ipex синдром что это
Ipex синдром что это
Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России
Морозовская детская городская клиническая больница
Морозовская детская городская клиническая больница
Морозовская ДГКБ Департамента здравоохранения Москвы
Эндокринологический научный центр, Москва
Х-сцепленные иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия и энтеропатия (IPEX-синдром): описание клинического случая и краткий обзор литературы
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2014;60(5): 29-33
Тихонович Ю. В., Петряйкина Е. Е., Рыбкина И. Г., Гаряева И. В., Тюльпаков А. Н. Х-сцепленные иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия и энтеропатия (IPEX-синдром): описание клинического случая и краткий обзор литературы. Проблемы эндокринологии. 2014;60(5):29-33.
Tikhonovich Iu V, Petriaĭkina E E, Rybkina I G, Gariaeva I V, Tiul’pakov A N. X-linked immune dysregulation, polyendocrinopathy and enteropathy (IPEX syndrome): the description of a clinical case and a short literature review. Problemy Endokrinologii. 2014;60(5):29-33.
https://doi.org/10.14341/probl201460529-33
Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России
IPEX-синдром (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked) является одной из редких наследственных Х-сцепленных форм неонатального сахарного диабета, ассоциированного с мутациями в гене FOXP3. Заболевание характеризуется сочетанием полиэндокринопатии (чаще неонатальный сахарный диабет) с энтеропатией и иммунной дисрегуляцией. Прогноз в большинстве случаев неблагоприятный. Представлено первое в отечественной литературе описание генетически подтвержденного клинического случая IPEX-синдрома.
Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России
Морозовская детская городская клиническая больница
Морозовская детская городская клиническая больница
Морозовская ДГКБ Департамента здравоохранения Москвы
Эндокринологический научный центр, Москва
Частота встречаемости IPEX-синдрома в настоящее время не определена. По данным О. Rubio-Cabezas [1], мутации в гене FOXP3 выявлены у 4% пациентов мужского пола с перманентным неонатальным сахарным диабетом (ПНСД). Женщины являются носителями мутации и, как правило, здоровы.
На сегодняшний день насчитываются более 136 пациентов с генетически подтвержденным IPEX-синдромом [2]. В отечественной литературе случаи сахарного диабета (СД), связанные с мутациями в гене FOXP3, ранее не были описаны.
Клинический случай
Мальчик от второй беременности, протекавшей на фоне раннего токсикоза. Роды на 37-й неделе, масса тела при рождении 3360 г, длина тела 53 см. Оценка по шкале Апгар 7-8 баллов. Родители и старший ребенок в семье (девочка 5 лет) здоровы.
С рождения отмечены явления гиперкератоза, пластинчатого шелушения кожи, иктеричность кожи и склер, неврологическая симптоматика в виде синдрома возбуждения ЦНС. На 5-е сутки жизни переведен в отделение патологии новорожденных с подозрением на гемолитическую болезнь новорожденных по системе АВ0 [у матери I (0) группа крови Rh+; у ребенка III (В) группа крови Rh+]. В анализах крови: анемия (Hb 95 г/л), эозинофилия (11-20%), гипербилирубинемия (общий билирубин 209,8 мкмоль/л, непрямой 199 мкмоль/л), гипопротеинемия и гипоальбуминемия. Выписан по настоянию родителей на 20-е сутки жизни на фоне частичного улучшения состояния и сохраняющейся эозинофилии.
В возрасте 29 дней повторная госпитализация в связи с нарастанием вялости, потерей массы тела, появлением субфебрилитета. При поступлении выявлено повышение гликемии до 28 ммоль/л, метаболический ацидоз (рН крови 6,9, ВЕ –25,7 ммоль/л). Диагностирован сахарный диабет и начата интенсивная терапия, включающая инсулинотерапию.
