регулирует интенсивность клеточного метаболизма какой гормон

Гормоны в организме человека. За что они отвечают

Гормоны – биологически активные вещества, вырабатывающиеся клетками эндокринных желез (желез внутренней секреции). Оттуда они поступают в кровь и с кровотоком попадают в клетки и ткани-мишени.

Там они связываются со специфическими рецепторами и таким образом регулируют обмен веществ и множество физиологических функций. Так, они отвечают:

Как работает эндокринная система

Разные внешние или внутренние раздражители действуют на чувствительные рецепторы. В результате формируются импульсы, которые действуют на гипоталамус (отдел головного мозга). В ответ на них в гипоталамусе вырабатываются биоактивные вещества, поступающие по локальным сосудам в другой отдел головного мозга – гипофиз.

В ответ на их поступление в гипофизе вырабатываются гормоны гипофиза. Они попадают в кровь и, достигнув с кровотоком конкретной эндокринной железы, стимулируют в ней синтез того или иного гормона. А затем уже этот гормон поступает с кровью к гормональным рецепторам органов-мишеней, как описано выше.

По химическому строению гормоны делят на 4 вида

Стероиды – производные холестерина. Вырабатываются в коре надпочечников (кортикоиды) и половых железах (андрогены, эстрогены). В эту же группу входит кальцитриол.

Производные жирных кислот– эйкозаноиды. К ним относятся простагландины – повышают чувствительность рецепторов к боли и воспалительным процессам, тромбоксаны – участвуют в процессах свертывания крови, лейкотриены – участвуют в патогенезе бронхоспазма.

Производные аминокислот, преимущественно тирозина – гормон стресса адреналин, предшественник адреналина норадреналин и гормоны щитовидной железы.

Белково-пептидные соединения – гормоны поджелудочной железы инсулин и глюкагон, а также гормон роста соматотропин и кортикотропин – стимулятор синтеза гормонов коры надпочечников. В эту же группу входит антидиуретический гормон вазопрессин, «гормон материнства» окситоцин и ТТГ и АКТГ.

По месту образования выделяют гормоны:

По механизму действия различают гормоны:

По биологическим функциям различают гормоны, регулирующие:

Функции основных гормонов в организме

Список по названиям

Тестостерон — вырабатывается и у мужчин, и у женщин. Отвечает:

Эстрогены – женские половые гормоны. Отвечают за формирование первичных половых признаков у женщин. Обеспечивают репродуктивные функции и эмоциональное состояние. У мужчин вырабатываются в жировой ткани живота из тестостерона. Стимулируют синтез коллагена и обеспечивают эластичность кожи. Принимают участие в работе кровеносной системы.

Прогестерон – сохраняет беременность и обеспечивает менструальный цикл у женщин. Кроме этого, и у женщин, и у мужчин он:

Дигидроэпиандростерон – вырабатывается в головном мозге и надпочечниках.

Д-гормон (так называемый витамин Д):

ТТГ — тиреотропный гормон гипофиза. Регулирует выработку гормонов щитовидной железы трийодтиронина Т3 и тироксина Т4. При дисбалансе гормонов щитовидной желез развиваются гипер- и гипотиреоз.

Инсулин – отвечает за усвоение глюкозы клетками. Стимулирует мышечный рост и аппетит. При нехватке инсулина развивается сахарный диабет. Избыток инсулина приводит к инсулинорезистентности (снижение чувствительности инсулинозависимых клеток к действию инсулина с последующим нарушением метаболизма глюкозы и поступления ее в клетки), что ведет к ожирению и развитию сахарного диабета 2 типа.

Дигидротестостерон – влияет на рост волос, образование акне, увеличение простаты у мужчин.

Кортизол – образуется из прогестерона. Адаптирует организм к влиянию стресса, защищает от воспалений, аллергических реакций, поддерживает в норме артериальное давление.

Альдостерон – гормон коры надпочечников; образуется из прогестерона. Отвечает за обмен солей и воды в организме.

СТП (соматотропный гормон) – гормон роста, избыток которого ведет к развитию акромегалии.

В каких случаях нужно сдавать анализы на гормоны

Если баланс эндокринной системы нарушается, в организме развиваются изменения. Нередко достаточно предельно малых отклонений от нормы, чтобы запустить патологический процесс.

Достаточно долго такие патпроцессы могут протекать бессимптомно. Когда же появляется симптоматика, то нередко патогенез уже необратим. Чтобы выявлять бессимптомные гормональные нарушения на ранних стадиях современная доказательная медицина настоятельно рекомендует пакетные проверки. Один раз в 6-12 месяцев достаточно сдать кровь на анализ, чтобы оценить состояние эндокринной системы и не допустить развития гормональных заболеваний.

Кроме этого, о необходимости сдать анализ на гормоны может свидетельствовать ряд признаков:

Также обязательно контролировать уровень гормонов при беременности, чтобы не допустить аномалий развития плода.

При планировании беременности необходимо пройти обследование щитовидной железы: сделать УЗИ щитовидной железы, пройти исследования гормонов ТТГ, Т4 свободный (свободный тироксин) и АТ к ТПО (антитела к тиреопероксидазе)

Во время беременности, если есть нарушение функций щитовидной железы, необходимо 1 раз в триместр проводить скрининг гормона ТТГ и консультироваться у эндокринолога.

Источник

Метаболизм человека и эндокринная система

Содержание

Общая физиология эндокринной и метаболической систем [ править | править код ]

Эндокринная система состоит из желез внутренней секреции, выделяющих в кровь гормоны, которые регулируют функции тканей-мишеней. Эти железы включают гипоталамус, гипофиз, щитовидную и околощитовидные железы, панкреатические островки Лангерганса, надпочечники и половые железы (гонады). Эндокринная система регулирует семь основных физиологических функций (табл. 11.1). Главная цель лекарственной терапии эндокринных заболеваний — гармонизация взаимодействия между лекарствами, вводимыми экзогенно, и эндогенными гормонами.

