОРВИ, спленомегалия и инфекция мочевыводящих путей.
При параллельном обследовании матерей с детьми в 100% случаев были выявлены серологические маркеры ЦМВИ: у 21 (91%) женщины обнаружены IgG с высоким индексом авидности (>75%) при отрицательных результатах ДНК ЦМВ крови и урогенитального соскоба, у 2 (9%) выявлен низкий индекс авидности IgG (
Цитомегаловирусная инфекция у детей первых месяцев жизни
Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) у новорожденных и детей первых месяцев жизни может протекать в различных клинических формах, требующих дифференцированной терапии. Представлены особенности двух различных вариантов течения ЦМВИ — генерализованной с манифестной клинической картиной и характерными сдвигами в лабораторных анализах у ребенка в возрасте 2,5 мес с сочетанной генетической патологией и латентной внутриутробной у ребенка в возрасте 5 дней, приведшей к развитию нейросенсорной тугоухости. Освещены трудности диагностики стертой (латентной) формы болезни и выбора тактики лечения пациента. Представлен успешный результат этиопатогенетической терапии препаратом ганцикловира у ребенка с постнатальной генерализованной ЦМВИ.
Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) широко распространена в популяции. Это одна из наиболее частых из диагностируемых внутриутробных инфекций: протективные антитела к вирусу ЦМВИ обнаруживаются у 80% населения старше 35 лет, что свидетельствует о перенесенной подавляющим большинством латентной (бессимптомной) форме этой инфекции. По другим данным, удельный вес серопозитивных матерей (имеющих протективные антитела) среди социально незащищенных слоев населения достигает 100%.
Тяжелые генерализованные формы ЦМВИ отмечаются только у иммунокомпрометированных пациентов (новорожденные при внутриутробном трансплацентарном заражении, дети первых месяцев жизни, пациенты, получающие иммунодепрессанты).
Не исключается интранатальное инфицирование (наличие вируса в вагинальном секрете). При постнатальном инфицировании возможны контактный или алиментарный (в т.ч. с материнским молоком) пути передачи. Недостаточная настороженность врачей в отношении повышенного риска постнатального инфицирования пациентов неонатальных стационаров может свести на нет усилия по выхаживанию тяжело больных детей. Так, описаны случаи тяжелой ЦМВИ с высоким риском летального исхода у недоношенных новорожденных при постнатальном инфицировании через нативное материнское молоко. Вирус может длительно выделяться с мочой, калом, слюной;
Даже в настоящее время, когда контроль доноров достаточно строгий, допускается возможность передачи ЦМВ при гемотрансфузиях через инфицированные препараты крови. В этой связи к группе пациентов высокого риска тяжелых — генерализованных — форм ЦМВИ наряду с глубоко недоношенными детьми (не получившими протективных антител из-за преждевременного рождения) относятся младенцы с недостаточностью иммунной защиты и дети, перенесшие трансфузии и/или хирургические вмешательства.
В последние годы все чаще у младенцев, умерших от различных причин, при гистологическом исследовании выявляют неустановленную при жизни ЦМВИ. В связи с этим обсуждаются проблемы негативного влияния латентной инфекции на онтогенез многих функциональных систем. Вместе с тем диагностика латентных форм инфекции у новорожденных объективно затруднительна, и часто диагноз устанавливается ретроспективно — при выявлении нарушений слуха или когнитивной недостаточности.
Наряду с диагностическими трудностями при стертых (маломанифестных) формах ЦМВИ у младенцев существуют также разногласия по проблеме этиопатогенетического лечения, причем как в отношении манифестных, так и бессимптомных форм болезни.
Так, в отечественных руководствах протокол терапии манифестных форм ЦМВИ включает препараты:
Применять перечисленные препараты при латентных формах ЦМВИ не рекомендуется.
В то же время проект новых клинических рекомендаций Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины включает применение при манифестной форме только Ганцикловира (Валганцикловира) и Противоцитомегаловирусного иммуноглобулина.
Применение иммуноглобулина человека нормального [IgG + IgM + IgA] и препаратов интерферона не рекомендовано в связи с недостаточным уровнем доказательности большинства сообщений об использовании этих лекарственных средств.
Зарубежными исследователями в подавляющем большинстве публикаций при манифестных формах болезни рекомендуется использовать препараты ганцикловира; при необходимости длительных курсов показан валганцикловир как менее токсичный. В отдельных сообщениях обсуждается возможность использования валганцикловира при подтвержденной латентной форме инфекции с целью предупреждения отсроченных нейросенсорных нарушений, хотя большинством исследователей в терапии латентных форм ЦМВИ использование токсичных антивирусных средств не рекомендуется.