Несмотря на нормализацию КЩС и достижение субкомпенсации гликемии, состояние ребенка оставалось тяжелым. Отмечались вялость, снижение аппетита, признаки инфицированного атопического дерматита, субфебрилитет, эпизодически диарея, отсутствовала прибавка массы тела. В анализах крови: нейтрофильный лейкоцитоз (16-22·10 9 /л), эозинофилия (10%), анемия (гемоглобин 76 г/л, эритроциты 2,5·10 12 /л), гипопротеинемия (53 г/л), гипоальбуминемия (33 г/л); повышение уровня печеночных трансаминаз. Уровень прокальцитонина как маркера тяжелой бактериальной или грибковой инфекции составил 4 нг/мл (норма 0,05-0,1 нг/мл); при этом очаг воспаления установить не удалось. HbA1c был умеренно повышен (6,4%), при этом имело место снижение уровня С-пептида до 21 пмоль/л (норма 80-850) и отсутствовали антитела к инсулину, островковым клеткам, тирозинфосфатазе и глутаматдегидрогеназе. В тиреоидном профиле: ТТГ 8,85 мМЕ/л, св. Т4 12,8 пмоль/л, АТ ТПО 111 ед/л (норма 0-34).
На 40-е сутки пребывания в стационаре, несмотря на проводимую терапию, включая антибиотики резерва, состояние ребенка резко ухудшилось, появились фебрильная лихорадка, явления токсикоза с эксикозом, метаболический ацидоз (рН 7,0 BE –27,0), при этом сохранялась субкомпенсация углеводного обмена (гликемия до 12,6 ммоль/л). Интенсивная терапия оказалась безрезультатной, и на фоне нарастающих явлений полиорганной недостаточности в возрасте 10 нед был зафиксирован летальный исход.
Учитывая наличие у мальчика неонатального СД в сочетании с тяжелой резистентной к терапии инфекцией, энтеритом, поражением кожи, аутоиммунным тиреоидитом, эозинофилией, был заподозрен IPEX-синдром.
Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) амплифицировали фрагменты геномной ДНК, охватывающие кодирующую последовательность гена FOXP3 с примыкающими участками интронов. После электрофореза в 1% агарозном геле продукты ПЦР очищали с использованием набора Cleanup Standard («Евроген», Россия), а затем секвенировали на автоматическом секвенаторе ABI Genetic Analyzer 3130 («Applied Biosystems», США). При проведении ПЦР и последующем секвенировании соответствующих экзонов и примыкающих участков интронов использовали следующие олигонуклеотиды:
1F, 5’-CTCAGGTGGTCGAGTATCTC-3’; 3R, 5’-TTTGACCCCCAGAGTACTG-3’; 5R, 5’-GATGAAGCCTGAGCTGAGATC-3’; 6F, 5’-TGGGGCTCAGAGGAGAGAAC-3’; 8R, 5’-GGCAGCATGGAGCTCCTTTG-3’; 9F, 5’-GTGAGATCTCAGGCCTGTAG-3’; 11R, 5’-CAGTGGAAACCTCACTTCTTG-3’.
В качестве референсной последовательности кодирующей области гена FOXP3 использовалась ссылка Genbank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez) под номером NM_014009.3. Обозначение мутаций проводили в соответствии с рекомендациями J. den Dunnen и S. Antonarakis [3].
Обсуждение
IPEX-синдром был впервые клинически описан в 1982 г. B. Powell и соавт. [4]. В 2000-2001 гг. было доказано, что в основе заболевания лежит дефект гена FOXP3 6.
Наличие мутаций в гене FOXP3 обусловливает повышение иммунологической реактивности организма и многократно увеличивает риск развития аутоиммунных заболеваний. Скарфин состоит из 431 аминокислоты и имеет несколько функционально значимых доменов, включающих С-концевой ДНК-связывающий домен (forkhead box); N-концевой домен; домены «цинковых пальцев» и «лейциновой молнии», участвующие в межбелковых взаимодействиях.
В настоящее время в гене FOXP3 описано более 63 мутаций [2]. Большинство из них расположены в экзонах 9-11, кодирующих С-терминальный ДНК-связывающий домен, и в экзонах 1-5, кодирующих N-терминальный домен [2]. Наиболее характерными для пациентов с IPEX-синдромом являются нонсенс-мутации и мутации со сдвигом рамки считывания; реже встречаются миссенс-, сплайсинг-мутации и мутации, приводящие к нарушению полиаденилирования мРНК [2, 11, 12]. Мутация, обнаруженная у нашего пациента, относится к нонсенс-мутациям и локализована в экзоне 11 гена FOXP3. Характер и локализация мутации определяют тяжесть клинических проявлений заболевания. Нонсенс-мутации, а также сплайсинг-мутации, мутации со сдвигом рамки считывания и миссенс-мутации, расположенные в ДНК-связывающем С-терминальном домене, приводят к полной потере функции протеина FOXP3 и ассоциированы с тяжелой (классической) формой IPEX-синдрома [2, 13]. Для пациентов с миссенс-мутациями, расположенными вне ДНК-связывающего сайта, а также с мутациями, вызывающими нарушение полиаденилирования мРНК, характерно сохранение остаточной функции скарфина и более мягкое течение заболевания [2, 14].