Таблица 11.1 Функциональная анатомия эндокринной и метаболической систем

Сывороточная глюкоза, аминокислоты, гормоны кишечника (соматостатин, холецистокинин, гастрин, секретин), вагусный рефлекс, симпатическая нервная система

Панкреатические островки Лангерганса/инсулин, глюкагон

Все ткани, прежде всего печень, скелетные мышцы, жировая ткань, косвенное воздействие на мозг и красные клетки крови

Интенсивность обмена веществ

Гипоталамический тиреотропин-рилизинг гормон (TRH), гипофизарный тиреотропный гормон (TSH)

Щитовидная железа/ трийодтиронин (Т₃)

Объем циркулирующей крови

Ренин, ангиотензин II, гипоталамический осморецептор

Почки, кровяные сосуды, центральная нервная система

Гипоталамический гормон роста рилизинг гормона (GHRH), соматостатин, сон, физические упражнения, стресс, гипогликемия

Концентрация в сыворотке Са 2+ и Мg 2+

Паращитовидные железы/ паратиреоидные гормоны, кальцитонин, витамин D

Почки, кишечник, кости

Гипоталамический гонадотропин-рилизинг гормон (GnRH), гипофизарный фолликулостимулирующий гормон (FSH) и лютеинизирующий гормон (LH), ингибины

Репродуктивные органы, центральная нервная система, различные ткани

Гипоталамический кортикотропин-рилизинг гормон (CRH), гипофизарный адренокортикотропный гормон (АСТН), гипогликемия, стресс

ЦНС, печень, скелетные мышцы, жировые ткани, лимфоциты, фибробласты, сердечно-сосудистая система

Эндокринная и метаболическая системы регулируют семь основных функций организма. Для оказания эффекта на ткани-мишени эндокринные железы высвобождают гормоны в ответ на различные регулирующие факторы, в том числе физиологические (например, сон и стресс), биохимические (например, глюкоза и Са 2+ ) и гормональные стимулы (например, гипоталамические гормоны).

ЦНС — центральная нервная система.

Эндокринное регулирование гомеостаза Са2+ обсуждается в главе 15, а расстройства циркуляторного объема — в главе 13. Дополнительная информация о нарушениях мочеполовой системы приведена в Мочеполовая система.

Гипоталамо-гипофизарная система [ править | править код ]

Гипоталамус и гипофиз интегрируют физиологические сигналы и высвобождают гормоны, регулирующие деятельность других желез

Рис. 11.1 Гипоталамо-гипофизарная система. Клетки передней доли гипофиза регулируются гипоталамическими гормонами, которые экскретируются в вены, идущие от гипоталамуса к передней доле гипофиза через стебель гипофиза. Гормоны передней доли гипофиза экскретируются в нижние каменистые вены для доставки эндокринным органам во всем теле. Задняя доля гипофиза состоит из специализированных нейронов, синтезирующих пептидные гормоны, вазопрессин и окситоцин, для экскреции в кровообращение большого круга. АСТН — адренокортикотропный гормон; CRH — кортикотропин-рилизинг гормон; DHEA — дегидроэпиандростерон; FSH — фолликулостимулирующий гормон; СН — гормон роста; CHRH — гормон роста рилизинг гормона; GnRH — гонадотропин-рилизинг гормон; IGF — инсулиноподобный фактор роста; LH — лютеинизирующий гормон; PRL — пролактин; Т3 — трийодтиронин; Т4 — тетрайодтиронин; TRH тиреотропин-рилизинг гормон; TSH — тиреотропный гормон.

Гипофиз в основном регулирует всю эндокринную систему (за исключением энергетического и электролитного обмена): работу щитовидной железы, глюкортикостероидов, половых стероидов и секрецию фактора роста путем синтезирования и выделения особых гормонов. Гипофиз состоит из передней доли и задней доли, в которых вырабатываются два гормона (пролактин и вазопрессин), действующие непосредственно на ткани-мишени (рис. 11.1). Передняя доля гипофиза (аденогипофиз) образована из дивертикула Ратке в зародышевой части глотки, а задняя доля (нейрогипофиз) — это внечерепные нейрональные ткани из промежуточного мозга. Кровоснабжение передней доли гипофиза идет по капиллярному ложу гипоталамуса, затем по проводящим венам к капиллярному ложу гипофиза. Такая система воротной вены обеспечивает доставку гипоталамических гормонов, регулирующих функцию передней доли гипофиза. В результате низкого перфузионного давления в системе воротной вены передняя доля гипофиза уязвима в отношении ишемии, особенно во время послеродового кровотечения (синдром Шихана). Передняя доля гипофиза состоит из различных типов клеток, вырабатывающих разные пептидные гормоны.

Рис. 11.2 Гипоталамо-гипофизарно-щитовидная система, (а) Регулирование обмена гормонов щитовидной железы иллюстрирует основные черты регуляции эндокринной системы гипоталамусом и гипофизом. Гипоталамический тиреотропин-рилизинг гормон (TRH), поступающий в кровообращение, стимулирует выработку гипофизом тиреотропного гормона (TSH). Циркулирующий TSH стимулирует высвобождение тироксина (тетрайодтиронин, Т4) и трийодтиронина (Т3) щитовидной железой из запасов в тиреоидных (щитовидных) фолликулах, (б) Лиганд-связанный рецептор щитовидной железы может димеризироваться или связываться с рецептором ретиноевой кислоты (RxR) перед транслокацией в ядро. Связанные рецепторы гормона щитовидной железы (TR) взаимодействуют со специальными элементами ответа на тиреоидные гормоны (TRE) чувствительных к этим гормонам генов. Гипоталамус и гипофиз также содержат рецепторы тиреоидных гормонов, которые обеспечивают ингибирование обратной связи циркуляцией тиреоидного гормона в крови. Тиреоидный гормон (гормон щитовидной железы) накапливается в фолликулах щитовидной железы. TSH стимулирует эндоцитоз запасов тиреоглобулина и высвобождает гормон щитовидной железы в кровь. Амебоподобные выросты фолликулов щитовидной железы захватывают тиреоглобулин внутрь клеток. TBG —тироксинсвязывающий глобулин.