В отношении противоцитомегаловирусного иммуноглобулина считается подтвержденной лишь его профилактическая эффективность при антенатальном использовании у беременных женщин.
В данной статье представлен анализ типичной клинической ситуации, вызванной затруднениями в диагностике манифестной и стертой формы ЦМВИ у младенцев первых месяцев жизни, в разграничении внутриутробной и постнатальной инфекции, а также в выборе методов и продолжительности лечения с учетом многочисленных побочных действий препаратов ганцикловира и возможной терапевтической эффективности специфического противоцитомегаловирусного иммуноглобулина.
Это важно, как для образовательных целей, так и для обсуждения альтернативных вариантов терапии, особенно при латентных формах болезни.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
В практике выхаживания младенцев с сочетанной перинатальной патологией нередки ситуации, при которых затруднительно дифференцировать внутриутробное и постнатальное инфицирование ЦМВИ. В качестве примера представляем две истории болезни детей, находившихся на стационарном лечении.
Тяжелое (генерализованное) течение ЦМВИ.
Тяжелая (генерализованная) ЦМВИ диагностирована у ребенка М., возраст 2,5 мес. Мальчик родился у женщины 28 лет, страдающей болезнью Гиршпрунга и хроническим гепатитом С, не состоявшей в браке; ребенок от первой беременности, подробных сведений о течении беременности нет (женщина наблюдалась нерегулярно, на оппортунистические инфекции не обследована). Роды на 38-й нед в обсервационном отделении; ребенок родился с массой 2670 г при длине 49 см. При рождении асфиксии не зафиксировано (оценка по шкале APGAR 8/9 баллов), но с первых минут жизни развились и прогрессировали дыхательные нарушения, общее угнетение, отмечены эрозии и буллезные элементы на коже кистей, стоп, лица (заподозрен врожденный буллезный эпидермолиз, впоследствии диагноз был подтвержден молекулярно-генетическим методом). На протяжении первой недели жизни у мальчика сохранялось выраженное общее угнетение, появились признаки непроходимости кишечника — повторные рвоты с примесью желчи и кишечного содержимого. Попытки консервативной коррекции частичной кишечной непроходимости, расцененной как следствие некротизирующего энтероколита на фоне перинатального гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы,оказались неэффективными: наросли явления холестаза, гепатоспленомегалии, системной воспалительнойреакции и полиорганной недостаточности. В возрасте 25 сут ребенку выполнена ревизия брюшной полости, в ходе которой установлен диагноз врожденного порока развития кишечника — болезнь Гиршпрунга (сужение терминального отдела подвздошной кишки длиной 7 см); проведена резекция суженного участка, наложена терминальная илеостома. Гистологическое заключение: картина болезни Гиршпрунга — аганглиоз в мышечном слое подвздошной кишки, гиперплазия лимфоидных фолликулов. Однако после операции существенного улучшения состояния не отмечено: попытки энтерального питания были безуспешны, а илеостома —несостоятельна. Сохранялись клинико-лабораторные признаки синдрома полиорганной недостаточности и системной воспалительной реакции, по клинико-рентгенологическим данным имела место двусторонняя пневмония.
Исследования на вирусные инфекции, в т.ч. ЦМВИ, в этом периоде не проводились.
В возрасте 2 мес 18 сут ребенок был переведен в отделение хирургии новорожденных и грудных детей ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» (Москва). При поступлении состояние мальчика тяжелое, отмечаются болевой синдром, множественные буллезно-эрозивные изменения и бледно-иктеричная окраска кожи, гепатоспленомегалия, по желудочному зонду — застойное содержимое. При обследовании — выраженные признаки нарушения функций печени (при ультразвуковом исследовании — диффузные изменения паренхимы печени),повышение маркеров воспаления, анемия, тенденция к лейкопении, значительная тромбоцитопения, рентгенологические признаки интерстициальной пневмонии. В связи с вышеописанной клинической картиной проводилась дифференциальная диагностика между генерализованной бактериальной и вирусной инфекцией: стойкая тромбоцитопения, резистентная к трансфузиям тромбоконцентрата, при положительной динамике маркеров бактериального воспаления на фоне направленной антибактериальной терапии побудила провести исследования на ЦМВИ. 1.Вирусологическое исследование сыворотки крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружило ДНК ЦМВ.
Иммуноферментный анализ выявил анти-ЦМВ иммуноглобулина (Ig) G в титре 59 ЕД/мл (при норме D).