В ряде случаев тотальная атрофия ворсин ассоциирована с некрозом эпителиальных клеток и формированием криптабсцессов. При иммунологическом исследовании определяются антитела к антигенам энтероцитов: AIE-75 и виллину [17].
Кожный синдром может быть представлен эксфолиативным дерматитом, ихтиозоформным дерматитом или псориазом. У некоторых пациентов описаны тяжелые хейлиты, ониходистрофия, алопеция. Кожные проявления чаще всего диффузны, устойчивы к терапии антигистаминными препаратами и кортикостероидами местного действия; часто осложняются вторичной бактериальной или грибковой инфекцией [18].
К дополнительными проявлениям IPEX-синдрома относят аутоиммунную панцитопению (гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса, тромбоцитопения, нейтропения); гепатиты, васкулиты, нефропатию (тубулонефропатия, гломерулонефриты с нефротическим синдромом, интерстициальные нефриты), артриты, миозиты, спленомегалию и генерализованную лимфаденопатию [1, 2, 14, 16, 19, 21-23]. Типичной лабораторной находкой у пациентов с IPEX-синдромом являются эозинофилия (у нашего пациента эозинофилия была зарегистрирована с первых дней жизни) и значительное повышение уровня IgE. В большинстве случаев также выявляются аутоантитела к антигенам энтероцитов: виллину и AIE-75; к инсулину (IAA), панкреатическим β-клеткам (ICA), глутаматдегидрогеназе (GAD), тирозинфосфатазе (IA-2); тиреопероксидазе, тиреоглобулину, антиэритроцитарные антитела, а также антитела к нейтрофилам и тромбоцитам. У пациентов с аутоиммунным гепатитом определяются ASMA и анти-LKM антитела и др. [20]. В то же время отсутствие диагностического титра антител у пациентов мужского пола с ПНСД и сопутствующей аутоиммунной патологией, по мнению O. Rubio-Cabezas и соавт. [1], не должно являться основанием для отказа от проведения генетического обследования на предмет выявления IPEX-синдрома.
Эффективная терапия IPEX-синдрома в настоящее время, к сожалению, не разработана. Лечение пациентов проводится посиндромно; большинство детей нуждаются в парентеральном питании. Некоторые авторы описывают положительный эффект иммуносупрессивных препаратов (циклоспорин А, такролимус, сиролимус и т.д.), которые позволяют частично контролировать аутоиммунные нарушения [24, 25]. Наиболее перспективным направлением в терапии IPEX-синдрома считается пересадка костного мозга [11, 26].
Заключение
Представленный клинический случай демонстрирует не только классическое течение IPEХ-синдрома, но и трудности проведения дифференциальной диагностики заболевания у детей раннего возраста в связи с неспецифичностью клинической симптоматики и редкостью данной патологии. Молекулярно-генетический анализ гена FOXP3 показан всем пациентам мужского пола с инсулинзависимым СД, дебютировавшим в течение 1 года жизни, при наличии сочетанной аутоиммунной патологии.
IPEX-синдром
IPEX-синдром – это редкое тяжелое наследственное заболевание, которое характеризуется нарушением функций иммунной системы, аутоиммунным поражением эндокринных органов и кожи. Клинически наиболее часто проявляется кожными высыпаниями, напоминающими экзему или псориаз, сахарным диабетом, профузной диареей. Практически любые инфекции сразу становятся генерализованными вплоть до развития септического состояния. Окончательный диагноз ставится после проведения генетического исследования. Основной метод лечения – пересадка стволовых клеток. Осуществляется иммуносупрессивная, гормонозаместительная и симптоматическая терапия.
МКБ-10
Общие сведения
IPEX-синдром (I – иммунная дисрегуляция, P – полиэндокринопатия, E – энтеропатия, X – сцепленная с X-хромосомой) относится к группе первичных иммунодефицитов с аутоиммунным компонентом. Болезнь проявляется с самого рождения и без специфического лечения почти всегда быстро заканчивается летально. Состояние впервые было описано в 1982 году. Всего в мире зарегистрировано около 150 клинических случаев. Сведения об истинной распространенности отсутствуют. Болеют исключительно мальчики.