Регулирование секреции гормонов щитовидной железы — типичный пример контрольной петли гипоталамо-гипофизарной системы (рис. 11.2). Если гипоталамические рецепторы, чувствительные к гормону щитовидной железы, обнаруживают в крови низкую концентрацию циркулирующего гормона щитовидной железы, это приводит к высвобождению тиреотропин-рилизинг гормона (TRH) из гипоталамуса (третичный уровень регуляции) в систему воротной вены, снабжающей переднюю долю гипофиза. Стимулирование рецепторов TRH на клетках гипофиза ведет к высвобождению тиреотропного гормона (TSH) в венозную систему (вторичный уровень регуляции). TSH стимулирует высвобождение тиреоидных гормонов из щитовидной железы (первичный уровень продукции гормона). Гормон щитовидной железы действует непосредственно на ткани-мишени и имеет эффекты отрицательной обратной связи в отношении гипоталамуса и гипофиза. Системы, регулирующие выработку половых гормонов и глюкокортикостероидов, построены по четырех ступенчатому принципу: гипоталамус — гипофиз — конечная эндокринная железа — ткань-мишень.

Разные отделы эндокринной системы имеют общие признаки заболеваний

Эндокринные факторы, регулирующие интенсивность обмена веществ (тиреоидные гормоны), репродуктивную функцию (половые стероиды), адаптацию к физиологическому стрессу (глюкокортикостероиды) и рост тела (инсулиноподобный фактор роста), имеют общие признаки патологии, влияющие на уровень эндокринного обмена. Заболевание может порождать подобный эффект на любом уровне в регулирующей системе (т.е. гипо- или гиперстимуляцию органа-мишени), поэтому конкретные подходы к лекарственной терапии выбирают в зависимости от места патологии. Например, недоразвитие половой системы из-за неправильной работы гипофизных гонадотрофов хорошо поддается лечению с помощью поступающих извне гонадотропинов, но при гонадной недостаточности такое лечение будет неэффективным. При диагностике эндокринных заболеваний стараются определить место возникновения патологии путем идентификации гормональных реакций, характерных для разных болезней. Понимание первичных изменений и компенсаторных реакций на регулирующие гормоны, сопровождающих различные типы эндокринных заболеваний, необходимо для правильной диагностики и адекватного лечения.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЭНДОКРИННОЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ СИСТЕМ [ править | править код ]

Фармакологические принципы [ править | править код ]

Лекарства, влияющие на эндокринную и метаболическую системы, могут действовать на любом этапе процесса гормональной регуляции, где будут стимулировать или подавлять функции тканей-мишеней. Это обусловливает различные фармакотерапевтические подходы к достижению одинакового фармакологического эффекта путем модификации действия гормона или изменения его синтеза. Фармакологическое воздействие может быть нескольких видов: заместительная гормональная терапия, гормоноподавляющая терапия и использование других препаратов, влияющих на эндокринную систему. При заместительной гормональной терапии иногда используют синтетические аналоги эндогенного гормона.

Лекарственные средства, уменьшающие гормональную стимуляцию тканей-мишеней, могут увеличивать синтез гормонов за счет обратной связи с гипоталамусом и гипофизом. Например, ингибитор синтеза кортизола метирапон уменьшает глюкокортикостероидное угнетение высвобождения адренокортикотропного гормона. Применение этого препарата ведет к усилению стимуляции АСТН в надпочечниках, что может перевесить эффект от терапии метирапоном.

Заболевания гипофиза [ править | править код ]

Патология гипоталамуса и гипофиза может приводить к появлению симптомов, напоминающих патологию первичных эндокринных желез. Существенная роль гипофиза в регуляции многих функций эндокринной системы означает, что заболевания гипофиза могут привести к его гипо-или гиперфункции и повлиять на многие функции организма.

Гипофункция гипофиза [ править | править код ]

Причиной гипофункции гипофиза (гипопитуитаризма) могут быть деструктивные новообразования, опухоли, травмы, сосудистые инфаркты, воспалительные заболевания или гранулематозные инфекции гипофиза (табл. 11.2). Кроме того, в гипоталамо-гипофизарной системе синтеза отдельных гормонов может возникнуть специфический дефицит, приводящий к гипопитуитаризму. Главные признаки гипопитуитаризма: (1) гипофункция нескольких эндокринно-зависимых тканей-мишеней; (2) низкая концентрация первичных гормонов, отражающаяся на этих тканях; (3) концентрации гормонов гипофиза ниже уровня, обычно вызывающего компенсаторный эффект при гормональной недостаточности. В некоторых случаях концентрации гипофизных гормонов могут увеличиваться, но не настолько, чтобы полностью скорректировать гормональный дефицит. Терапия гипофункции гипофиза заключается в замещении гормонами щитовидной железы, половыми стероидами, глюкокортикостероидами, вазопрессином, а в некоторых случаях — гормоном роста.

