Анеуплоидии, трисомии и субтеломерные делеции хромосом (трисомия 21, 18, 13 и Х хромосом)
Наиболее частыми причинами синдромальных и несиндромальных форм отставания в развитии являются различные виды хромосомных аномалий: трисомии, моносомии, субтеломерные делеции и дупликации. Комплексное исследование наличие на данные формы хромосомных нарушений является первым лабораторным генетическим исследованием у пациентов с синдромальными и несиндромальными формами отставания в развитии.
Синдром Дауна (СДа) представляет собой аутосомное хромосомное заболевание, характеризующееся трисомией 21-ой хромосомы. Данный синдром представляет собой наиболее частую причину отставания развития с распространённостью 1 : 700 новорожденных. Помимо выраженного нарушения когнитивных функций, а также характерного фенотипа, у пациентов с СДа могут наблюдаться около 80 сопутствующих состояний, таких как врожденные пороки сердца, гипотиреоз, стеноз или атрезия кишечника, болезнь Гиршпрунга, мышечная гипотония, иммунодефицит, повышенный риск развития онкогематологических заболеваний, судорожный синдром. Нужно отметить, что проявления СДа сильно варьируют по степени тяжести от пациента к пациенту, что связывают с возможностью мозаицизма и разным уровнем деактивации генов.
Синдром Эдвардса (СЭд) представляет собой аутосомное хромосомное заболевание, характеризующееся трисомией 18-ой хромосомы или парциальной трисомией длинного плеча 18 хромосомы при транслокации. Данное заболевание представляет собой одну из самых частых форм анеуплоидий с распространённостью 1 : 2000. Клинически СЭд проявляется крайне гетерогенными симптомами и признаками, которые могут затрагивать многие системы и органы. На данный момент описано около 130 аномалий, ассоциированных с СЭд. К основным неврологическим отклонениям относятся тяжелое отставание развития и неонатальная гипотония сменяющаяся мышечным гипертонусом. У пациентов с СЭд наблюдается задержка роста и моторного развития, а также гипоплазия подкожного жира и мышечных структур. У пациентов с СЭд имеются характерные изменения черепа: треугольная форма лица, микрогнатия, микроцефалия, увеличенные лобные бугры, расщепление неба. Врожденные пороки сердца наблюдаются у 90% пациентов. Кроме этого, может наблюдаться камптодактилия и синдактилия, пупочная грыжа, эктопия поджелудочной железы, судорожный синдром а также различные мальформации центральной нервной и мочеполовой системы.
Синдром Патау (СПа) представляет собой аутосомное хромосомное заболевание, характеризующееся трисомией 13-ой хромосомы или парциальной трисомии 13 хромосомы при траслокации. Данное заболевание представляет собой одну из тяжелых форм анеуплоидий с распространённостью 1 : 16000. Клинически СПа проявляется крайне гетерогенными симптомами и признаками, которые могут затрагивать многие системы и органы. Так, СПа ассоциирован с тяжелой интеллектуальной дисфункцией, врожденными аномалиями сердечно-сосудистой системы, микроофтальмией, полидактилией, расщеплением неба, мышечной гипотонией, задержкой роста и моторного развития, судорожным синдромом, различными мальформациями.
Синдром Клайнфельтера (СК) представляет собой генетическое ненаследуемое заболевание, характеризующееся увеличением количества Х хромосом у мужчин. Данный вид анеуплоидии представляет собой наиболее частую аберрацию половых хромосом, встречающуюся у 0,1-0,5% людей в популяции. У 80% пациентов с СК обнаруживается «классический» 47,ХХY кариотип. К оставшимся 20% относятся формы СК с кариотипом 48,XXXY, 49,XXXXY, а также с мозаичным набором хромосом 47,XXY/46,XY. Основными классическими клиническими проявлениями СК являются гипергонадотропный гипогонадизм, снижение репродуктивной функции и гинекомастия. Кроме этого для пациентов с СК характерен высокий рост, задержка физического и умственного развития, слабое оволосение кожных покровов, эректильная дисфункция, остеопороз. Клинические проявления СК сильно варьируют, и у большого количества пациентов диагноз СК выставляется относительно поздно. Единственным способом подтверждения СК является молекулярно-генетическое обследование. У обследуемых мужчин при количестве Х-хромосом более 1 и при наличии Y-хромосомы диагноз СК подтверждается. Аналитическая чувствительность и специфичность теста составляет 99% у пациентов с «классическим» СК кариотипом и с 48,XXXY, 49,XXXXY кариотипом. У пациентов с набором хромосом 47,XXY/46,XY и высоким уровнем мозаицизма уровень точности исследования понижен.
