Гормоны и остеопороз
Полный текст:
Аннотация
Остеопороз и его осложнения — переломы костей — представляют значительную медико-социальную проблему. Ежегодно вследствие остеопороза возникают переломы костей у 1,3 млн американцев и у 40 тыс. канадцев. Во Франции каждая вторая, а в Австралии каждая пятая женщина в возрасте около 70 лет страдает от переломов, вызванных остеопорозом. Возникновение остеопороза в пожилом возрасте у женщин обусловлено уменьшением выработки эстрогенов. Однако снижение минеральной плотности кости происходит не только с возрастом, но еще в большей степени при всех состояниях, приводящих к изменению баланса гормонов гипоталамо-гипофизарной системы, щитовидной и паращитовидных желез, надпочечников.
В связи с изложенным целью настоящей работы явилось обобщение данных литературы о влиянии гормонов на возникновение и развитие остеопороза.
Костная ткань — это динамичная метаболически активная система. В зависимости от выполняемой функции различают кортикальную и трабекулярную кость. Первая составляет три четверти всей скелетной массы, формирует диафизы трубчатых костей, имеет малую порозность, выполняет функцию опоры для мягких тканей и передачи мышечного сокращения из одной части тела в другую. Трабекулярная костная ткань составляет одну четвертую часть массы скелета, формирует кости аксиального скелета и эпифизы трубчатых костей, имеет высокую порозность и обеспечивает нормальную жизнедеятельность костного мозга. Для этого в трабекулярных костях имеются полости размером от 500 до 1000 мкм, расположенные между костными пластинками толщиной 100—150 мкм.
Основу жизнедеятельности костной ткани составляет функционирование двух видов клеток: остеокластов, резорбирующих кость, и остеобластов, ответственных за ее образование. Родоначальники этих клеток до конца не выяснены, хотя наиболее вероятными для остеокластов считаются гемопоэтические клетки моноциты-макрофаги, а для остеобластов — клетки стромы, из которых возникают преостеобласты.
В течение жизни происходит постоянное обновление костей, проявляющееся в рассасывании отдельных, очень маленьких участков ткани, с почти одновременным формированием новой кости. Этот процесс имеет огромное эволюционное значение, так как позволяет удалять возникающие в процессе жизнедеятельности микротравмы и микротрещины костей. Ежегодно 25 % массы трабекулярных костей и лишь 2—3 % кортикальных — обновляются.
Ключевые слова
Для цитирования:
Ширалиев О.К., Мамедов Т.Ф., Гагиева Ж.И. Гормоны и остеопороз. Проблемы Эндокринологии. 1994;40(3):49-52. https://doi.org/10.14341/probl12019
For citation:
Shiraliyev O.K., Mamedov T.F., Gaghiyeva Zh.I. Hormones and osteoporosis. Problems of Endocrinology. 1994;40(3):49-52. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl12019
Остеопороз и его осложнения — переломы костей — представляют значительную медико-социальную проблему. Ежегодно вследствие остеопороза возникают переломы костей у 1,3 млн американцев и у 40 тыс. канадцев [12, 37]. Во Франции каждая вторая, а в Австралии каждая пятая женщина в возрасте около 70 лет страдает от переломов, вызванных остеопорозом [2, 35]. Возникновение остеопороза в пожилом возрасте у женщин обусловлено’ ■уменьшением ‘ выработки эстрогенов [6]. Однако снижение минеральной плотности кости происходит не только с возрастом, но еще в большей степени при всех состояниях, приводящих к изменению баланса гормонов гипоталамо-гипофизарной системы, щитовидной и паращитовидных желез, надпочечников.
В связи с изложенным целью настоящей работы явилось обобщение данных литературы о влиянии гормонов на возникновение и развитие остеопороза.
Костная ткань — это динамичная метаболически активная система. В зависимости от выполняемой функции различают кортикальную и трабекулярную кость. Первая составляет три четверти всей скелетной массы, формирует диафизы трубчатых костей, имеет малую порозность, выполняет функцию опоры для мягких тканей и передачи мышечного сокращения из одной части тела в другую. Трабекулярная костная ткань составляет одну четвертую часть массы скелета, формирует кости аксиального скелета и эпифизы трубчатых костей, имеет высокую порозность и обеспечивает нормальную жизнедеятельность костного мозга. Для этого в трабекулярных костях имеются полости размером от 500 до 1000 мкм, расположенные между костными пластинками толщиной 100—150 мкм [42].
Основу жизнедеятельности костной ткани составляет функционирование двух видов клеток: остеокластов, резорбирующих кость, и остеобластов, ответственных за ее образование. Родоначальники этих клеток до конца не выяснены, хотя наиболее вероятными для остеокластов считаются гемопоэтические клетки моноциты-макрофаги, а для остеобластов — клетки стромы, из которых возникают преостеобласты [40].