Таблица 11.2 Причины гипопитуитаризма

Послеродовой некроз гипофиза (синдром Шихана)

Гиперфункция гипофиза [ править | править код ]

ИЗБЫТОК ПРОЛАКТИНА (ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ). Избыточная секреция гипофизом пролактина встречается довольно часто и имеет различные причины. Выработка пролактина подавляется дофамином, высвобождаемым гипоталамусом. Дофамин активирует расположенные в лактотрофах передней доли гипофиза D2-рецепторы, вследствие этого уменьшается синтез цАМФ. Избыточный пролактин обычно вырабатывается при наличии секреторной лактотрофной аденомы или других различных гипоталамо-гипофизарных причин, уменьшающих подавление дофамина (табл. 11.3). Избыток пролактина — частая причина бесплодия и галактореи. Если это связано с размером опухоли гипофиза, могут появиться другие симптомы, например головная боль или нарушения зрения из-за сжатия оптического нерва.

Таблица 11.3 Причины гиперпролактинемии

Выработка пролактина (даже из аденом гипофиза) подавляется агонистами D2рецепторов

Агонисты D2-рецепторов подавляют выработку пролактина (табл. 11.4). Препараты производят из спорыньи, они являются прототипом бромокриптина, который эффективен при снижении концентрации пролактина, но плохо переносится из-за вызываемых им тошноты и слабости. Возникают также редкие, но опасные для жизни осложнения: судороги, нарушения ритма сердца и мозгового кровообращения. Новейший агонист D2-рецепторов длительного действия каберголин имеет меньше побочных эффектов, чем бромокриптин. Кроме снижения пролактина, агонисты D2рецепторов также уменьшают лактотрофную аденому гипофиза, подавляя синтез ДНК и деление клеток. Во многих случаях уменьшение опухоли происходит уже через несколько дней после начала лечения. Нормализация пролактина достигается у 70-80% пациентов, получающих агонисты D2-рецепторов, в то время как хирургическое вмешательство успешно только в 50-60% случаев микроаденомы гипофиза. По этой причине для такого рода опухолей гипофиза в качестве основного метода лечения применяют агонисты D2-рецепторов вместо оперативного вмешательства. Терапевтический эффект также включает устранение вызываемых гипогонадизмом аменореи, бесплодия и потери костной ткани.

Таблица 11.4 Дофаминовые агонисты, применяемые при лечении гиперпролактинемии

Дофаминергические агенты, снижающие уровень пролактина

Отклонения в системе гормон роста — инсулиноподобный фактор роста [ править | править код ]

Избыток гормона роста (акромегалия) [ править | править код ]

Система гормон роста (GH) — инсулиноподобный фактор роста — эндокринная система, патологии которой преимущественно касаются гипофиза и гипоталамуса. Гормон роста, 191-аминокислотный пептид, способствует синтезу белка и росту тканей. Многие эффекты гормона роста осуществляются посредством IGF, синтезируемых в печени. IGF — это пептидные гормоны, оказывающие анаболическое действие путем стимуляции рецепторов, связанных с тирозинкиназой. Избыточная выработка гормона роста встречается редко и обычно связана с соматотропной аденомой гипофиза. Избыток GH во взрослом возрасте (акромегалия) обычно не приводит к увеличению роста. Основные признаки избытка GH у взрослых: грубые черты лица (рис. 11.3, табл. 11.5), увеличение кистей рук и ступней ног, внутренних органов, например сердца (кардиомегалия), и толщины мягких тканей. У детей избыток GH может привести к гигантизму.

Иногда показано лечение новообразований, вырабатывающих гормон роста, дофаминергическими агонистами или октреотидом

Лечение новообразований, вырабатывающих гормон роста, обычно проводят хирургическими методами и лучевой терапией. При необходимости можно применять два класса лекарственных средств:

Таблица 11.5 Симптомы акромегалии

Соматостатин — 14-аминокислотный пептидный гормон, вырабатываемый различными органами, включая центральную нервную систему, пищеварительный тракт, панкреатические 5-клетки. Соматостатин подавляет высвобождение целого ряда гормонов (рис. 11.4). G-белок-связанные рецепторы соматостатина подавляют высвобождение гормона, уменьшая уровень цАМФ. Соматостатин не разрабатывали как лекарственное средство, но его синтетический октапептидный аналог октреотид применяют для лечения акромегалии, карциноидных новообразований и кишечной дисфункции.

Рис. 11.4 Физиология соматостатина. Соматостатин синтезируется в гипоталамусе, панкреатических 5-клетках (а) и желудочно-кишечном тракте (б). Соматостатин подавляет клеточные процессы, относящиеся к выработке гормона роста (СН), инсулина, глюкагона и кишечных гормонов путем уменьшения накапливания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и подавления клеточной деполяризации. CHRH — гормон роста рилизинг гормона; IGF-1 — инсулиноподобный фактор роста 1.

При лечении акромегалии у большинства больных октреотид применяют в стартовой дозе 0,05 мг 3 раза в день. Далее не следует превышать максимальную дозу, составляющую 0,5 мг 3 раза в день. Если после 3 мес лечения не отмечается достаточного снижения гормона роста и улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить. После достижения максимального терапевтического эффекта можно переводить пациента на более удобную схему лечения октреотидом-SAR — 20 мг внутримышечно 1 раз в месяц. Лечение октреотидом нормализует выработку гормона роста и концентрацию IGF-1 примерно у 50-80% больных акромегалией. Аналог соматостатина длительного действия эффективен в 60-75% случаях. Терапевтическая реакция на эти лекарства включает уменьшение артралгий, потливости, головных болей, апноэ во сне, улучшение сердечной функции. Побочные эффекты: болезненность в месте инъекции, изменения в функционировании кишечника, увеличение риска желчнокаменной болезни.