Синдром тройной Х-хромосомы – это заболевание, встречающееся только у женщин и характеризующееся наличием добавочной (третьей) Х-хромосомы (кариотип 47,ХХХ). Причиной возникновения данного состояния считается нерасхождение хромосом при мейозе во время гаметогенеза или мозаицизм, возникающий вследствие нарушения клеточного деления на ранних этапах развития плода. К симптомам данного заболевания относят высокий рост, нарушения речевого развития, диспраксию, гипотонус мышц, клинодактилию. Нередко некоторые пациентки могут не иметь выраженной симптоматики. Считается, что синдром тройной Х-хромосомы не наследуется и возникает спорадически. У большинства женщин с синдромом тройной Х-хромосомы наблюдается «классический» кариотип 47,ХХХ. Реже встречаются кариотипы 48,ХХХХ. В данных случаях аналитическая чувствительность и специфичность теста составляет 99%. В случаях наличие у пациента высокого уровня мозаицизма 46,ХХ/47,ХХХ уровень точности исследования может быть снижен.
Большинство случаев трисомий и моносомий не наследуются, и аномалия возникает в результате нерасхождения хромосом во время мейоза гамет (чаще всего женских гамет). Риск нерасхождения хромосом у женщин в половых клетках растет с возрастом. В редких случаях причиной хромосомной аномалии у ребенка может быть наличие сбалансированной транслокации хромосом у одного из родителей. В случае наличия данной аберрации у одного из родителей риск развития хромосомной аномалии у потомства составляет 50%. Кроме этого, пациенты с парциальной трисомией хромосом также могут передавать мутацию потомству. Рекомендовано генетическое обследование родителей для выявления риска развития заболевания у сибсов.
Структурные аномалии теломерных (дистальных) отделов хромосом представляют собой одну из распространенных причин синдромального и несиндромального тяжелого и умеренного отставания в развитии (по некоторым оценкам от 6% до 33% пациентов в когорте пациентов с отставанием в развитии). К субтеломерным аберрациям относят микродупликации (увеличение числа субтеломерного региона), микроделеции (уменьшение числа субтеломерного региона) и несбалансированные транслокации между двумя хромосомами. Клинические проявления данных генетических аберраций являются нарушение когнитивных функций, задержка речевого развития и задержка роста, различного рода стигмы, дисморфизмы и мальформации, которые не подпадают под синдромальный диагноз. Чаще всего данные нарушения появляются de novo, но также могут возникать по причине наличия сбалансированных (молчащих) транслокаций у родителей пациента.
Обследование на субтеломерные аберрации хромосом является одним из первых этапов генетической диагностики отставания в развитии. Описаны доброкачественные изменения структуры субтеломерных регионов хромосом, не приводящих к клиническим проявлениям.
Синдром Эдвардса, или трисомия 18
На первых этапах формирования организма в молекулах ДНК происходят двунитевые разрывы, которые и приводят к трисомии. У детей, рождённых с этим заболеванием, наблюдаются многочисленные патологии умственного и физического развития: нарушения в работе сердечно-сосудистой системы, порок сердца, задержки умственного развития, уродства, аномальный тонус мышц.
Чаще всего проявляется простая форма трисомии, в редких случаях-мозаичная, наиболее нераспространенная-транслокационная.
Этот вариант патологии самый распространенный-90% случаев.
Появляется вследствие сбоя во время деления клетки с нормальной формулой 46, XY/XX, так как после удвоения генетического материала, один из фрагментов получает ещё одну хромосому.
Частота встречаемости среди всех случаев
Статистическая распространенность
Частота встречаемости трисомии 18 составляет 1 случай на 3-5 тысяч детей.
По распространенности хромосомных заболеваний синдром Эдвардса уступает только синдрому Дауна.
Около 60% детей погибают ещё во время внутриутробного формирования, а 90% ждет летальный исход в первый год жизни.
Данная аномалия в три раза чаще встречается у особей женского пола-0.7% случаев.
Большая часть беременностей плодом мужского пола кончается выкидышем или внутриутробной смертью.
Вероятность повторной патологии равна 1%.
Возможные осложнения при родах
Во время беременности ребенком с трисомией 18 наблюдается избыток околоплодных вод и единственная пупочная артерия, которая мешает достаточному поступлению кислорода, следствием чего является состояние асфиксии у новорожденных.
Также часто встречается низкая плацентация, что ведёт к неправильному предлежанию и мешает правильному опущению головы ребенка.
Эта патология затрудняет естественные роды и иногда делает их невозможными, приходится выполнять срочное кесарево сечение. При проведении операции эта аномалия приводит к обильной кровопотери и может быть опасна для жизни матери.
Дети с трисомией 18 рождаются недоношенными или переношенными, масса тела обычно составляет 2100-2300 грамм.
10% рождённых детей доживают до года: мальчики умирают до 2-3 месяцев, а девочки живут в среднем около 10 месяцев.
Клинические признаки трисомии 18
Дисфункции внутренних органов:
Методы диагностики
Проводится с целью выявления хромосомных и гормональных аномалий, исследование выполняется на 18-24 неделях беременности; биопсия хориона-забор клеток зародышевой оболочки. Проводится на 10-11 неделе беременности.
Применяется, чтобы сделать анализ внеклеточной ДНК развивающегося плода по крови матери. Делать рекомендуется с 9 недели беременности, когда в кровь женщины уже проникло достаточное количество клеток крови плода.
Лаборатория Медикал Геномикс рекомендует расширенный неинвазивный пренатальный тест VERAGENE
Трисомия 18: Синдром Эдвардса
Синдром Эдвардса – это редкое генетическое заболевание, связанное с дублированием 18 хромосомы. Впервые описано это заболевание было в 1980 году доктором Джоном Эдвардсом, который описал симптомы. Трисомия 18 может выражаться в полной и в мозаичной форме. При этом мозаичная форма синдрома имеет более благоприятный прогноз.
Диагностика синдрома
В связи с появлением современных технологий, сейчас возможно раннее прогнозирование синдрома Эдвардса – начиная с ранних сроков беременности. В случае, если установлен синдром, решение о сохранении беременности принимает женщина. В редких случаях генетическая патология не выявляется до момента появления ребенка на свет. После рождения ребенка трисомия 18 может устанавливаться по внешним признакам, однако точный ответ может дать только кариотипический анализ. Он же поможет определить, полная форма синдром у больного, или мозаичная. В случае подозрения на синдром Эдвардса, пациент нуждается в консультации генетика с последующей сдачей анализов.
Признаки трисомии 18
Первые признаки генетического отклонения у плода появляются еще во время беременности. Вот самые частые из них: сильная задержка внутриутробного развития на несколько недель, пороки развития головного мозга, многоводие, слабые шевеления плода, наличие только одной пупочной артерии. Подобная беременность часто длится 42 недели и более, а ребенок при этом рождается с небольшим весом.
Характерные для синдрома Эдвардса внешние признаки сразу заметны даже у новорожденного ребенка. Такой ребенок будет иметь низкую массу тела, долихоцефалический череп, низкий лоб и широкий затылок, недоразвитые и низкорасположенные ушные раковины. Небо у таких детей обычно высокое, «готическое», верхняя губа короче, чем у обычных детей. Может встречаться множество различных изменений опорно-двигательного аппарата: расширенная грудная клетка, узкий таз, вывихи бедер, стопы-«качалки». Пальцы на ногах часто сросшиеся или имеют перепонки. Пальцы рук скрещены и укорочены.
Часто встречаются проблемы с недоразвитием или неправильным развитием органов пищеварения и мочеполовой системы.