Причины
Заболевание возникает вследствие мутации в гене FOXP3, локализующемся в локусе Xp11.23. Это ген кодирует образование белка скарфина. Скарфин отвечает за созревание и функционирование особой группы Т-лимфоцитов – Т-супрессоров (CD4+, CD25), подавляющих избыточную активность иммунных клеток. Они являются регуляторами иммунного ответа.
Патогенез
В результате мутации FOXP3 нарушается регуляция иммунного ответа, утрачивается аутотолерантность, происходят реакции иммунной аутоагрессии. Лимфоциты начинают атаковать собственные клетки, принимая их за чужеродные. В патологический процесс могут вовлекаться любые органы, наиболее часто страдают кожа, эндокринные железы и кишечник. Поражение поджелудочной и щитовидной железы приводит к сахарному диабету 1 типа и гипотиреозу.
При патоморфологическом исследовании кишечника обнаруживается атрофия ворсин с мононуклеарной инфильтрацией слизистой оболочки, некроз эпителиальных клеток, формирование крипт-абсцессов. Нередко возникает панцитопения, т.е. снижение в крови уровня всех форменных элементов – эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Помимо аутоиммунных изменений ухудшается сопротивляемость бактериальным и вирусным инфекциям.
Классификация
Клинически заболевание не всегда протекает однотипно, что, вероятно, связано с различными мутациями FOXP3. Выделяют 2 вида IPEX-синдрома:
Симптомы
Клиническая манифестация происходит практически сразу после рождения. Проявления могут быть крайне разнообразными, однако существует классическая триада признаков, которая присутствует у подавляющего числа больных – аутоиммунная энтеропатия (100% случаев), полиэндокринопатия (70-80% случаев), поражение кожных покровов (65-70% случаев).
Самым постоянным симптомом считается профузная секреторная диарея, из-за которой быстро нарастает белково-энергетическая недостаточность. Ребенок плохо прибавляет в весе, отстает в росте. В течение первых 6 месяцев дебютирует сахарный диабет – начинают беспокоить постоянная жажда, повышенное мочеотделение, мышечная слабость.
Диабету при IPEX-синдроме часто сопутствует гипотиреоз, из-за которого пациент становится вялым, сонливым и отечным, значительно отстает в нервно-психическом развитии. Высыпания по характеру похожи на экзематозные или псориатические. На коже появляются красные пятна, шелушащиеся бляшки, пузырьки, которые после разрыва оставляют язвочки.
Отличительная особенность кожных элементов – устойчивость к терапии антигистаминными и кортикостероидными препаратами местного действия. Вследствие аутоиммунной панцитопении у пациентов нередко наблюдаются бледность кожи и слизистых с желтушным оттенком, носовые и десневые кровотечения, спонтанное возникновение синяков. Возможны аутоиммунный гепатит, нефропатия, реактивное увеличение селезенки и периферических лимфатических узлов.
Осложнения
Для IPEX-синдрома характерно большое число осложнений. К наиболее частым относятся вторичные бактериальные или грибковые инфекции, присоединяющиеся к кожным высыпаниям. Из-за выраженного иммунодефицита ребенок подвержен и другим инфекционным заболеваниям (пневмонии, менингиту, туберкулезу), которые склонны к генерализации, порой – до септического состояния.
Другие неблагоприятные последствия отмечаются реже. Неонатальный сахарный диабет может дебютировать таким острым и неотложным состоянием как кетоацидоз или кетоацидотическая кома. Возможно массивное кровотечение и кишечная непроходимость. Аутоиммунная нефропатия у взрослых может привезти к хронической почечной недостаточности.
Диагностика
Курацией больных с IPEX-синдромом занимаются врачи-педиатры и генетики. Заподозрить заболевание помогает мужской пол ребенка, сочетание энтеропатии, эндокринопатии и кожных высыпаний. Для подтверждения диагноза назначается обследование, включающее:
Дифференциальный диагноз проводится с наследственными первичными иммунодефицитами (синдром Вискотта-Олдрича, синдром Ди Джорджи), генетическими нарушениями обмена веществ, аутоиммунным полигландулярным синдромом. Изолированная аутоиммунная энтеропатия при моносимптомном течении требует дифференциальной диагностики с пищевой непереносимостью (целиакией), инфекционной диареей, гормонпродуцирующими опухолями (гастриномы, ВИПомы).