Дефицит гормона роста [ править | править код ]

В клинической практике довольно часто встречаются жалобы пациентов на маленький рост, но он очень редко связан с дефицитом GH (табл. 11.6). Дефицит роста может возникнуть вследствие пангипопитуитаризма (пангипопитуитарной карликовости), избирательного повреждения гипофизарных соматотрофов или недостаточности образования гипоталамического гормона роста рилизинг гормона.

Человеческий гормон роста (hGH), получаемый из трупных экстрактов гипофиза, применяли в прошлом, но это в некоторых случаях приводило к возникновению болезни Крейтцфельдта-Якоба. Сейчас для лечения дефицита гормона роста в педиатрии, маленького роста из-за синдрома Тернера и дефицита гормона роста у взрослых применяют рекомбинантный человеческий гормон роста (rhGH) соматотропин и близкий hGH аналог соматрем. Соматрем содержит 191 аминокислоту природного hGH и дополнительный остаток метионина. Гормон роста связывается с рецепторами GH во многих тканях, которые активируют внутриклеточные проводящие пути тирозинкиназы. В печени активация рецептора GH приводит к выработке IGF-1 и IGF-2, которые являются мономерными протеинами, высокогомологичными инсулину. IGF связывает IGF-рецепторы во многих тканях и стимулирует сигнальные проводящие пути тирозинкиназы.

Таблица 11.6 Причины маленького роста

Рекомбинантный hGH ускоряет линейный рост скелетных костей, оказывает анаболический эффект на органы и мягкие ткани, активизирует задержку электролитов и усиливает мобилизацию глюкозы и жирных кислот. Эндогенная выработка гормона роста имеет прерывистый, пульсирующий характер, поэтому постоянный уровень экзогенного GH в плазме не является необходимым условием для терапевтического эффекта и введение hGH с определенными перерывами приводит к длительному увеличению концентрации IGF-1 в плазме. Т1/2 из плазмы рекомбинантного гормона роста составляет примерно 4 час после подкожного введения детям в обычной дневной дозе (0,18— 0,3 мг/кг в неделю, разделенная на 6 дневных доз). Т1/2 соматотропина составляет 20 мин, но клиренс в плазме после подкожной инъекции увеличен из-за отложенной абсорбции.

Лечение детей с дефицитом гормона роста приводит к достижению среднего роста во взрослом возрасте в пределах 0,5-0,7 стандартных отклонений от обычного среднего роста. Лечение пациентов с синдромом Тернера приводит к увеличению роста у взрослого на 6-7 см. При лечении детей побочные эффекты hGH встречаются редко, и отсутствуют данные о повышении риска возникновения диабета или рака. Терапию hGH у детей прерывают на время закрытия зоны роста эпифизов костей. Лечение взрослых с дефицитом гормона роста ведет к умеренным улучшениям двигательных способностей, субъективных симптомов, росту мышечной массы и снижению жировых отложений, но долгосрочное улучшение состояния здоровья полностью не достигается. Терапия гормоном роста может обострить непереносимость глюкозы у взрослых. Введение гормона роста взрослым в критических состояниях в попытке обратить катаболизм тканей приводило к неожиданному повышению смертности. Применение гормона роста в качестве допинга стало популярно среди спортсменов из-за анаболического воздействия на мышцы. Поскольку этот гормон является рекомбинантным человеческим гормоном, очень трудно обнаружить незаконное применение соматотропина при анализе на применение лекарственных средств.

Гормоны щитовидной железы контролируют метаболическую деятельность всех тканей путем регуляции генов, белковые продукты которых влияют на клеточное дыхание

Многие ткани отвечают на гормональную и паракринную стимуляцию активацией клеточного метаболизма. Например, скелетные мышцы отвечают на непрерывную стимуляцию активацией миозин-АТФазы и последующим увеличением уровня глюкозы и поддержанием сокращения мышц. Независимо от типа тканей и функционально-ориентированной регуляции клеточного метаболизма гормоны щитовидной железы регулируют клеточный метаболизм и синтез белка. Эти процессы обычно определяют как обмен веществ. Гормоны щитовидной железы оказывают множественные эффекты (табл. 11.7), являющиеся проявлением процесса регулирования общего уровня метаболизма и энергозатрат клеток тела.

Такие факторы, как голодание или тяжелая болезнь, сокращают активность гормонов щитовидной железы и консервируют энергозатраты во многих тканях, и наоборот, в условиях возбуждения ЦНС, например состоянии страха или беспокойства, гипоталамо-гипофизарно-щитовидная система стимулируется. Гормоны щитовидной железы в целом не являются компонентами гормональной реакции на стресс из-за замедленности их действия, однако они являются дополнительным фактором при длительной стрессовой ситуации.

Таблица 11.7 Физиологические эффекты гормонов щитовидной железы

Синтез, высвобождение и действие гормонов щитовидной железы на органы-мишени — многоступенчатый процесс, некоторые из этих ступеней — места действия лекарств

Активный гормон щитовидной железы трийодтиронин (Т3) и его предшественник тироксин, или тетрайодтиронин (Т4), формируются в дополнение к анионам Г на двух ароматических кольцах остатков тирозина на большом пептиде в щитовидной железе. Для йодирования тирозина и объединения двух йодтирозиновых молекул при образовании тиронина в эпителиальных клетках щитовидной железы необходимы три фактора:

Рис. 11.5 Фармакология гормонов щитовидной железы, (а) Тироксин (тетрайодтиронин, Т4) претерпевает дейодирование до три-йодтиронина (Т3) путем дейодирования на периферии, например в печени. Показаны места действия антитиреоидных средств. (6) Йодид активно доставляется в клетки щитовидной железы. Пероксидаза щитовидной железы, микросомальный энзим, катализирует йодирование ароматических колец тирозина в позициях 3 и 5, создавая монойодтирозин (MIT) и дийодтирозин (DIT). Пероксидаза щитовидной железы преобразовывает остатки тиронина в тиреоглобулине. Тиреоглобулин вырабатывается и накапливается в фолликулах щитовидной железы. Тиреотропный гормон (TSH) заставляет депонированный тиреоглобулин пройти эндоцитоз и лизосомальный протеолиз для высвобождения гормонов щитовидной железы, в то время как йодид ингибирует высвобождение. PTU — пропилтиоурацил.