Такие дети обычно имеют проблемы с глотанием, сосанием. Нередки случаи рефлюкса и очень часто требуется зондовое выкармливание подобных детей. Многие дети с трисомией 18 предрасположены к возникновению судорог, а также – к необъяснимым скачкам температуры без других симптомов.
Вес у таких детей прибавляется очень плохо, нередко к году ребенок с синдромом Эдвардса не доходит до планки даже в 5 кг.
Умственное развитие детей с синдромом Эдвардса обычно соответствует тяжелым степеням олигофрении, однако дети с мозаичной формой синдрома иногда добиваются определенных успехов в умственном развитии.
Прогноз для людей с синдромом Эдвардса
Как и любое другое генетическое заболевание, синдром Эдвардса не лечится. Однако возможно симптоматическое лечение, связанное с облегчением жизни данному ребенку, в том числе и хирургическое лечение пороков, сопутствующих синдрому. Однако решение о целесообразности операции должны принимать врачи, поскольку зачастую риск осложнений превышает возможную пользу от операции.
Прогноз для жизни детей, у которых стоит диагноз «синдромом Эдвардса», в России в настоящее время неблагоприятен. Лишь небольшой процент детей с полной формой синдрома доживает до года. Средний срок жизни мальчиков ограничивается 2-3 месяцами, девочек – 10 месяцами. Однако при хорошем уходе со стороны родителей и внимательном наблюдении врачей дети с синдромом Эдвардса могут прожить гораздо дольше и иметь другое качество жизни. Они вполне могут научиться узнавать родных, улыбаться, самостоятельно кушать – при условии внимательного и заботливого к ним отношения. Дети с мозаичной формой синдрома имеют еще больше шансов на продолжительную и более полноценную жизнь.
В Европе и Америке люди с полной формой синдрома Эдвардса доживают до совершеннолетия. В России таких случаев пока зарегистрировано не было. Однако медицина не стоит на месте, и образованность людей повышается, поэтому вполне возможно, что скоро прогнозы для жизни людей с синдромом Эдвардса в России станут более благоприятными.
Синдром Эдвардса
О синдроме Дауна (трисомии 21) известно многим. Но о синдроме Эдвардса информации меньше, хотя эта болезнь редко, но всё же встречается у новорожденных. И беременным нужно знать риски рождения ребенка с такой патологией.
Коротко о болезни
Синдром Эдвардса является генетической патологией, при которой нарушается 18-я хромосома (трисомия), вследствие чего эмбрион развивается с пороками. Дети не рождаются вовсе или рождаются инвалидами, что не подлежит лечению. При данном заболевании у плода вместе сорока шести хромосом формируется 47-я, которая является лишней. Синдром Эдвардса называется также трисомией 18. Открыл болезнь Джон Эдвардс в 60-х годах прошлого века. В честь него и назван синдром.
Причины
При отсутствии в анамнезе семьи данного заболевания, при абсолютном здоровьем родителей, всё равно есть риск рождения ребенка с данным заболеванием. Науке известно, что клетка человека включает 46 хромосом. В яйцеклетке и сперматозоиде находится по двадцать три хромосомы. Когда они объединяются, то объединяется и количество хромосом. Причины синдрома Эдвардса на сегодняшний день изучены недостаточно.
Исследователи говорят, что вследствие мутаций генов формируется в 18-й паре хромосом одна лишняя. В 2 случаях данной болезни из 100 восемнадцатая хромосома удлиняется, при этом 47-й хромосомы не формируется, а происходит транслокация.
В трех случаях болезни из ста врачи говорят о мозаичной трисомии. Это значит, что лишняя хромосома присутствует только в части клеток организма плода, а не абсолютно во всех. Но по симптомам три описанные варианта болезни сходятся. Только в первом случае течение может быть тяжелым и больше шансов летального исхода.
Частота
В 60 случаях мутаций из 100 дети с рассматриваемым синдромом погибают внутри живота матери, потому что из пороки несовместимы с жизнью. Но выживаемость детей с синдромом Эдвардса достаточно высокая (чуть ниже, чем у плодов с трисомией 21). На 3-8 тысяч младенцев один рождается в рассматриваемым диагнозом.
Врачи говорят, что среди младенцев женского пола болезнь встречается в три раза чаще, чем среди мальчиков. Большой риск родить ребенка с данными отклонениями у рожениц, которым более 30 лет. На проятжении первых 12 месяцев жизни умирает около 90 детей из 100 с таким диагнозом. Мальчики живут в среднем от 2 до 3 месяцев, а девочки около 10 месяцев. Шансы, что ребенок с синдромом Эдвардса сможет дожить до взрослых лет, мизерные. Осложнения пороков развития становятся причинами смерти детей:
Симптомы
Проявления болезни делят на несколько групп. В первую причисляют те, что характеризуют внешний вид больного человека:
Вторая группа симптомов болезни касается нервно-психической сферы, моторики и функции органов больного ребенка:
Диагностика
О генетических патологиях чаще всего можно узнать, пока женщина еще вынашивает ребенка. Это касается и трисомий. Скрининг беременности проводят с 11-й по 13-ю неделю. Женщина сдает анализы крови (биохимию), проводится УЗИ. Также диагностика заключается в определении каротипа эмбриона, если женщина находится в группе риска (отягощенный семейный анамнез, инфекционные болезни в первом триместре и т. д.).
В скрининге первого семестра определяют, сколько в крови хорионического гормона человека и плазменного протеина А ассоциированного с беременностью. Потом учитывают возраст беременной, чтобы узнать, с каким риском у нее может родиться ребенок с трисомией 18.
Если женщину отнесли в группу риска, чуть позже делают биопсию плода, чтобы точно знать, родится ли ребенок с отклонениями, или здоровый. С 8 до 12 неделю берется анализ ворсин хориона. С 14 по 18-ю неделю проводится изучение вод, окружающих плод. После 20-й недели могут сделать кордоцентез. Процедура подразумевает, что возьмут крови из пуповины (в процессе применяется ультразвук для контроля взятия материала).
В материале обнаруживают количество хромосом. В этом помогает метод КФ–ПЦР. При условии непрохождения беременной генетического скрининга на поздник сроках гестации делают предварительную диагностику генетической мутации методом ультразвукового исследования. Во втором и третьем триместре есть признаки, которые говорят о том, что ребенок с большой вероятностью родится с трисомией:
Диагностика после рождения
Синдром Эдвардса у новорожденных обнаруживают по таким признакам:
Но эти признаки еще не говорят о том, что у ребенка именно синдром Эдвардса. Диагноз нуждается в подтверждении. Для этого применяют выше упомянутый метод КФ-полиплазменной цепной реакции, чтобы определить каропин новорожденного. УЗИ показывает кисты сосудистых сплетений у младенца.
Диагностика на УЗИ до рождения
Выявляются такие косвенные признаки заболевания, начиная с двенадцатой недели гестации:
Кисты не опасны для младенца, на 26-й недели гестации они ликвидируются. Но такие кисты говорят о том, что у ребенка генетическая аномалия развития. Это может быть и рассматриваемый в данной статье синдром. Кисты находят у трети больных с данным диагнозом. Если на УЗИ врач видит кисты, то следующим этапом пренатальной диагностики является консультация генетика.
Лечение синдрома Эдвардса
Цель терапии: скорректировать опасные для жизни ребенка пороки развития. Но стоит помнить, что у ребенка могут быть серьезные нарушения, и он вряд ли доживет до 12-месячного возраста. Если обнаружена пневмония, то младенцу вводят лекарства от воспаления и антибиотики. Если обнаружено, что у малыша нет сосательного и глотательного рефлекса, то его кормят с помощью зонда. При обнаружении у больного атрезии анала или кишечника нужно восстановить проход пищи.
Если врач видит, что течение синдрома Эдвардса благоприятное, то нужно сделать операцию, чтобы устранить пупочную грыжу, паховую грыжу, сердечные пороки, волчью пасть. Некоторые симптомы можно убрать приемом лекарств. Например, если у младенца запоры, ему понадобятся определенные слабительные лекарства. При скоплении газов в кишечнике назначаются препараты из ряда «пеногасителей».
Дети, у которых выявлена рассматриваемая трисомия, имеют риск таких болезней:
Важно вовремя найти у младенца эти болезни и правильно их пролечить. Прогноз в большинстве случаев болезни неблагоприятный. Как уже отмечалось, ребенок имеет крайне низкие шансы дожить до полового созревания. Если ребенок и выживает, ему нужен неусыпный уход и контроль, потому что его мозг не будет достаточно развит. Некоторые больные могут без помощи посторонних кушать, а также улыбаются и приобретают минимальные навыки.
Научная электронная библиотека
Соколова Т А, Котловский Ю В, Дубынина Е В, Ивановская О В, Веселова В К, Кузнецова Е Ю,
3.3. Болезни, вызванные числовыми аномалиями аутосом
Трисомия – хромосомная аномалия из-за нерасхождения хромосом, протекает тяжелее, чем аномалии половых хромосом. Моносомии по аутосомам не совместимы с жизнью.
1. Болезнь Дауна (синдром трисомии 21 пары, монголизм). Кариотип 47 ХХ или 47 ХY, 21+. Соотношение полов – МI: ЖI. Частота – 1: 700–800. В нашей стране ежегодно рождается около 8 тысяч детей с болезнью Дауна. Клиника:
– характерная внешность: небольшая круглая голова со скошенным утолщенным затылком: монголоидный разрез глаз, эпикант, короткий седловидный нос, маленькие отстающие деформированные ушные раковины, полуоткрытый рот за счет макроглоссии, маленький западающий подбородок, своеобразная походка с неловкими движениями, косноязычие;
– отставание в психомоторном развитии на первом году жизни;
– пороки развития сердечно-сосудистой системы (ДМЖП, ОАП);
– пороки развития желудочно-кишечного тракта (атрезия пищевода);
– склонность к инфекциям и злокачественным заболеваниям (лейкемия);
– гипотрофия мышц, увеличение объема движений в суставах, поперечная ладонная складка;
– пигментные пятна по краю радужки – пятна Брушфильда, косоглазие;
– невысокий рост, гипотиреоз;
– аномалии скелета: деформация грудины, укорочение и расширение кистей и стоп, клинодактилия и искривление мизинца, гипоплазия средней его фаланги, сандалевидная щель, может быть единственная складка на 5 пальце, готическое небо, мелкие зубы;
– крипторхизм, гипоплазия полового члена.
2. Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18 пары). Кариотип 47 ХХ или ХY, 18+. Соотношение полов – МI: Ж3. Частота – 1: 8 000 н/д. Клиника:
– долихоцефалия, низко посаженные деформированные уши, выступающий затылок, высокое небо, микрогнатия, короткие глазные щели, незаращение губы и неба, микростомия;
– врожденные пороки сердца (ДМЖП, ОАП);
– гипоплазия скелетной мускулатуры и подкожной жировой ткани;
– грудная клетка короткая и широкая;
– аномальное развитие стопы (конская стопа, «стопа-качалка», деформация пальцев, гипоплазия ногтей), поперечная ладонная складка, дисплазия тазобедренных суставов;
– множественные пороки развития внутренних органов (ВПС, диафрагмальные грыжи, подковообразная почка, крипторхизм, паховая, пупочная грыжи).
Погибают в возрасте до 3-5 месяцев, в редких случаях доживают до 5 лет.
3. Синдром Патау (синдром трисомии 13 пары). Кариотип 47 ХХ или ХY, 13+. Среди больных преобладают девочки. Частота 1:10 000 н/д. Дети рождаются обычно в срок, но с истинной пренатальной гипоплазией. Наблюдается высокая младенческая смертность (до 90 % детей). Часть погибает внутриутробно. Клиника:
– одно или двустороннее незаращение верхней губы и неба;
– полидактилия, выпуклые ногти, поперечная ладонная складка, повышенная гибкость суставов;
– множественные пороки развития нервной системы и внутренних органов – аплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка, врожденные пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки), аномалии почек (кисты, удвоение ЧЛК, гидронефроз, удвоение мочеточника), пороки развития органов пищеварения (незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля);
– ушные раковины неправильной формы, низко расположены;
– крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, гипоспадия у мальчиков, удвоение матки и влагалища, двурогая матка у девочек;