Лечение IPEX-синдрома
Пациенты подлежат обязательной госпитализации. На момент постановки диагноза из-за выраженной мальабсорбции возникает необходимость в парентеральном питании и инфузиях альбумина. Единственным эффективным методом лечения признана трансплантация стволовых клеток костного мозга. Ранняя ТГСК позволяет предотвратить развитие осложнений. Лекарственная терапия носит поддерживающий и симптоматический характер:
Прогноз и профилактика
Продолжительность жизни людей с неполным дефектом иммунной регуляции составляет 20-30 лет. Единственным методом профилактики считается пренатальная диагностика – молекулярно-генетическое исследование образца ворсин хориона. Анализ назначается в тех случаях, когда у близких родственников была обнаружена мутация FOXP3.
Синдром IPEX
, MD, Children’s Hospital Colorado, Division of Pediatric Endocrinology
Нарушение получило свое название за счет наиболее распространенных симптомов, наблюдаемых у пациентов. IPEX означает:
I (Immune) нарушение регуляции иммунной системы (проблемы с иммунной системой)
E (Enteropathy) энтеропатия (заболевание кишечника)
X (X-linked) Х-сцепленный (дефектный ген находится на хромосоме Х)
Синдром IPEX проявляется в виде сильного увеличения лимфоузлов, миндалин, аденоидов и селезенки, сахарного диабета Сахарный диабет (СД) Сахарный диабет — заболевание, при котором уровень сахара (глюкозы) в крови слишком высок, потому что организм не вырабатывает достаточного количества инсулина либо не может эффективно использовать. Прочитайте дополнительные сведения 1-го типа, красных раздраженных участков кожи (экзема Атопический дерматит (экзема) Атопический дерматит (часто называемый экземой) является хроническим, зудящим воспалением верхних слоев кожи, которое часто развивается у людей с сенной лихорадкой или астмой и у людей, в семьях. Прочитайте дополнительные сведения 
), пищевой аллергии Пищевая аллергия Пищевая аллергия — это аллергическая реакция на конкретный продукт питания. Пищевую аллергию часто провоцируют некоторые орехи, арахис, моллюски, рыба, молоко, яйца, пшеница и соя. Симптомы. Прочитайте дополнительные сведения и инфекций. Энтеропатия вызывает стойкую диарею.
Диагноз ставится на основе симптомов пациента и результатов его физикального обследования. Врачи используют генетический анализ для подтверждения диагноза. Членам семьи мальчиков с дефектным геном также могут рекомендовать пройти генетический анализ.
СОДЕРЖАНИЕ
Презентация
Семейный анамнез пациентов IPEX
Пациенты IPEX обычно рождаются с нормальным весом и длиной в срок. Тем не менее, первые симптомы могут проявляться в первые дни жизни, а в некоторых зарегистрированных случаях у новорожденных отмечалась задержка внутриутробного развития и признаки мекония в околоплодных водах.
Триада симптомов
Клинические проявления включают: энтеропатию, кожные проявления, эндокринопатию, гематологические аномалии, инфекции, аутоиммунную гемолитическую анемию и пищевую аллергию.
Генетика
Пути FOXP3
FOXP3 может функционировать как репрессор, так и трансактиватор Treg-клеток в зависимости от взаимодействия с другими белками. FOXP3 проявляет свою активность, контролируя транскрипцию, а также влияя на эпигенетические изменения и посттранскрипционные модификации. N-концевой репрессорный домен FOXP3 может изменять транскрипцию или эпигенетическую регуляцию Treg-клеток. Активность транскрипции изменяется за счет взаимодействия N-концевого домена с Eos, который связывается с CtBP1 и образует корепрессорный комплекс, который связывает промотор IL2 и позволяет FOXP3 репрессировать транскрипцию IL2 в Treg-клетках. FOXP3 образует комплексы с гистондеацетилазой (HDAC) seven, HDAC9, а гистонацетилтрансфераза TIP60 преобразует эпигенетическую активность Treg-клеток. N-концевой домен FOXP3 также может взаимодействовать с RORγ и RORα, противодействуя действию этих факторов транскрипции, тем самым ингибируя дифференцировку клеток TH17. FOXP3 связан с передачей сигналов TCR нижестоящими факторами транскрипции. Все эти данные подтверждают важность FOXP3 в регуляции транскрипционной активности / репрессии Treg-клеток.