Иодированный тиронин хранится во внеклеточных тиреоидных фолликулах. Он высвобождается в кровь как гормон щитовидной железы после эндоцитоза фолликулярными клетками щитовидной железы. В тиреоидных фолликулах хранится тиреоидный прегормон, обычно в достаточных количествах, чтобы поддерживать высвобождение Т4 в течение примерно 6 нед. Т3 имеет в 10 раз большее сродство к тиреоидному рецептору, чем Т4, поэтому Т3 считают активной формой гормона. Хотя некоторое количество Т3 высвобождается из щитовидной железы, основная его часть формируется путем дейодирования Т4 энзимов дейодиназы. Изоформы энзимов дейодиназы в гипофизе (тип II) и на периферии (тип I) регулируются дифференцированно. При системном заболевании или голодании активность изоформ типа I сокращается, в то время как тип II сохраняется. Этот механизм приводит к сокращению периферических метаболических потребностей, предотвращая компенсаторное увеличение высвобождения TSH.

Гипотиреоз [ править | править код ]

Недостаток гормона щитовидной железы — часто встречающееся расстройство, обычно вызываемое аутоиммунным разрушением щитовидной железы. Симптомы гипотиреоза: увеличение массы тела, непереносимость холода, сухость кожи, интеллектуальная заторможенность. В самом тяжелом варианте (при микседеме) может развиться кома. У новорожденных гипотиреоз может стать причиной пожизненной умственной недостаточности (кретинизма) и неправильного развития костной системы.

Первичный сбой в работе щитовидной железы вследствие аутоиммунного заболевания — тиреоидит Хашимото. Это самая частая причина гипотиреоза, хотя могут быть и другие причины, например воспалительные заболевания и травмы (табл. 11.8). Аутоиммунные заболевания щитовидной железы, как и многие другие аутоиммунные болезни, чаще встречаются у женщин. В редких случаях могут ассоциироваться с другими аутоиммунными эндокринными дефицитами, такими как недостаточность надпочечников, инсулинозависимый сахарный диабет или гипогонадизм. Ослабленное действие гормонов щитовидной железы может быть также вызвано пониженной выработкой TSH гипофизом (вторичный гипотиреоз) или, в редких случаях, клеточной резистентностью тканей к гормонам щитовидной железы.

Синтетические тиреоидные гормоны широко применяют для лечения гипотиреоза

Синтетический левотироксин (I-Т4) — удобная активная форма заместительной гормональной терапии для приема внутрь. Хотя левотироксин требует метаболической активации для превращения в Т3, его широко применяют из-за длительного периода полувыведения — 6 дней. Это пролонгированное действие обусловлено в основном экстенсивным связыванием с тиреоидным глобулином плазмы и с преальбумином, что ведет к сокращенному клиренсу и депонированию циркулирующего лекарственного средства. Препараты с длительным периодом полувыведения обычно используют при лечении хронических заболеваний, т.к. влияние пропуска одной дозы на стабильную концентрацию в плазме невелико. Недостатком лечения с помощью I-Т4 является значительный срок, необходимый для достижения стабильного эффекта. Адекватность дозы можно оценить только после лечения в течение 5 нед. Лиотиронин (натрий I-трийодтиронин) менее активно связывается с глобулином щитовидной железы, поэтому несвязанная доля этого лекарства выше, чем у I-Т4. Лиотиронин действует быстрее, чем I-Т4, но и быстрее выводится, что обусловливает прием препарата 2 раза в день.

Таблица 11.8 Причины гипотиреоза

Хронический лимфоцитарный тиреоидит (болезнь Хашимото)

Безболезненный тиреоидит (послеродовой тиреоидит)

Прием радиоактивного йода

Избыток или дефицит йода

Врожденное нарушение синтеза гормона щитовидной железы

Резистентность к гормонам щитовидной железы

Начальная доза I-Т4 для большинства взрослых составляет 75-150 мкг/сут (1,7 мкг/кг/сут), симптоматическое улучшение наблюдается уже через 4 нед. Начальная доза I-Т4 для детей — 1 мкг/кг/сут. Передозировка увеличивает риск фибрилляции предсердий. Ускоренный обмен веществ может также ухудшить течение стенокардии, хотя нормальная заместительная гормональная терапия не повышает склонность к тромбозу. По этой причине у пожилых больных гипотиреоз лечат I-Т4, начиная с дозы 25 мкг/сут и увеличивая ее на 25 мкг/сут с 4-недельными интервалами при надлежащем наблюдении.

Гипертиреоз [ править | править код ]

Гипертиреоз — это синдром усиления тканевого обмена гормонами щитовидной железы вследствие их избыточной секреции или приема экзогенного гормона.

Избыток гормонов щитовидной железы обычно возникает вследствие стимулируемого их высвобождения или при наличии аденомы щитовиднои железы, вырабатывающей гормоны (табл. 11.9). Часто причиной является аутоиммунное заболевание (болезнь Грейвса). При болезни Грейвса антитела активируют TSH-рецепторы, приводя к диффузному увеличению щитовидной железы, избыточному высвобождению гормона и классическим признакам гипертиреоза — нервозности, потере массы тела, тремору, ретракции век, потоотделению, непереносимости тепла (рис. 11.6). Другие формы гипертиреоза также включают эти признаки, но только при болезни Грейвса иммунологически поражаются глазные мышцы, приводя к экзофтальму (выступанию глазного яблока) или проптозу. Другие иммунологические формы тиреоидита также могут привести к избыточной выработке гормонов, вызывая «утечку» прегормонов через воспаленную щитовидную железу.