При исследовании крови однократно отмечено содержание тромбоцитов на нижней границе нормы (15×109/л) и незначительное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени — 50 сек. В последующем все показатели гемограммы и коагулограммы в норме. В связи с изменениями в центральной нервной системе, наличием желтухи и тенденцией к гипокоагуляции выполнено исследование ПЦР (биологический образец — моча) на ДНК ЦМВ: дважды получен положительный результат. В возрасте 10 сут проведен скрининг слуха аппаратом «Берафон» (чирп-стимулы, 35 дБ) —тест не пройден с обеих сторон.
Установлен диагноз: «Внутриутробная ЦМВИ, латентное течение, риск развития нейросенсорной тугоухости, последствия перинатального поражения центральной нервной системы,синдром двигательных нарушений».
Проведен курс лечения противоцитомегаловирусным иммуноглобулином: 3 внутривенных введения из расчета 1 мл/кг каждые 48 ч внутривенно.
Ребенок повторно дважды госпитализировался —в возрасте 2 и 4 мес. На протяжении этого времени у него сохранялась умеренная задержка моторного развития; изменения боковых желудочков мозга по данным нейросонограммы имели тенденцию к уменьшению.
Результаты динамического исследования ПЦР в моче и крови: ДНК ЦМВ не обнаружена. В возрасте 2 мес выполнено исследование коротколатентных слуховых вызванных потенциалов: при интенсивности стимуляции70–80 дБ основные пики слева и справа не определяются, при 90–105 дБ — низкоамплитудные пики определяются неотчетливо. Латентности III и V пиков с двух сторон превышают референсный интервал.
Заключение по результатам исследования коротколатентных слуховых вызванных потенциалов: выраженное нарушение проведения по слуховым структурам ствола мозга — двусторонняя нейросенсорная тугоухость. Проводилась комплексная реабилитация — музыкально-сенсорная стимуляция, механотерапия, сухая иммерсия, кинезитерапия (лечебная физкультура, массаж). Ребенок направлен в сурдологический центр.
В возрасте 4 мес у ребенка отмечалась задержка психомоторного развития, сохранялись нарушения слуха. Выполнена электроэнцефалография в состоянии дневного сна: выявлены легкие диффузные изменения биоэлектрической активности мозга, признаки дисфункции подкорковых и диэнцефальных структур. Типичной эпилептической, пароксизмальной активности, очаговых изменений не зарегистрировано. Фотопароксизмальных реакций в ответ на ритмическую фотостимуляцию нет. Во время синхронной видеозаписи патологических движений не отмечено.
В возрасте 4 мес проведено расширенное аудиологическое исследование. Регистрация коротколатентных слуховых вызванных потенциалов: порог звуковосприятия (V пик) визуализируется при интенсивности стимуляции 90 дБ нормального порога слуха справа, слева не регистрируется при 100 дБ. Регистрация слуховых потенциалов мозга на постоянные модулированные тоны (Auditory Steady — State Response,ASSR): пороги звуковосприятия соответствуют двусторонней сенсоневральной тугоухости 4-й степени (глухоте).
Ребенку даны рекомендации: бинауральное протезирование цифровыми многоканальными супермощными слуховыми аппаратами; изготовление индивидуальных ушных вкладышей; консультация сурдопедагога, оценка эффективности настройки слуховых аппаратов (определение показаний к проведению кохлеарной имплантации). Исходя из сроков манифестации поражения слуха, можно предположить, что ребенок был внутриутробно инфицирован ЦМВ, и внутриутробный инфекционный процесс привел к развитию нейросенсорной тугоухости с поражением центральной нервной системы легкой степени и неонатальной тромбоцитопенией.
Прогноз: ребенок нуждается в наблюдении сурдолога и коррекции нарушения слуха, а также в этапной реабилитации в связи с задержкой темпов психомоторного развития.
ОБСУЖДЕНИЕ
В первом из представленных клинических примеров у ребенка с манифестными клиническими проявлениями инфекции наиболее вероятно предположить постнатальную ЦМВИ, поскольку уже на третьем месяце жизни обнаружен острофазный маркер воспаления (анти-ЦМВ IgM) в сочетании с вирусом, выделенным из крови при помощи метода ПЦР. Вместе с тем не исключаются и внутриутробное инфицирование, и отсроченная манифестация на фоне тяжелой сочетанной врожденной (генетической) патологии. Возможно, симптомы бактериальной инфекции (энтероколита) на фоне непроходимости кишечника маскировали характерные проявления врожденной ЦМВИ
С другой стороны, постнатальное инфицирование ЦМВ у ребенка, находившегося длительное время в критическом состоянии, могло произойти либо при контакте с вирусоносителями, либо в стационаре, либо при переливаниях препаратов крови и плазмы. Обследование на специфические внутриутробные инфекции на первом месяце у ребенка не проводилось. Следует отметить, что на фоне этиотропной терапии у младенца не только купировались клинические проявления ЦМВИ (тромбоцитопения, гепатоцитолиз, гепатоспленомегалия, желтуха), но и отмечено явное улучшение состояния кожи и функции желудочно-кишечного тракта. Отрицательные результаты ПЦР на ДНК цитомегаловируса после курса лечения, по мнению некоторых специалистов, являются показателем успешности терапии.
Во втором наблюдении инфицирование у ребенка произошло внутриутробно; инфекционный процесс носил характер латентного или маломанифестного (умеренная желтуха, некоторая тенденция к гипокоагуляции, признаки внутриутробного поражения центральной нервной системы), однако реализовался в нейросенсорных нарушениях слуха, которые не имели тенденции к уменьшению после курса специфической иммунотропной терапии. Тем не менее отрицательные результаты ПЦР в динамике стали основанием для отказа в данной ситуации от терапии ганцикловиром. Известно, что у детей, перенесших генерализованную врожденную ЦМВИ, почти в 50% случаев отмечаются грубые нарушения слуха и психомоторного развития; при латентной форме врожденной ЦМВИ риск поражения слуха существенно ниже — около 7%. Чаще нарушения слуха выявляются уже за пределами периода новорожденности: они могут прогрессировать, периодически уменьшаться или сочетаться с вестибулярными нарушениями. Надежных критериев прогноза развития отдаленных нарушений слуха у детей как при манифестной и тяжелой, так и при латентной ЦМВИ пока не существует. Тем не менее некоторые авторы указывают, что более низкие уровни виремии, определяемые при ПЦР крови, сопряжены с лучшим прогнозом для развития слуха. Так, при обследовании детей в возрасте 6 лет, перенесших латентную врожденную ЦМВИ, установлено, что нейросенсорная тугоухость чаще развивалась у тех из них, у которых при рождении уровень виремии был17 тыс. копий/мл. Проблема этиотропной терапии новорожденных с латентным (бессимптомным) течением ЦМВИ остается дискуссионной. Большинством отечественных и зарубежных исследователей применение ротивовирусных препаратов при этих формах заболевания не рекомендуется. В то же время указывается, что длительная терапия врожденной латентной ЦМВИ с использованием антивирусных препаратов снижает частоту нарушений слуха. В этой связи высказываются предположения по изменению общепринятых подходов в терапии бессимптомных форм инфекции, хотя бы в отношении новорожденных с выявленными при скрининге нарушениями слуха в сочетании с обнаружением ЦМВ методом ПЦР, при этом имеется в виду терапия валганцикловиром.
Таким образом, вопросы лечения младенцев с латентными формами ЦМВИ требуют дальнейшего обсуждения.
В плане профилактики врожденной ЦМВИ заслуживают внимания работы по антенатальному использованию противоцитомегаловирусного иммуноглобулина. Этот препарат применяют курсами в виде внутривенных введений беременным; в последние годы практикуется так-же интраамниотическое введение и введение в сосуды пуповины плода при подтвержденной ЦМВИ. Такая профилактика хорошо переносится внутриутробным ребенком и снижает риск трансплацентарной передачи инфекции.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Первый из представленных примеров продемонстрировал затруднения при постановке диагноза (внутриутробной или ранней постнальной ЦМВИ) и успешность сочетанной терапии; в то же время вторая история болезни (ребенок с латентной формой ЦМВИ) показала недостаточную эффективность одной лишь иммунозаместительной терапии (как это рекомендовано проектом Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины). Возможно, необходима дискуссия об использовании Валганцикловира при высоком риске развития тугоухости вследствие латентной ЦМВИ.
В зарубежных странах принято относить противоцитомегаловирусный иммуноглобулин к средствам специфической профилактики ЦМВИ, но не к средствам терапии уже развившейся инфекции. Следует отметить, что строго доказательных исследований терапевтической эффективности противоцитомегаловирусного иммуноглобулина у детей раннего возраста с ЦМВИ пока нет, тем не менее проект клинических рекомендаций по лечению врожденной ЦМВИ предусматривает лечебное применение противоцитомегаловирусного иммуноглобулина как при манифестных, так и при латентных формах ЦМВИ.
Успешный зарубежный опыт пренатального применения (по сути, лечение внутриутробного ребенка) позволяет предположить, что и постнатально этот препарат может быть использован с лечебной целью при подтвержденной методом полимеразной цепной реакции или иммуноферментным анализом манифестной форме, а так-же при латентной форме инфекции, в первую очередьу новорожденных с выявленными путем аудиоскрининга нарушениями слуха.