Механизм
Этот аутоиммунитет, называемый IPEX, представляет собой атаку собственной иммунной системы организма на его собственные ткани и органы. Раннее начало этого заболевания у мужчин вызывает серьезное увеличение вторичных лимфоидных органов и инсулинозависимый диабет.
Причины смерти включают кровотечение, сепсис, трудноизлечимую диарею и диабетические осложнения.
Диагностика
Раннее выявление болезни имеет решающее значение, поскольку без лечения смертность находится на высоком уровне. Диагноз иммунодисрегуляционной полиэндокринопатии, энтеропатии Х-сцепленного синдрома соответствует следующим критериям:
Исследовать
В исследованиях, проводимых не на людях, также имеется специальная модель на мышах, имитирующая развитие и прогрессирование синдрома IPEX. Модельные мыши называются «покрытые грязью мыши», и у них есть 2 пары оснований, встроенные в ген Foxp3. Это приводит к мутации сдвига рамки считывания в гене Foxp3, и экспрессируемый белок усекается, вызывая функциональную недостаточность Treg-клеток. Следовательно, аутореактивные CD4 + Т-клетки и воспалительные клетки вызывают повреждение тканей. Помимо CD4 + Т-клетки в воспалительное заболевание вносят вклад В-клетки, вырабатывая аутоантитела, такие как антинуклеарные антитела. Мыши страдают от увеличения селезенки и лимфатических узлов, покраснения глаз и кожных аномалий. Мыши также страдают от проблем с иммунитетом и примерно через 3 недели умирают.
Атаксия
Введение
«Ataxia» в дословном переводе с греческого языка обозначает «беспорядок». Однако наше современное понимание этого термина заключается в плохо координированных движениях, связанных, главным образом, с повреждением мозжечка и/или мозжечковых связей. В дополнение к мозжечковой атаксии (объясняющей большую часть случаев атаксий в клинической практике) существует также случаи так называемой сенситивной и вестибулярной атаксии, вызываемые соответственно повреждениями спинальных проприоцептивных путей и вестибулярной системы.
Клинические проявления различных типов атаксий
Мозжечковая атаксия
Клинически церебеллярная атаксия манифестирует неустойчивой и шаткой походкой с расширенной базой, а также дискоординацией и неуклюжестью движений, дизартрией (скандированной, отрывистой речью), дисметрией саккад и осцилляциями. Пациенты обычно стоят с широко отставленными стопами, при попытке поставить ноги ближе друг к другу они начинают раскачиваться или даже падают, из-за неустойчивого равновесия требуется поддержка или опора на окружающие предметы. Даже небольшие проявления атаксии ходьбы могут быть выявлены при так называемой тандемной ходьбе по прямой. Атаксия может быть генерализованной или преимущественно нарушать ходьбу, движения в руках, ногах, речь, движения глаз; может быть односторонней или вовлекать обе стороны. Атаксия часто сопровождается мышечной гипотония, замедленностью движений, интенционным тремором (тремор действия, усиливающийся по амплитуде при приближении к цели), нарушением контроля сложных многосуставных движений (асинергия), усиленными постуральными рефлексами, нистагмом (обычно горизонтальным при мозжечковой атаксии) и некоторыми когнитивными и аффективными изменениями (так называемым «мозжечковым когнитивно-аффективным синдромом», вызываемым обычно острыми, достаточно большими ишемическими повреждениями задней доли мозжечка). Следует подчеркнуть, что двигательные нарушения при атаксии обычно не связаны с мышечной слабостью, гиперкинезами, спастичностью и т.д., однако, все они, а также и другие дополнительные симптомы могут усложнять клиническую картину заболевания. В свою очередь выраженная атаксия может быть основной причиной инвалидизации и социальной дезадаптации.
Сенситивная атаксия
По сравнению с мозжечковой сенситивная атаксия достаточно редка. Обычно она является следствием поражения задних столбов и, соответственно, нарушения проприоцептивной афферентации (например, при болезни Фридрейха, дефиците витаминов Е и В12, нейросифилисе). Сенситивная атаксия может быть диагностирована по отчетливому проприоцептивному дефициту и значительному усилению симптоматики при закрытии глаз. Иногда в таких случаях можно заметить феномен «псевдоатетоза» в пораженной конечности.