Рис. 11.6 Признаки гипертиреоза. Гипертиреоз характеризуется нервозностью, потерей массы тела, непереносимостью жары, усталостью. Такие признаки, как тахикардия, тремор, ускоренные рефлексы, гладкость кожи, гипергидроз, возникают при гипертиреозе любой этиологии. Проптоз, диплопия и корнеальное воспаление характерны для болезни Грейвса (предоставлено C.D. Forbes, W.F. Jackson).

Таблица 11.9 Причины гипертиреоза

Основные причины неиммунологически опосредованного гипертиреоза — аденомы, как одиночные, так и множественные (многоузловой зоб). Множественные аденомы часто встречаются в пожилом возрасте и обычно клинически выражены слабо. Иногда секреция гормона щитовидной железой и высвобождение его из аденомы превышает суточную потребность, что и ведет к гипертиреозу.

Антитиреоидные лекарственные средства подавляют синтез гормона, его высвобождение, метаболизм и влияние на ткани-мишени

Препараты, применяемые для лечения гипертиреоза, действуют на всех этапах синтеза и высвобождения гормонов (см. рис. 11.5).

Молекулярное действие метимазола и пропилтиоурацила (табл. 11.10) — угнетение образования и депонирования гормонов щитовидной железы. При наличии запасов ранее синтезированного гормона снижение выработки тироксина может наблюдаться только через несколько недель. Пропилтиоурацил подавляет реакцию дейодинации, при которой происходит синтез активного Т3 из Т4. Этот механизм используют при лечении тяжелого гипертиреоза. Метимазол имеет длительный период полувыведения, что позволяет применять препарат 1-2 раза в день. Оба лекарства токсичны для печени и могут вызвать аллергическую реакцию и угнетение костного мозга, поэтому их применение требует постоянного клинического наблюдения.

Иодид (I), содержащийся в пищевых добавках, радиофармацевтические препараты и некоторые микстуры от кашля также могут снизить высвобождение гормонов щитовидной железы. Кроме того, I- угнетает переход Т4 в Т3. При остром тиреотоксикозе, связанном с болезнью Грейвса, введение I (например, в форме перенасыщенного йодида калия, раствора Люголя, или оральный прием рентгеноконтрастного вещества) — наиболее быстрый способ подавляющего лечения из всех существующих.

Антагонисты β-адреноцептора (пропранолол или эсмолол) часто применяют для противодействия избытку гормонов щитовидной железы. Эта форма функционального (физиологического) антагонизма (см. главу 3) возникает вследствие того, что некоторые эффекты гормонов щитовидной железы и эффекты стимуляции β-адренорецепторов одинаковы (тахикардия, интенсификация обмена веществ, нервозность, тремор). Таким образом, действие гормонов щитовидной железы и адреностимуляторов может быть аддитивным или даже синергическим. Гормоны щитовидной железы увеличивают количество адренорецепторов во многих тканях.

Антитиреоидная лекарственна, терапия

Нарушения углеводного обмена [ править | править код ]

Гормоны щитовидной железы регулируют основные показатели обмена веществ, при этом их влияние на поставку энергии в клетки минимально. За эту функцию отвечает поджелудочная железа. В отличие от всех остальных эндокринных систем, регуляция эндокринной части поджелудочной железы идет не через гипоталамо-гипофизарную систему. Углеводный и жировой обмен регулируется следующим образом:

Общая гомеостатическая функция углеводного и жирового обмена — поставка энергии для использования, депонирования и мобилизации запасов энергии во время голода.

Регулирование обмена углеводов и жирных кислот — ключевая функция инсулина и ассоциированных гормонов. Поддержание адекватного уровня глюкозы в крови особенно важно для мозга и скелетных мышц.

Стимуляция инсулиновых рецепторов активирует транспорт глюкозы на клеточных мембранах инсулин-чувствительных тканей

Внутриклеточные механизмы действия инсулина еще до конца не выяснены. Инсулиновые рецепторы расположены на мембранах клеток-мишеней и связаны с тирозинкиназой (рис. 11.7). Фосфорилирование внутриклеточных киназ изменяет их энзимную активность, приводя к последовательным фосфорилирующим и дефосфорилирующим этапам во внутриклеточной сигнальной цепи. Стимуляция инсулиновых рецепторов ведет к транслокации транспортеров глюкозы из мест эндосомально-го хранения к мембране клетки и к увеличению поглощения глюкозы. Упорядочивание транспортеров глюкозы в тканях-мишенях важно для панкреатических β-клеток, регулирующих выработку инсулина для глюкозо-чувствительных механизмов.

Рис. 11.7 Действие инсулина, (а) Рецептор инсулина — гетероди-мерический трансмембранный рецептор, состоящий из двух а- и двух (3-субьединиц. Внутриклеточные части бета-субъединиц содержат тирозинкиназу. Возбуждение инсулинового рецептора приводит к фосфорилированию внутриклеточных сигнальных молекул. Фосфорилирование остатков тирозинкиназы приводит к активации каскадов серин/треонин киназы, (б) Внутриклеточные каскады киназы вызывают перемещение транспортеров глюкозы от эндосомального пространства до плазменной мембраны, где они увеличивают поглощение глюкозы.

Рис. 11.8 Выработка инсулина. Секреция инсулина в панкреатических р-клетках стимулируется высвобождением Са2+ из эндоплазма-тической части потенциал-чувствительных каналов, а также притоком внеклеточного Са2+. АТФ-зависимый К+-канал на плазменной мембране поддерживает внутриклеточный потенциал покоя. Блокада К+-канала сульфонилмочевиной или меглитинидами приводит к деполяризации и активации Са2+-канала и в итоге к повышенной секреции. АТФ — аденозинтрифосфат.

Высвобождение инсулина происходит в ответ на такие стимулы, как глюкоза, аминокислоты, гормоны, вырабатываемые в желудочно-кишечном тракте. Эти стимулы ведут к деполяризации β-клеток в панкреатических островках Лангерганса и Са2+-опосредованному экзоцитозу инсулина в воротную вену (рис. 11.8). Потенциал мембраны β-клеток регулируется АТФ-чувствительными калиевыми каналами (1к(атф)), являющимися мишенью для сульфонамидных гипогликемических средств. Максимально высокая концентрация инсулина — в печени, перед попаданием в системный кровоток.

Инсулин оказывает различные эффекты на энергетический метаболизм (табл. 11.11), а общий эффект координирует распределение глюкозы, синтез и накопление гликогена и белков. Различные эффекты на метаболизм обусловлены концентрацией.

Подавление формирования кетоновых тел в печени происходит при более низких концентрациях инсулина, чем стимуляция поглощения глюкозы в скелетных мышцах.

Таблица 11.11 Действие инсулина на энергетический обмен

Увеличивает транспорт глюкозы

Увеличивает синтез гликогена

Повышает активность липопротеинлипазы

Повышает накопление жира в адипоцитах

Подавляет липолиз (гормон-чувствительной липазой)

Увеличивает синтез липопротеина в печени

Подавляет перекисное окисление липидов

Увеличивает синтез белка

Увеличивает транспорт аминокислот

Система гормонов поджелудочной железы, гипофиза и надпочечников защищает от гипогликемии

При голодании по мере уменьшения концентрации глюкозы в крови происходит подавление высвобождения инсулина. Если концентрация глюкозы в плазме падает ниже критического уровня, начинаются множественные нейрогормональные изменения:

Эти регуляторные процессы увеличивают гликогенолиз и подавляют высвобождение инсулина. Симптомы гипогликемии (нервозность, тахикардия, дрожь, потоотделение) появляются в результате активности симпатической нервной системы. Отсутствие регулирования, как это наблюдается при избытке инсулина и пангипопитуитаризме, приводит к недостаточному уровню глюкозы в головном мозге, что ведет к коме. Соматостатин, синтезируемый в панкреатических 5-клетках, подавляет высвобождение как инсулина, так и иных регулирующих гликемию гормонов.

Сахарный диабет [ править | править код ]

Свое название сахарный диабет получил из-за присутствия глюкозы в моче при этом заболевании. Известны два основных типа сахарного диабета, которые имеют сходное течение гипергликемии и сосудистых осложнений. Они отличаются по патогенезу и способности остаточного инсулина подавлять формирование кетонных тел из жирных кислот (табл. 11.12).

Сахарный диабет I типа (инсулинозависимый, со склонностью к кетоацидозу) возникает вследствие аутоиммунного разрушения панкреатических (3-клеток. Аутоиммунный процесс начинается за несколько лет до прекращения выработки инсулина, и к моменту диагностики сахарного диабета большинство (3-клеток уже безвозвратно повреждены. Поскольку это обычно происходит до 30 лет, этот тип сахарного диабета называют юношеским диабетом. Главная особенность диабета I типа — неспособность поджелудочной железы вырабатывать даже небольшое количество инсулина, требуемое для подавления формирования кетонов, что приводит к рецидивам диабетического кетоацидоза.

При сахарном диабете II типа инсулин вырабатывается, но он неэффективен для нормализации уровня глюкозы в плазме крови. Однако количество имеющегося инсулина в большинстве случаев достаточно для подавления образования кетонов, поэтому у таких пациентов нет рецидивирующих приступов диабетического кетоацидоза. Инсулин иногда назначают и таким пациентам, но обычно для предотвращения кетоацидоза он им не нужен. Функция β-клеток при диабете II типа со временем снижается до такой степени, что у некоторых пациентов развивается дефицит инсулина, а при инфекционном или другом серьезном заболевании может развиться кетоацидоз. На ранней стадии диабета II типа главная особенность этого заболевания — неадекватное изменение уровня глюкозы крови в ответ на введение инсулина. Это явление получило название «инсулинорезистентность». Она возникает из-за мутации рецептора, ослабляющей его реакцию на инсулин. Диабет II типа и резистентность к инсулину обусловливают синдром, который может включать:

Признаки гипергликемии характерны для всех типов диабета

К гипергликемии приводит дефицит инсулина (I тип) или инсулинорезистентность (II тип). Нарушение усвоения глюкозы тканями-мишенями после приема пищи ведет к постпрандиальной (возникающей после еды) гипергликемии, однако основная причина диабетической гипергликемии — недостаточное подавление гликонеогенеза инсулином. Концентрации глюкозы в плазме натощак более 7 ммоль/л (125 мг/дл) связаны с повышенным риском долгосрочных диабетических осложнений (см. далее). Симптоматическая гипергликемия (полиурия, полидипсия, потеря массы тела) обычно встречается при высоких уровнях глюкозы в крови. Гликозурия возникает только при концентрации глюкозы в почечных канальцах выше порога максимального поглощения, который наступает приблизительно при 9 ммоль/л (160 мг/дл). По этой причине контроль глюкозы в моче не всегда может быть критерием эффективности антидиабетической терапии.

Таблица 11.12 Различия инсулинозависимого и инсулинонезависимого сахарного диабета

Источник