В течение жизни происходит постоянное обновление костей, проявляющееся в рассасывании отдельных, очень маленьких участков ткани, с почти одновременным формированием новой кости. Этот процесс имеет огромное эволюционное значение, так как позволяет удалять возникающие в процессе жизнедеятельности микротравмы и микротрещины костей. Ежегодно 25 % массы трабекулярных костей и лишь 2—3 % кортикальных — обновляются [49].
Процесс ремоделирования кости делится на пять фаз [42]. В здоровом взрослом организме в состоянии покоя находится до 80 % трабекулярной и 95 % кортикальной костной ткани. Фаза активации, возникающая в каждом участке кости с интервалом 2—3 года, включает в себя пролиферацию и активацию предшественников остеокластов в гемопоэтической ткани, поступление и прикрепление мультиядерных остеокластов к поверхности резорбируемого участка. Следующая фаза — резорбция кости — продолжается приблизительно 1—3 нед. На клеточном уровне этот процесс заключается в расплавлении неорганического матрикса кости с последующей деградацией органического, что происходит с обязательным поступлением в участки резорбции ионов водорода и лизосомальных энзимов остеокластов [3, 56]. Переходная фаза длится 1 — 2 нед. В это время в резорбированной полости появляются остеобласты в результате как деления клеток, так и поступления из других участков. Новообразование кости начинается с откладывания остеобластами костного матрикса со скоростью 2—3 мкм в день, который через 5—10 дней минерализуется. Процесс костеобразования длится около 3 мес, а полный цикл обновления кости в каждом участке занимает 4—8 мес [22]. Следует отметить, что интимные механизмы этого процесса и его контроля остаются неизвестными.
На основании физиологических процессов костного ремоделирования было предложено несколько возможных вариантов возникновения остеопороза [13]. Во-первых, во всех обновляющихся точках кости резорбирующая активность остеокластов больше костеобразующих возможностей остеобластов; во-вторых, резкое увеличение количества обновляющихся участков по всему скелету приводит к общей резорбции кости, так как длительность фазы резорбции короче фазы формирования новой кости.
В патогенезе развития остеопороза оба этих механизма имеют место. Так, при остеопорозе, возникающем сначала в метаболически более активной трабекулярной ткани, уменьшаются количество и толщина пластинок, полости, находящиеся между пластинами, увеличиваются за счет перфораций последних. Эти изменения обусловлены нарушением баланса между глубиной резорбированных полостей и толщиной вновь возникающих пластинок [43].
Одним из наиболее активных гормонов, влияющих на процессы обновления кости, является паратиреоидный гормон (ПТГ). Основная его функция заключается в поддержании в организме гомеостаза кальция. Уменьшение концентрации кальция в плазме приводит к выбросу паращитовидными железами гормона, который, воздействуя на почки, увеличивает реабсорбцию кальция в канальцах и экскрецию фосфатов, а на уровне костной ткани вызывает ее резорбцию и выход кальция во внеклеточную жидкость [10].
Уже через 30 мин после введения ПТГ количество и активность остеокластов увеличиваются. Однако эта реакция не наблюдается при воздействии ПТГ на изолированные остеокласты, а происходит лишь при добавлении к ним остеобластов. Дальнейшие исследования показали, что остеобласты и их предшественники имеют на своей поверхностной мембране рецепторы к ПТГ [53], в то время как на остеокластах таких рецепторов не обнаружено. На основании полученных результатов было предположено [47] существование связи между ПТГ-активными остеобластами и ПТГ-нечувствитель- ными остеокластами. Оказалось, что остеобласты являются основным звеном, запускающим и контролирующим резорбцию кости. Под воздействием ПТГ наблюдается пролиферация остеобластов, морфологически они из округлой формы приобретают звездообразную, происходит деполяризация мембраны и изменяется ферментативная активность, ингибируется синтез коллагена, остеокальцина и щелочной фосфатазы, увеличивается синтез коллагеназы. С целью стимуляции остеокластов к резорбции остеобласты выделяют водорастворимый фактор размером 0,5—2,0 кД, который блокируется ингибиторами липоксигеназы [31]. Внутриклеточные механизмы влияния ПТГ на остеобласты заключаются в резком увеличении концентрации кальция внутри клеток, что в свою очередь приводит к увеличению фосфорилирования белков стимуляцией протеинкиназы С. Выявлена положительная корреляция между способностью ПТГ увеличивать концентрацию кальция в остеобластах и возможностью последних вызывать резорбцию кости [22].
Указанные изменения возникают при повышении концентрации ПТГ в плазме. В то же время практически невозможно объяснить стимулирующее действие малых доз ПТГ на костеобразование [21].
У женщин в период постменопаузы отмечается отрицательный баланс кальция, хотя его концентрация в плазме повышается и снижается до нормального уровня при заместительной гормональной терапии [41]. Противоречивые результаты получены при исследовании ПТГ в постменопаузе. В раннем периоде концентрация ПТГ несколько снижается, через 3 года после наступления не меняется или незначительно повышается, а при проведении эстрогенотерапии уровень ПТГ возвращается к исходным показателям [34]. У больных с переломами позвонков, вызванных остеопорозом, выявлено снижение концентрации ПТГ, однако при переломах шейки бедра каких-либо его изменений не обнаружено.
Антагонистом ПТГ является кальцитонин (КТ). Уже через несколько минут после добавления КТ к культуре остеокластов отмечается уменьшение количества ядер в них, а затем и общего количества, значительно снижается подвижность и их резорбционная способность, они покидают поверхность кости. Такая быстрая реакция остеокластов обусловлена тем, что они имеют на своей мембране рецепторы к КТ [38]. Молекулярные механизмы воздействия КТ на остеокласты связаны с увеличением образования циклического аденозинмонофосфата в них [39]. Кроме этого, остеокласты под воздействием КТ начинают вырабатывать пептид, называемый кальцитонин- генсвязанный пептид, который, действуя на остеобласты, заставляет их синтезировать циклический аденозинмонофосфат [32].
У здоровых людей имеется разница в концентрации КТ в плазме в зависимости от пола и возраста: у женщин эти значения ниже, чем у мужчин [54], с возрастом наблюдается уменьшение концентрации КТ в плазме. Снижение выработки половых гормонов как у мужчин, так и у женщин приводит к уменьшению секреции КТ, также обнаружена выраженная положительная корреляция между уровнем эстрогенов и КТ [46]. У женщин с остеопорозом концентрация КТ гораздо ниже, чем у женщин того же возраста, но без остеопороза. Введение КТ больным с остеопорозом способствует некоторому повышению минеральной плотности кости [33], хотя этот эффект наблюдается в течение 1 года [7]. В то же время проведение эстрогенотерапии при менопаузе приводит к повышению секреции КТ [14]. Это подтверждается и в исследованиях in vitro, в которых было показано прямое стимулирующее действие экстрогенов на выработку КТ клетками щитовидной железы [15]. Однако следует отметить, что разницы в минеральной плотности кости у больных с субтотальной тиреоидэктомией и здоровыми людьми не наблюдалось [23].
Наиболее часто остеопороз поражает женщин со сниженной гормональной функцией яичников, вне зависимости от причин, вызывающих это состояние. Позднее менархе, менопауза, аменорея у спортсменок и балетных танцоров, оперативное удаление яичников, пролактинсекретирующие опухоли, синдром Тернера приводят к деминерализации кости [28]. Чаще всего эти изменения возникают уже через год после наступления уменьшения концентрации эстрогенов в плазме. Заместительная эстрогенотерапии снижает потерю массы кости и даже приводит к ее увеличению [29].
Механизм действия эстрогенов на процессы обновления кости остается спорной проблемой. В условиях дефицита эстрогенов наблюдаются как замедление формирования новой кости, так и ускоренная костная резорбция. В последнее время
опубликованы работы, в которых показано наличие рецепторов к эстрогенам на мембране остеобластов [9, 26]. Однако до этих исследований считалось, что эстрогены дают защитный эффект от воздействия ПТГ на костную ткань, а также увеличивают продукцию эндогенного КТ [34, 51].
Уменьшение выработки андрогенов как первичного генеза, так и вторичного (вследствие гипогонадотропного гипогонадизма) приводит к остеопорозу [24]. Отмечается положительная корреляционная зависимость между уровнем тестостерона в плазме и массой кости при различных формах гипогонадизма [II]. У таких больных терапия тестостероном и его метаболитами увеличивает минерализацию кости и ее массу [17]. Несмотря на четкую связь между уровнем выработки андрогенов и состоянием костной системы, механизмы их влияния на процессы образования и обновления кости остаются мало изученными.
Роль других половых гормонов в процессах ремоделирования кости остается неизвестной, хотя имеются отдельные клинические наблюдения. Гиперпролактинемия сопровождается значительным снижением минеральной плотности кости, а терапия этого состояния способствует увеличению показателя |25]. У мужчин с гиперпролактинемией также отмечается уменьшение массы кости, а нормализация уровня тестостерона и пролактина вызывает ее увеличение (16].
Глюкокортикоиды (ГК) оказывают значительное влияние на процессы обновления кости. Считается, что 50 % больных с болезнью Иценко — Кушинга и 30—50 % больных, хронически принимающих ГК, страдают остеопорозом. Оперативное лечение детей с болезнью Иценко — Кушинга повышает минеральную плотность кости [45].
Воздействие ГК на кости обусловлено множеством факторов, среди которых основное значение имеет нарушение обмена кальция, связанное с уменьшением его абсорбции в кишечнике и увеличением экскреции с мочой, снижение выработки половых гормонов на всех уровнях и непосредственное влияние на клетки костной ткани (50].