Вестибулярная атаксия
Вестибулярная дисфункция может вызывать синдром, обозначаемый «вестибулярная» (или «лабиринтная») атаксия. Фактически этот синдром можно считать определенным подтипом сенситивной атаксии. Пациенты с вестибулярной атаксией демонстрируют грубые нарушения ходьбы и стояния (вестибулярное нарушение равновесия), но без вовлечения конечностей и речи. При односторонних поражениях лабиринта значительно нарушена «фланговая походка» в сторону повреждения. Этот тип атаксии часто сопровождается головокружением, рвотой и потерей слуха
Патофизиология
Патофизиологически мозжечковая атаксия представляет собой несостоятельность нормальных анти-инерционных механизмов, которые отвечают за плавность, равномерность и точность движений
Атактические расстройства при поражениях мозжечка
Поражения мозжечка и мозжечковых путей могут быть обусловлены острой или хронической патологией (см. таблицу).
Острая атаксия
Острая атаксия обычно наблюдается при ишемическом (лакунарном, кардиоэмболическом и атеротромботическом инфаркте) или геморрагичеком инсульте, поражающем полушария мозжечка. Также она может наблюдаться при рассеянном склерозе, черепно-мозговой травме, инфекционном церебеллите или абсцессе мозжечка, паразитарной инвазии, синдроме MELAS, острых лекарственных интоксикациях и отравлениях (этанолом, нейролептиками, антиконвульсантами), аномалии Арнольда-Киари и других патологиях. В этих случаях атаксия часто ассоциирована с головной болью, рвотой, головокружением, симптомами поражения ствола и черепных нервов. Следует помнить, что даже небольшие инфаркты мозжечка и кровоизлияния в связи с ограниченным объемом задней черепной ямки – это потенциально жизнеугрожающие состояния, которые могут приводить к обструктивной гидроцефалии. Поэтому всем пациентам с остро развившейся мозжечковой атаксией необходимо экстренно проводить нейровизуализацию (КТ или МРТ) и при необходимости последующее вентрикулярное дренирование и/или декомпрессионную трепанацию задней черепной ямки. Эти же мероприятия рекомендованы при любых заболеваниях, сопровождающихся большими острыми повреждениями мозжечка с быстро прогрессирующим отеком структур задней черепной ямки. Что же касается люмбальной пункции у этих пациентов, то она строго противопоказана в виду риска вклинения.
Повторяющиеся пароксизмы острой атаксии наблюдаются при периодических (эпизодических) атаксиях. Эти наследственные заболевания вызваны генетическими дефектами ионных каналов (кальциевых, калиевых), которые в свою очередь приводят к нарушениям возбудимости нейронов. Некоторые пациенты с атактическими пароксизмами могут хорошо отвечать на прием ацетазоламида (ацетазоламид-чувствительные формы периодических атаксий). Периодические атаксии принадлежат к группе так называемых каналопатий.
Хроническая атаксия
Хроническая атаксия может быть вызвана рядом различных заболеваний (см. таблицу) как генетической, так и негенетической природы. Хроническая или подострая мозжечковая атаксия, особенно в молодом возрасте, является типичной манифестацией рассеянного склероза, диагноз которого подтверждается ремитирующим течением и множественными очагами демиелинизации в головном и спинном мозге на МРТ. Следует всегда помнить, что хроническая или подострая мозжечковая атаксия может вызываться опухолью (среди характерных для мозжечка опухолей – церебеллопонтинная шваннома, медуллобластома и гемангиобластома), нормотензивной гидроцефалией (синдром Хакими-Адамса) и паранеопластической мозжечковой дегенерацией (рак легких и другие системными новообразованиями); все эти заболевания требуют соответствующего и своевременного хирургического лечения. Дегенерация мозжечка также может быть вызвана хроническим алкоголизмом, гипотиреозом, глютеновой болезнью, дефицитом витамина В12, тепловым ударом, злоупотреблением некоторыми препаратами с анксиолитическим, снотворным и противосудорожным действием.
Хроническая прогрессирующая атаксия является ключевой особенностью дегенеративных атактических синдромов как наследственных, так и спорадических.