Наиболее противоречивые данный получены при изучении прямого действия ГК на костную ткань. В физиологических дозах в первые сутки ГК усиливают функцию остеобластов и их способность синтезировать коллаген, а в последующем эта активность резко снижается [5]. ГК ингибируют превращения предшественников остеобластов, уменьшают время их активности, т. е. угнетают костеобразование. Воздействие ГК на остеокласты осуществляется, по-видимому, опосредованно через остеобласты. Несмотря на то что ГК увеличивают мобилизацию минералов кости усилением резорбции, они ингибируют созревание предшественников остеокластов и количество их снижается [52].
Одним из множества эффектов тиреоидных гормонов является их способность оказывать влияние на процессы обновления кости. В условиях гипертиреоза наблюдается повышение количества обновляющихся участков, уменьшаются как фаза резорбции, так и костеобразования, т. е. усиливается костный метаболизм [2]. Эти изменения приводят к отрицательному балансу кальция и уменьшению минеральной плотности кости, умеренной гиперкальциемии, снижению концентрации ПТГ и увеличению потери кальция и фосфора с мочой. Отрицательное действие повышения выработки тиреоидных гормонов на кости обусловлено непосредственным увеличением количества остеокластов и их активности, а также стимуляцией остеобластов [36].
В условиях гипотиреоза наблюдается уменьшение количества обновляющихся участков, резко увеличивается продолжительность всех фаз цикла ремоделирования, снижается резорбционная активность остеокластов, уменьшается способность остеобластов к формированию кости и ее минерализации [55].
Интересная особенность выявлена при лечении гипотиреоза тиреоидными препаратами. Все они вызывают остеопороз, хотя сроки его возникновения, по данным разных авторов, колеблются от 6 мес до 10 лет [12, 44]. По нашему мнению, такие разноречивые данные могут быть обусловлены различной дозировкой используемых препаратов.
Сахарный диабет (СД) наряду с метаболическими нарушениями различных органов и систем организма сопровождается изменениями в костной системе. У больных СД I типа длительностью более 5 лет отмечается уменьшение минеральной плотности кости по сравнению со здоровыми людьми того же возраста и пола [30, 57]. Особенно значительные изменения отмечаются у больных, заболевших в детском и юношеском возрасте, с большими дозами инсулина и плохим контролем. Отмечается изменение обмена кальция, проявляющееся увеличением экскреции кальция и фосфора, что приводит к уменьшению их концентраций в плазме. На этом фоне наблюдается парадоксальное уменьшение концентрации ПТГ в плазме у больных как без нарушения функции почек, так и со снижением их функционального состояния (19]. При этом уровень КТ не изменяется [48]. В патогенезе развития остеопороза у больных СД основное значение придается метаболическим и гормональным изменениям, диабетической ангиопатии [20]. Следует также отметить, что выявлены рецепторы к инсулину в остеобластах [27], в то же время механизмы его влияния на процессы обновления кости остаются неизвестными.
Гормон роста — один из важнейших гормонов при росте костей, особенно их эпифизов. Он оказывает активирующее влияние на остеобласты локальным выделением соматомеди- на С, известного как инсулиноподобный фактор роста I. Этот пептид вызывает пролиферацию остеобластов, стимулирует синтез ДНК и протеинов. С возрастом продукция гормона роста снижается, однако это уменьшение не коррелирует с возрастными изменениями костной ткани. Использование гормона роста при остеопорозе оказалось неэффективным [1].
Анализ литературных публикаций показывает, что в течение жизни происходит постоянное обновление костной ткани. Наиболее активно на этот процесс оказывают влияние ПТГ и КТ через активацию или ингибирование клеточных элементов кости. Дефицит эстрогенов одна из самых широко распространенных причин остеопороза приводит к снижению костеобразования и ускорению резорбции кости. Выявлена четкая связь между состоянием костной системы и недостатком андрогенов и инсулина, избытком глюкокортикоидов, пролактина и гормонов щитовидной железы, хотя большинство вопросов этой проблемы далеки от разрешения. Характер и интенсивность процессов ремоделирования кости в значительной степени зависят от состояния гормонального баланса организма, но многие механизмы этого взаимодействия требуют дальнейшего изучения.
Современные представления о действии тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона на костную ткань
Полный текст:
Аннотация
Взаимосвязь между патологией щитовидной железы и состоянием костной ткани впервые была замечена еще в 1891 г., когда Recklinghausen описал множественные переломы у пациента с нелеченым тиреотоксикозом. Несмотря на то, что в современной этиологической и патогенетической классификации остеопороза тиреотоксикоз включен в группу вторичного остеопороза, различные аспекты действия тиреоидных гормонов на костную ткань продолжают изучать до сегодняшнего дня.
Целью настоящего обзора является обсуждение механизмов влияния тиреоидных гормонов на кость и в большей степени анализ новой информации о биологическом и клиническом значении ТТГ для костной ткани. В обзоре также приведены сведения о физиологии костного ремоделирования и механизмам активации рецепторов к тиреоидным гормонам и ТТГ, что необходимо для более цельного понимания гипотез, объясняющих возможные пути влияния ТТГ на костные клетки.
Ключевые слова
Для цитирования:
Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А. Современные представления о действии тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона на костную ткань. Проблемы Эндокринологии. 2006;52(2):48-54. https://doi.org/10.14341/probl200652248-54
For citation:
Belaya Zh.Y., Rozhinskaya L.Ya., Melnichenko G.A. Current views of the effects of thyroid hormones and thyroid-stimulating hormone on bone tissue. Problems of Endocrinology. 2006;52(2):48-54. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200652248-54
Роль тиреоидных гормонов и ТТГ в метаболизме костной ткани
Взаимосвязь между патологией щитовидной железы и состоянием костной ткани впервые была замечена еще в 1891 г., когда Recklinghausen описал множественные переломы у пациента с нелеченым тиреотоксикозом [51]. Несмотря на то, что в современной этиологической и патогенетической классификации остеопороза тиреотоксикоз включен в группу вторичного остеопороза [1—3, 6], различные аспекты действия тиреоидных гормонов на костную ткань продолжают изучать до сегодняшнего дня [51].
Целью настоящего обзора является обсуждение механизмов влияния тиреоидных гормонов на кость и в большей степени анализ новой информации о биологическом и клиническом значении ТТГ для костной ткани. В обзоре также приведены сведения о физиологии костного ремоделирования и механизмам активации рецепторов к тиреоидным гормонам и ТТГ, что необходимо для более цельного понимания гипотез, объясняющих возможные пути влияния ТТГ на костные клетки.
Физиология тиреоидных гормонов и механизм их действия на клеточном уровне
Прогормон 3,5,3′,5′-Ь-тетрайодтиронин (Т4) синтезируется в щитовидной железе вместе с небольшим количеством активного гормона 3,5,3′- L-трийодтиронина (Т3). Ферменты йодтиронин- дейодирования (D) переводят Т4 в Т3 через 5′-мо- нодейодирование, при этом в тканях человека преобладает дейодиназа D2 [12]. Дейодиназа D3 (D3) инактивирует Т4 и Т3 через 5-монодейодирование. Внутриклеточная концентрация Т3 зависит от относительной активности разных дейодиназ [14] (рис. 1).
Клеточные влияния Т3 опосредуются через рецептор тиреоидных гормонов, который является членом семейства ядерных рецепторов и функционирует как индуцируемый Т3 фактор транскрипции (см. рис. 1) [42, 43]. Т, обладает в 100 раз меньшей аффинностью к ядерным рецепторам по сравнению с Т3 и не вызывает активацию транскрипции [14]. Т3-рецепторы a (TRa) и [3 (TR[3) кодируются двумя разделенными генами — THRA (ген рецептора тиреоидных гормонов а) и THRB (ген рецептора тиреоидных гормонов 0), расположенными у человека на хромосомах 17 и 3 соответственно [29, 51, 71]. Как THRA-, так и THRB-гены транскрибируются как множественные РНК-изоформы [34, 42, 54, 73]. Внутри ядра рецепторы к Т3 связаны как гетеродимеры с ретиноидными Х-рецепторами (RXR) для спецификации гормоночувствительных элементов в регионе промотора чувствительных генов [11, 74]. В отсутствие Т3 несвязанный RXR-TR гетеродимер присоединяется к элементам генов, транскрибируемых тиреоидными гормонами (thyroid-response elements — TRE), и таким образом опосредует подавление транскрипции. Связь Т3 приводит к диссоциации комплекса корепрессора, восстановлению комплекса коактиватора и, следовательно, активации транскрипции генов, чувствительных к тиреоидным гормонам (см. рис. 1) [11, 51, 73, 74].
Экспериментальные исследования на животных показали, что в костной ткани преобладает экспрессия рецептора к тиреоидным гормонам a (TRa) [11, 54], тогда как рецептор к тиреоидным гормонам р (TR[3) экспрессируется в костях в 10 раз меньше, чем TRa. Функционально в скелете также доминирует TRa [53,66]. У мышей TRa (0/0), лишенных всех изоформ рецептора TRa, развивается задержка роста с отсроченной оссификацией костей и сниженной минерализацией, несмотря на эутиреоз [30]. Такие изменения скелета сходны с клинической картиной гипотиреоза у детей. В то же время у мышей TRp (-/-), полностью лишенных TRp-изоформ, наблюдалась клиническая картина резистентности к тиреоидным гормонам при нормальном развитии скелета [26, 29]. Однако мыши TRa (0/0) TRp (-/-) имели более выраженные изменения со стороны костной системы, чем TRa (0/0), что показывает возможность частичной компенсации TRp при отсутствии TRa в костях [29]. Кроме того, селективный агонист TRp, используемый у грызунов с врожденным гипотиреозом, позволяет частично восстановить развитие скелета и его созревание [27], хотя использование Т3 дает значительно лучшие результаты. Таким образом, преобладание функциональной активности различных изоформ тиреоидного рецептора в той или иной ткани может оказывать селективное влияние на органы и использоваться в терапии, а также для предотвращения побочных эффектов проводимой терапии тиреоидными гормонами [28, 72].
Физиология ремоделирования костной ткани у человека
У взрослых людей механизмы регенерации скелета поддерживаются благодаря костному ремоделированию, которое заключается в локальном удалении старой костной ткани остеокластами и замещении этого участка новой тканью остеобластами [44]. Ремоделирование позволяет кости адаптироваться к механическим нагрузкам и восстанавливать микроповреждения, что поддерживает прочность кости.
До настоящего времени не совсем понятно, что инициирует ремоделирование в отдельном участке скелета, но наиболее вероятно, что регуляторами являются паракринные факторы, секретируемые остеоцитами, когда последние подвергаются механическим стимулам [31]. Имеются доказательства, что 2 белка, вырабатываемых остеобластами, участвуют в регуляции ремоделирования кости [31]. Первый компонент этой системы — фактор дифференцировки остеокластов, называемый RANKL (лиганд рецептора — активатора ядерного фактора каппа бета), который присоединяется к своему рецептору — RANK (рецептор — активатор ядерного фактора каппа бета) на поверхности предшественников остеокластов, что активирует NF-кВ (ядер- ный фактор каппа бета) и напрямую стимулирует дифференцировку остеокластов. Второй компонент системы OPG (остеопротогерин) — растворимый белок, который связывается с RANKL и тем самым блокирует его способность к взаимодействию с RANK-рецептором [13, 31].
Активированные остеокласты приклеиваются к поверхности минерализации кости и секретируют ионы водорода через протонную помповую систему и лизосомальные ферменты, которые разрушают протеиновый матрикс кости при низком pH. Когда резорбция закончена, остеокласты подвергаются программированной клеточной гибели (апоптозу) в течение реверсивной фазы [31, 44]. После апоптоза остеокластов начинается финальная фаза — костеобразование. Остеобласты вторгаются в область резорбции, секретируют новый матрикс, и начинается минерализация [31, 44]. Активность двух типов клеток — остеобластов и остеокластов, таким образом, тесно связана. Однако когда есть увеличение активности остеокластов или уменьшение активности остеобластов, каждая резорбтивная поверхность только частично заполнена, что приводит к снижению массы кости.
Влияние тиреоидных гормонов на костный метаболизм
Т3 способен влиять на функцию остеобластов как прямым воздействием через TRa-рецепторы, так и опосредованно. 13 частности, Т3 стимулирует синтез остеокальцина, коллагена 1-го типа и щелочной фосфатазы, а также индуцирует проангио- генный фактор коллагеназу—3/матрикс металлопротеиназы 13 (ММР13), желатиназу—В (ММР9) и тканевый ингибитор матрикс металлопротеиназы [55, 59]. Кроме того, Т3 опосредованно регулирует ответ остеобластов на паратиреоидный гормон через изменение синтеза рецепторов к паратгормону [32], увеличение скорости дифференцировки остеобластов и апоптоза и стимуляцию синтеза RANKL [46]. Также Т3 влияет на экспрессию гена рецептора фактора роста фибробластов 1 (FGFR1), что может иметь значение в пропроли- феративном и проапоптотическом действии Т3 [66]. Наиболее вероятно, что Т3 влияет на резорбцию костной ткани остеокластами опосредованно, через стимулирование интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-8 (IL-8), простагландина Е2 и других цитокинов, вовлеченных в остеокластогенез [39, 62]. Т3 также стимулирует синтез инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) и его регуляторных связывающих протеинов (IGF-1 ВР-2 и ВР-4) [45, 63]. Эти наблюдения показывают, что Т3 прямо и косвенно способствует пролиферации остеобластов, их дифференцировке и апоптозу (рис. 2). В то же время стимуляция Т3 остеокластов приводит только к резорбции костной ткани и действие Т3 на остеокласты происходит через стимуляцию IGF-1, а также воздействие на фактор роста фибробластов (FGF), IL-6, простагландины и индукцию RANKL (см. рис. 2) [12]. Здесь же необходимо отметить протективный эффект эстрогенов на кость, отсутствие которого усугубляет потерю костной ткани у пациентов с избытком тиреоидных гормонов. Эстрогены уменьшают остеокластогенез через увеличение OPG и подавление синтеза интерлейкина-1 (IL-1), IL-6, фактора некроза опухолей a (TNFa) и макрофаг-ко- лониестимулирующего фактора (M-CSF). Кроме того, эстрогены оказывают регулирующее влияние на IGF-1 (хотя ответ может зависеть от пола) и способны увеличивать трансформирующий фактор роста р (TGFJ3), который снижает активность остеокластов и увеличивает их апоптоз (см. рис. 2) [12].
Таким образом, при увеличении концентрации тиреоидных гормонов сверх физиологической нормы время всех фаз костного ремоделирования уменьшается, а частота появления участков ремоделирования увеличивается, т. е. активность остеобластов и остеокластов увеличивается, а цикл ремоделирования уменьшается на 50%. Эти изменения непропорциональны (активность остеокластов и остеобластов увеличивается неодинаково), что приводит к потере 10% массы кости за один цикл ремоделирования и увеличению риска развития переломов [23, 48].
Тиреотропный гормон и механизм его влияния на клетки
В настоящее время есть основания предполагать, что не только тиреоидные гормоны, но и ТТГ оказывают прямое физиологическое влияние на костную ткань. ТТГ — это гликопротеиновый гормон передней доли гипофиза, состоящий из двух нековалентно связанных субъединиц — аир [31]. Ген а-субъединицы локализован на хромосоме 6, и структурно эта часть одинакова у всех гликопротеидных гормонов гипофиза. Ген р-субъединицы локализован на хромосоме 1 и р-субъединица специфична для ТТГ [31]. ТТГ является основным гормоном, необходимым для развития щитовидной железы, синтеза и секреции тиреоидных гормонов [25]. Реализация эффектов ТТГ осуществляется через связь со специфическим рецептором к тиреотропному гормону (ТТГ-Р) [24]. ТТГ-Р представляет собой одноцепочечный гликопротеид, содержащий 764 аминокислоты, ген ТТГ-Р у человека локализован на хромосоме 14q3. Рецептор к тиреотропному гормону принадлежит к семейству рецепторов гликопротеиновых гормонов суперсемейства парных G-проте- ин-трансмембранных рецепторов [24, 36, 38]. Структурно ТТГ состоит из внешней части — эктодомена, или субъединицы А, которая вовлечена в связь с лигандом, и внутренней части — субъединицы В, включающей трансмембранную и внутриклеточную части [24, 31]. Через субъединицу В реализуются такие эффекты ТТГ, как развитие клеток щитовидной железы, синтез тиреоидных гормонов и их высвобождение [31].
Связь ТТГ с рецептором приводит к активации системы G-протеин-аденилатциклаза — циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), а также может быть активирована фосфатидилинозитолфосфатная система с увеличением концентрации внутриклеточного кальция [31] (рис. 3). В клетках щитовидной железы изменения уровня внутриклеточного кальция и фосфолипаза С регулируют расход йода, продукцию перекиси водорода и йодирование тиреоглобулина, тогда как аденилат- циклаза и цАМФ регулируют поглощение йода и транскрипцию тиреоглобулина, тиреоидной пероксидазы и на- трий-йодидного транспортера [18].
Многие исследования показали присутствие рецептора ТТГ не только в ткани щитовидной железы, но и в клетках других органов. В частности, экспрессия рецептора ТТГ была обнаружена в лимфоцитах [7, 16, 20,40], тимусе [40, 49, 65], гипофизе [15, 56], яичках [19, 41], почках [60], головном мозге [17], жировой ткани и фибробластах [8, 22, 33, 70], сердце [21, 61], скелетной мускулатуре, в том числе экст- раорбитальных мышцах [5], коже [5], кишечнике [5, 40], печени и поджелудочной железе [5] и костях [4, 37, 47, 52, 69].
Возможпые механизмы воздействия ТТГ на костную ткань
Эксперименты с рецептором к ТТГ проводили и на культурах клеток человека, полученных от здоровых доноров [69]. В культуре неизмененных остеобластов человека была обнаружена матричная рибонуклеиновая кислота (мРНК) рецептора к ТТГ. Связь с меченным 125 1 ТТГ была ниже на нормальных остеобластах человека, чем на культуре костных клеток крысы, хотя наиболее высокая связь была в культуре клеток остеосаркомы человека с введенным рецептором к ТТГ [69]. Как уже упоминалось выше, связь ТТГ с рецептором сопровождается повышением в клетке уровня цАМФ и в меньшей степени кальция [31]. Сходный эффект наблюдается при взаимодействии с рецепторами к кальцитонину и паратиреоидному гормону — важными регуляторами костного метаболизма, также относящимися к семейству парных G-протеин- трансмембранных рецепторов [52]. При стимуляции ТТГ культуры остеобластов человека отмечалось увеличение внутриклеточного уровня цАМФ на 282% и отсутствовало изменение уровня внутриклеточного кальция. При стимуляции ТТГ культуры клеток остеосаркомы человека с введенным рецептором ТТГ уровень цАМФ вырос на 3030% [69]. На основании полученных результатов авторы делают вывод о маловероятности значимого влияния ТТГ на метаболизм костной ткани [69], однако полностью исключить воздействие ТТГ на костную ткань по результатам данного исследования не представляется возможным.
В качестве гипотез о вероятном механизме действия ТТГ на костную ткань кажутся интересными недавние экспериментальные работы на культурах клеток щитовидной железы. Одно из исследований было посвящено функциональной роли системы костных морфогенетических протеинов (BMP) в тиреоидных клетках свиньи [67]. BMP относятся к группе трансформирующих факторов роста р и наиболее полно описаны как индукторы дифференцировки остеобластов и хондроцитов [10]. В исследовании на культуре клеток тироцитов свиньи показано, что BMP подавляют экспрессию мРНК рецептора ТТГ. ТТГ в свою очередь способен избирательно подавлять сигналы BMP [67]. В другом исследовании в культуре фолликулярных клеток щитовидной железы человека были обнаружены компоненты регуляции костного ремоделирования OPG и значительно меньшая концентрация RANKL [35]. Уровень мРНК OPG и секреция протеина положительно регулировались интерлейкином-1₽ (IL-1[3) (увеличение в 33 раза), TNFa (увеличение в 8 раз) и ТТГ (увеличение в 3 раза). Уровень мРНК RANKL стимулировался цитокинами и подавлялся ТТГ. Функциональная роль OPG и RANKL в фолликулярных клетках щитовидной железы не вполне понятна; возможно, они являются локальными им- мунорегуляторными факторами. В частности, в ткани щитовидных желез пациентов, прооперированных по поводу болезни Грейвса, концентрация OPG была в 3 раза выше, чем у пациентов, прооперированных по поводу неаутоиммунной патологии щитовидной железы [35]. Возникает вопрос: можем ли мы предположить, что наличие рецептора ТТГ в костной ткани позволяет ТТГ оказывать подобные же эффекты на BMP в костных клетках (т. е. подавление дифференцировки остеобластов) и взаимодействие RANKL и OPG (т. е. подавление дифференцировки остеокластов)? Для подтверждения или опровержения этого, безусловно, требуются дополнительные исследования. Более традиционное объяснение физиологического значения рецептора ТТГ в костных клетках было предложено в экспериментальной работе на культурах клеток остеосаркомы человека и нормальных человеческих остеобластов [47]. Авторы определили экспрессию функционального рецептора ТТГ и йодтиро- ниндейодиназы 2-го типа (D2) в обеих культурах клеток. Экспрессия D2 в клетках остеосаркомы человека была ниже, чем в культуре нормальных остеобластов, так же, как в культуре клеток папиллярной карциномы щитовидной железы экспрессия D2 ниже, чем в нормальной тиреоидной ткани
Эффекты антител к рецептору ТТГ в костной ткани
Наличие рецептора ТТГ на костных клетках предполагает определение роли стимулирующих антител к рецептору ТТГ при болезни Грейвса. В то же время дефицит ТТГ, который, согласно мнению Е. Abe, приводит к увеличению как костеобразования, так и резорбции, мог бы парадоксально компенсироваться влиянием стимулирующих антител
Таким образом, тиреоидные гормоны необходимы для нормального развития, роста и минерализации скелета. Повышение содержания тиреоидных гормонов приводит к повышению как костной резорбции, так и костеобразования, однако с преобладанием костной резорбции, которая становится более выраженной в отсутствие протективного действия эстрогенов.
Физиологическое значение экспрессии рецептора к ТТГ на костных клетках на сегодняшний день не до конца изучено. Предполагается, что ТТГ необходим для нормального ремоделирования костной ткани. Снижение уровня ТТГ приводит к активации как костной резорбции, так и костного формирования с преобладанием резорбции; кроме того, вероятно, происходит разобщение этих процессов и как следствие образование участков остеопороза и остеосклероза. Возможно также, что ТТГ способствует увеличению внутриклеточного содержания Т3 через активацию D2. Роль антител к рецептору ТТГ также не вполне изучена; существуют мнения как о их протективном эффекте на костную ткань, так и о негативном влиянии, что должно стать более понятным после уточнения механизмов действия ТТГ на кость. Результаты недавно проведенных экспериментальных работ ставят новые вопросы в понимании механизмов повреждения костной ткани при тиреотоксикозе, в частности — является ли снижение минеральной плотности кости результатом только увеличения содержания тиреоидных гормонов, дефицита ТТГ, влияния антител к рецептору ТТГ или комбинацией этих факторов? Для уточнения клинического значения каждого фактора целесообразно обратиться к исследованиям у больных с неаутоиммунным субклиническим тиреотоксикозом или оценить состояние костной ткани у пациентов с медикаментозной компенсацией болезни Грейвса, что может позволить изолированно уточнить значение снижения уровня ТТГ или повышенного содержания антител к рецептору ТТГ для костной ткани взрослых лиц.