Наследственные атаксии – клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний, передающихся чаще всего по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу.
Среди аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных рецессивных атаксий наиболее часто встречается атаксия Фридрейха, вызываемая экспансией ГАА-повторов в некодируемом участке гена FRDA на хромосоме 9q. Белковый продукт этого гена, фратаксин, считается вовлеченным в гомеостаз митохондриального железа. Таким образом, болезнь Фридрейха представляет собой менделирующую форму митохондриальных цитопатий. Обычно заболевание манифестирует достаточно рано (до 20 лет) и проявляется смешанной сенситивно-мозжечковой атаксией, дизартрией, мышечной слабостью, кардиомиопатией, скелетными деформациями, диабетом и неуклонно прогрессирующим течением. Существует достаточно строгая корреляция между длиной экспансии и клиническими проявлениями болезни Фридрейха, так относительно позднее начало и «доброкачественное» течение характерно для непротяженной экспансии ГАА-повторов.
Диагноз
У пациентов с атактическими расстройствами диагноз основывается в первую очередь на нейровизуализационных (КТ, МРТ) и нейрофизиологических (вызванные потенциалы, электронейромиография и др.) исследованиях, которые предоставляют данные о структурных и функциональных характеристиках центральной и периферической нервной системы. В большинстве случаев наследственных атаксий сегодня доступна верификация диагноза с помощью ДНК-анализа как для самих больных, так и для их клинически здоровых родственников из группы «риска». Для предотвращения новых случаев заболевания в этих семьях может проводиться медико-генетическое консультирование и пренатальная ДНК-диагностика.
У пациентов со спорадическим вариантом атаксии необходим поиск всех возможных соматических расстройств, которые могут вызывать мозжечковую симптоматику (новообразования, эндокринные заболевания и др.). Атаксия может быть проявлением ряда метаболических заболеваний (см. таблицу), поэтому следует проводить соответствующий биохимический скрининг.
Лечение
Лечение и прогноз атактических синдромов основывается на их причине. При существовании радиального лечения (как например, хирургия опухолей мозжечка или коррекция дефицита витаминов) можно ожидать полного или частичного восстановления или, по крайней мере, прекращение дальнейшего прогрессирования.
Не существует лечения непосредственно самой атаксии. Ограниченный положительный эффект сообщался при дегенеративных атаксиях при приеме амантадина, буспирона, L-5-гидрокситриптофана, тиреотропин-релизинг-фактора и прегабалина, однако, эти данные не подтверждены рандомизированными исследованиями. Есть сообщения успешного лечения мозжечкового тремора изониазидом и некоторыми антиконвульсантами (клоназепамом, карбамазепином и топираматом); в некоторых случаях возможна стереотаксическая хирургия на ядрах таламуса.
Физиотерапия является важной составляющей в лечении пациентов с атаксией. Она направлена на предотвращение различных осложнений (таких как контрактуры и мышечные атрофии), поддержания физической формы, улучшения координации и ходьбы. Рекомендованы специальные комплексы «мозжечковых» и «сенсорных» упражнений, а также процедуры с биологической обратной связью и стабилографией.
На стадии разработки находятся первые подходы к генной и клеточной терапии наследственных атаксий; возможно, что именно эти технологии в будущем позволят совершить существенный прорыв в лечении.
Таблица. Причины острой и хронической атаксии
Острая атаксия
Хроническая атаксия
Острая лекарственная интоксикация и отравление:
MELAS, болезнь Лея и другие митохондриальные энцефаломиопатии с острым началом
Опухоли и мальформации с острой и подострой манифестацией
Дефицит тиамина (энцефалопатия Вернике)
Паранеопластическая мозжечковая дегенерация
Гипертермия (тепловой удар)
Наследственные болезни метаболизма:
Хроническая ишемия мозга
Нормотензивная гидроцефалия (синдром Хакима-Адамса)
Паранеопластическая дегенерация мозжечка
Мозжечковая дисплазия или гипоплазия (врожденная атаксия, обычно не прогрессирующая)
Прионные заболевания (атактическая форма)
Дефицит витамина B12
Гипертермия (тепловой удар)
Злоупотребление препаратами с анксиолитическим, снотворным и антиконвульсивным действием
Наследственные атаксия с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным наследованием
Спорадические идиопатические дегенеративные атаксии: