Самоубийство организма: врач из красной зоны объяснил, как предсказать цитокиновый шторм
Цитокиновый шторм — одна из главных причин гибели пациентов с COVID-19. Взбесивший иммунитет перестает различать родные и чужие белки, штурмуя все подряд. Но можно ли поймать «первую волну» и предотвратить дальнейшую катастрофу?
Что такое цитокиновый шторм
Анализ крови может показать повышенные уровни таких маркеров, как интерлейкин-6, интерлейкин-1, С-реактивный белок и фактор некроза опухоли-альфа. Чем раньше врачи поймают цитокиновый шторм и начнут его лечить, тем больше шансов, что пациент выживет.
Участковый терапевт: «Мне это не нужно»
Елена и ее муж заболели ковидом в середине мая. Оба лежали в Покровской городской больнице. Муж Елены — здоровый спортивный 47-летний мужчина — на кислородном концентраторе с сатурацией 77 (при норме 98). 42-летняя Елена считалась более тяжелой пациенткой, так как находилась в состоянии цитокинового шторма. Оба, к счастью, остались живы. Из больницы домой — к единственному 12-летнему сыну — они приехали только в середине июня.
Сейчас, спустя почти месяц после выписки, Елена анализирует события, предшествующие госпитализации, пытаясь понять, можно ли было как-то предупредить тяжесть заболевания. Ведь, как оказалось, анализ крови, которые она сдала в начале болезни, уже сигнализировал о сильном воспалительном процессе.
«Вот мне интересно, если бы в поликлиниках сразу же брали анализ крови на С-реактивный белок, можно ли было бы обойтись без подавления иммунитета и дорогостоящего препарата, который в дальнейшем используют в больницах?», — также задается вопросом Нэлли Вавилина, глава муниципального округа «Гавань», к которой Елена обратилась с проблемой.
Еще когда я лечилась дома, ко мне приезжал врач по ДМС и назначил анализ на С-реактивный белок. Когда пришли результаты, я увидела, что показатели завышены, причем сильно — при норме 5 было 83. Я показала их участковому терапевту, но она их просто отложила в сторону со словами: «Мне это не нужно».
Цитокиновый шторм при коронавирусе
Важное о коронавирусе
Коронавирусная инфекция в первую очередь опасна своими осложнениями. Вирус агрессивно действует на ткани, негативно влияет на работу иммунной системы, провоцирует сердечно-сосудистые и неврологические нарушения. Одним из грозных последствий заболевания врачи называют цитокиновый шторм при ковиде, который протекает очень тяжело и может быть потенциально смертельным.
Что такое цитокиновый шторм при коронавирусе
Медики описывают это состояние как системную воспалительную реакцию, которая протекает бесконтрольно и характеризуется чрезмерной выработкой воспалительных цитокинов. Если объяснять простыми словами, цитокиновый шторм — слишком активная работа иммунной системы, когда организм начинает атаковать сам себя.
Чтобы было понятнее, стоит поговорить о том, что такое цитокины. Так называются регуляторные белковые молекулы, которые вырабатываются иммунными клетками, контролируют процессы воспаления и клеточной защиты от чужеродных веществ и патогенных возбудителей. В норме они синтезируются в умеренном количестве, помогают организму справляться с болезнями.
Если таких молекул образуется слишком много, вместо реакции с вирусами или бактериями, они начинают взаимодействовать с собственными тканями организма, вызывая ухудшение здоровья и отягощая симптомы коронавируса.
Кандидат биологических наук, врач-иммунолог Борис Донской для описания гиперцитокинемии приводит метафору с физической нагрузкой: “Вы требуете от сердца «обслужить» дополнительную нагрузку? Оно будет пытаться выполнить ваше требование, запустив «режим» высокого пульса в 200 ударов в минуту и высокого давления. Но не каждое сердце может это выдержать и на определенном этапе функционирования в таком режиме оно само себя и убьет. Примерно то же происходит и при цитокиновом шторме”.
Причины шторма
Гиперцитокинемия возникает не только при коронавирусной инфекции. Она сопровождает многие тяжелые заболевания, которые приводят к нарушениям защитных сил организма и развитию аутоагрессии. Ученые предполагают, что провоцирующим фактором шторма является недостаток отдельных фракций Т-лимфоцитов, отвечающих за регуляцию иммунного ответа, на фоне чего формируется неконтролируемый выброс провоспалительных агентов.
Причины неадекватного цитокинового выброса:
Недавно американские ученые установили еще одно возможное звено патогенеза выброса цитокинов. Врачи выявили, что увеличение уровня молекул микроРНК miR-155 повышает риск развития синдрома, причем такая особенность более характерна для мужчин.
Кто в группе риска
Чаще всего патология возникает у пожилых пациентов, у которых нарушен нормальный иммунный ответ и не хватает Т-лимфоцитов, которые могли бы регулировать образование цитокинов. В такой ситуации формируется “порочный круг”, когда повышенное количество цитокинов стимулирует новые клетки иммунные системы, которые в свою очередь продуцируют очередные порции провоспалительных молекул.
Парадоксально, что в группе риска также находятся молодые люди спортивного телосложения. Врач Олег Назар поясняет ситуацию: “Кстати, у спортсменов тоже может не хватать иммунных клеток, потому что белок, из которого они строятся, идет на постройку мышечной массы”. Вероятность развития шторма в этой группе еще больше повышается, если человек недополучает белок, придерживается вегетарианского рациона.
Выделяют и другие факторы риска:
Симптомы цитокинового шторма
Патологическая иммунная реакция негативно влияет на все органы и системы, но первыми повреждаются легкие — развивается острый респираторный дистресс-синдром. Как объясняет медицинский директор “СберЗдоровье” Владислав Мохаммед Али: “Цитокиновый шторм — это каскад биохимических реакций, в котором задействованы факторы, «отвечающие» за воспалительные процессы в организме. При цитокиновом шторме поражаются в первую очередь легкие, но также страдают и другие органы”.
У человека с гиперцитокинемией на фоне КОВИД-19 могут быть такие клинические проявления:
Как выявляют
По клиническим проявлениям невозможно с точностью определить заболевание, поэтому пациенту назначают лабораторное тестирование. Результаты анализов крови при цитокиновом шторме:
Дополнительно при гиперцитокинемии проводится КТ легких, в котором обнаруживают очаговые инфильтраты или тотальное поражение паренхимы по типу “матового стекла”.
На какой день начинается
Чаще всего выброс цитокинов происходит на фоне пневмонии при коронавирусе, но может возникать и при легком течении КОВИД-19. Самым опасным считается период с 8 по 10 день заболевания. В это время при положительном сценарии происходит регресс симптоматики, а в случае неблагоприятного течения возникают осложнения.
Обратите внимание! Зачастую перед появлением признаков цитокинового шторма при коронавирусе возникает временное улучшение состояния, что вводит пациента в заблуждение.
Сколько длится
Продолжительность нарушений зависит от своевременности и полноты терапии, исходного состояния иммунной системы, наличия сопутствующих болезней у коронавирусного пациента. Если проявления замечены на ранней стадии, комплексной терапией их удается купировать за 2-3 суток, а в тяжелых случаях пациенты лечатся в течение 3-4 недель.
Что происходит в результате цитокинового шторма?
При гиперцитокинемии симптомы вызваны не самим вирусом, а вторичными реакциями, которые он запустил при взаимодействии с иммунными клетками. В результате накопления большого количества провоспалительных агентов поражается ткань альвеол, наблюдается интерстициальное воспаление и пропотевание жидкости из сосудов в ткани, из-за чего нарушается газообмен.
Цитокиновый синдром при коронавирусной инфекции всегда сопровождается тяжелыми нарушениями дыхания и гипоксией, что приводит к неврологическим и полиорганным нарушениям.
Еще один механизм негативного влияния гиперцитокинемии — повреждение тромбоцитов и эритроцитов. При этом нарушается свертываемость крови, могут возникать тромбозы или спонтанные кровотечения.
Лечение цитокинового шторма при ковиде
При наличии хотя бы одного настораживающего признака и подозрении на гиперцитокинемию пациента немедленно госпитализируют в стационар. Терапию начинают после сокращенного обследования, врачи стараются как можно раньше начать патогенетические препараты.
В протоколах по ведению цитокинового шторма при коронавирусе указаны такие группы медикаментов:
Помимо этих лекарств, пациенту могут назначать противовирусные, кардиотропные, общеукрепляющие препараты. Для предупреждения вторичной бактериальной инфекции используются антибиотики пенициллинового ряда или макролида.
Сосудистые нарушения при выбросе цитокинов зачастую сопровождаются снижением артериального давления и шоковым состоянием. Для его коррекции вводятся вазопрессоры (Норадреналин, Добутамин).
Можно ли остановить цитокиновый шторм
С гиперцитокинемией возможно бороться в условиях интенсивной терапии с применением большого количества специфических медикаментов. Чем раньше будет диагностирована болезнь и чем быстрее начнется лечение, тем больше у человека шансов полностью выздороветь.
К сожалению, цитокиновый синдром не всегда поддается лечению. Это патологическое состояние составляет до 70% причин смерти коронавирусных пациентов.
Последствия цитокинового шторма
Цитокиновая буря негативно влияет на весь организм, вызывая такие патологические состояния:
Все указанные последствия при гиперцитокинемии могут возникать в короткие сроки, поэтому очень важно знать, как проявляется цитокиновый шторм при коронавирусе, чтобы вовремя обратиться к врачу.
Как предотвратить цитокиновый шторм при COVID-19
Учитывая сложные патогенетические механизмы и множество провоцирующих факторов, специфические профилактические меры при гиперцитокинемии отсутствуют. Чтобы минимизировать риски для пациента, необходимо проводить правильное и комплексное лечение типичного сценария коронавируса, выполняя все предписания клинических рекомендаций Минздрава РФ.
Профессор Медицинской школы Университета Кейс Вестерн (США) Майкл Ледерман обращает внимание на раннюю диагностику иммунных нарушений, которая поможет избежать развернутой клинической картины цитокиновой бури. Врач указывает на решающее значение уровней Д-димера, СРБ интерлейкинов, который нужно оценивать в динамике. Это позволяет с высокой точностью спрогнозировать начало гиперцитокинемии и вовремя предпринять меры.
Советы врачей при цитокиновом шторме
Врач-терапевт Людмила Лапа предостерегает пациентов, что в список лекарств, которые нельзя принимать при COVID-19, входят витамины. Эти на первый взгляд безобидные препараты могут вызывать нарушения в иммунном ответе и запустить каскад патологических реакций.
Профессор МГМСУ им. Евдокимова Андрей Мальвин напоминает о важности регулярного контроля сатурации у пациентов, которые лечатся дома. По словам специалиста, снижение показателя менее 95% — фактор риска развития цитокинового шторма, поэтому такому больному нужно немедленно связаться с врачом для принятия решения о госпитализации.
Кандидат медицинских наук, аллерголог-иммунолог Дарья Фомина на онлайн-конференции, посвященной гиперцитокинемии при ковиде. подчеркнула важность раннего назначения иммуносупрессивной терапии. Врач пояснила, что в таком случае появляется шанс на более быстрое выздоровление пациентов и снижается вероятность жизнеугрожающих осложнений.
Отзывы переболевших с цитокиновым штормом
Я раньше в эту заразу не особо верил, думал, что это обычный грипп, как мы каждый год болеем. Но теперь, когда пролежал 3 недели в больнице, понимаю, что все намного страшнее. У меня сначала была пневмония, но без сильной одышки и кислород в крови в норме, поэтом лечился дома. Через неделю резко подскочила температура, стала сильно болеть грудь и был постоянный кашель. Меня забрали в больницу, там сделали анализы и выяснили, что кроме воспаления легких есть цитокиновая буря. Мне уже было так плохо, что почти все время лежал под кислородной маской, постоянно кололи лекарства. Через неделю полегчало, но выписался только через 3 недели.
Валерий, 48 лет
Я переболела в средней форме, все время была дома. Купила себе пульсоксиметр, постоянно следила за кислородом и была на связи с врачом по вайберу. А вот мужу моему не повезло. Его забрали в стационар с двусторонней пневмонией, потом сказали, что начался шторм и нужно давать гормоны. Он был сначала на кислороде, а потом несколько дней на ИВЛ. Всего лечение заняло более 1,5 месяцев. Сейчас муж уже дома, но очень слабый, у него обострились проблемы с почками.
Ольга, 57 лет
Вот уж не думала, что у меня будет ковид, да еще и в тяжелой форме, поскольку я вообще редко болею, несколько лет закаляюсь и занимаюсь спортом. Но болезнь оказалась очень коварной. Меня из дома забрали на скорой с температурой под 40 градусов и сильной одышкой. В больнице лечили противовирусными и гормонами. На фоне цитокинового шторма были сильно повреждены легкие, поэтому я неделю лежала с кислородной маской. К счастью, вроде бы все обошлось, после выздоровления никаких осложнений у меня не нашли.
Диана, 25 лет
Мы с мужем оба тяжело переболели, в больнице провели почти месяц, и большую часть времени были на кислороде. Как нам терапевт уже потом объяснил, кроме пневмонии и проблем с сердцем, начался цитокиновый шторм, поэтому были осложнения на все органы. У меня после ковида начались проблемы с почками, и врач сказал, что это тоже из-за цитокинов.
Наталья, 63 года
Цитокиновый шторм после коронавируса — опасное и потенциально смертельное осложнение, возникающее при неадекватной реакции иммунной системы и накоплении в крови провоспалительных веществ. Состояние проявляется фебрильной лихорадкой, дыхательной недостаточностью, нарушениями свертываемости крови, патологиями внутренних органов. При гиперцитокинемии нужно как можно раньше начинать лечение иммуносупрессорами, чтобы сохранить жизнь и здоровье пациенту.
Видео о главных ошибках в лечении ковида
Неочевидная роль витамина B6 в профилактике цитокинового шторма при Covid-19
Коллектив авторов указывает на растущее количество доказательств того, что витамин B6 обладает защитным эффектом против многих хронических заболеваний
Роль витамина B6 в поддержании иммунного ответа против новой коронавирусной инфекции считается неочевидной для исследователей-нутрициологов.
Фокус исследований в нутрициологии преимущественнно установлен на положительные и широко обсуждаемые свойства витамина D и C, а также таких минералов как цинк и магний, в формировании иммунитета, в том числе на Covid-19. Однако исследования витамина B6 практически не проводятся. Ведущий автор новой статьи из журнала Frontiers in Nutrition надеется, что его работа станет первым важным шагом в раскрытии потенциала витамина B6 в снижении вероятности развития цитокинового шторма.
«В дополнение к базовым гигиеническим мерам, правильное питание также стоит на первой линии профилактики коронавирусной инфекции. Еда – наше первое лекарство, а кухня – первая аптека», – рассказывает доцент Высшей школы интегрированных наук Хиросимского университета Thanutchaporn Kumrungsee.
В своей работе коллектив авторов указывает на растущее количество доказательств того, что витамин B6 обладает защитным эффектом против многих хронических заболеваний, в том числе патологии сердечно-сосудистой системы и сахарного диабета, благодаря подавлению воспалительных процессов, окислительного и карбонильного стресса.
Витамин B6 – собирательное название водорастворимых производных 3-гидрокси-2-метилпиридинов, обладающих биологической активностью пиридоксина. Среди растительных продуктов он содержится в бананах, питайе, батате и фундуке. Пиридоксин синтезируется некоторыми бактериями. Тунец и лосось характеризуются высоким содержанием витамина B6. Также он присутствует в мясных и молочных продуктах, но он менее устойчив к высоким температурам, чем другие формы витамина B, поэтому в варёных и жареных мясных продуктах его мало.
В дальнейшем исследователи из Хиросимского университета планируют проверить гипотезу на клинических испытаниях.
Не ПЦРом единым. Как не пропустить опасные осложнения COVID-19
Часто осложнения COVID-19 опаснее самой инфекции, и большинство летальных исходов при коронавирусной инфекции связаны именно с осложнениями. Учитывая стремительное ухудшение эпидемиологической обстановки, постоянные мутации вируса и увеличение случаев тяжелого течения COVID-19 даже среди молодых людей, чтобы спасать жизни, необходимо действовать очень быстро. В большинстве случаев развитие осложнений можно предотвратить, если вовремя на них отреагировать и выработать индивидуальную стратегию медицинского сопровождения. А спрогнозировать тяжелое течение и вовремя принять необходимые лечебные меры поможет лабораторная диагностика.
SARS-CoV 2 затрагивает не только легкие – под ударом весь организм. Осложнения COVID-19 проявляются в виде поражения сердца и сосудов, мозга, печени и почек, системы кроветворения, а новый штамм «Дельта» почти в 15% случаев затрагивает еще и ЖКТ. Особо опасны изменения в системе гемостаза, воспалительные процессы в органах и системах, а также присоединение бактериальной инфекции. Поэтому жизненно важно контролировать состояние не только легких, но оценивать изменения биохимических и гематологических маркеров, параметров гемостаза и лабораторных предикторов острого воспаления.
Для оценки степени поражения самых уязвимых органов и систем в ДІЛА доступны следующие комплексные исследования:
Комплексы помогут обнаружить специфические биологические маркеры развития осложнений и снизить вероятность их появления.
В программу «Оценка состояния организма при COVID-19, минимальный» входит исследования наиболее важных показателей:
Таким образом, лабораторные комплексы от ДІЛА помогут определить общее состояние как системы кроветворения, так и других органов и систем организма, выявить острые воспалительные процессы, контролировать развитие дыхательной недостаточности и септических осложнений у пациентов с диагностированным COVID-19. Маркеры, входящие в состав программ, также позволят диагностировать обменные нарушения, развитие полиорганной недостаточности, наличие процессов тромбообразования.
Самые опасные осложнения
Несмотря на то, что COVID-19 является, прежде всего, инфекцией дыхательных путей, опыт борьбы с SARS-COV-2 во всем мире указывает, что COVID-19 – заболевание системное, затрагивающее не только легкие, но также сердечно-сосудистую, нервную, кроветворную, пищеварительную, иммунную и эндокринную системы.
Большинство этих осложнений проявляются характерными изменениями биохимических маркеров – С-реактивного белка, ферритина и Д-димера, а также изменениями коагулограммы и результатов общего анализа крови. Рассмотрим эти маркеры подробнее.
Лабораторные предикторы осложнений
Воспаления и «цитокиновый шторм». В ответ на инфицирование SARS-CoV-2 запускается реакция макрофагов, которые провоцируют воспалительный процесс. Воспаление проявляется повышением уровня специфических маркеров:
На фоне воспалительных процессов и «цитокинового шторма» развивается прогрессирующая полиорганная недостаточность, поэтому расширенные комплексы дополнительно включают определение уровней креатинина, АСТ, АЛТ, общего билирубина и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а также тропонина I и прокальцитонина:
Также диагностическую ценность имеет определение концентрации интерлейкина IL-6 – противовоспалительного цитокина, являющегося главным участником цитокинового шторма. Интерлейкин-6 – чувствительный маркер острых системных воспалений, который поможет вовремя выявить повышенный нерегулируемый иммунный ответ организма под воздействием коронавируса (синдром высвобождения цитокинов). Он приводит к повреждению тканей (часто легочной) и органов, тяжелому течению инфекции с возможным летальным исходом. Определение уровня IL-6 показано пациентам с тяжелым течением COVID-19.
Нарушения со стороны системы кроветворения. COVID-19-ассоциированная коагулопатия, которая сопровождается нарушением системы свертываемости крови, может стать причиной почечной недостаточности, ухудшения работы печени, сердца, органов ЖКТ. Страдают также эндокринная и нервная системы. Поэтому мониторинг маркеров коагуляции является важным критерием оценки рисков тромбоэмболических осложнений у пациентов с диагностированным COVID-19.
К этим маркерам относятся:
Систематический контроль параметров гемостаза требуется не только при тяжелом течении COVID-19, но даже в случае отсутствия характерных клинических проявлений инфекции. В совокупности все эти гемостатические изменения могут указывать на опасные формы коагулопатии и предрасположенность к тромбоэмболическим проявлениям.
Для оценки общего состояния всей системы кроветворения в состав всех комплексов также включен развернутый анализ крови. Он позволяет своевременно обнаружить и отследить в динамике опасные состояния:
Изменения гематологических параметров также прогностически опасны.
Как видно, программы содержат множество показателей и предназначены для всесторонней оценки состояния разных органов и систем при диагностированном COVID-19. Оценить полученные результаты может только врач. Поэтому с полученными результатами исследования необходимо обратиться к терапевту или семейному врачу, а если есть отклонения от референсных значений – обратиться немедленно, так как состояния вроде цитокинового шторма опасны для жизни и могут развиваться очень быстро.
Когда и кому проходить исследование?
Комплексы позволяют из одной пробы крови получить все необходимые данные для быстрой оценки состояния организма и определить, входите ли вы в группу риска по развитию осложнений COVID-19.
Исследование рекомендуется пройти в обязательном порядке людям следующих категорий:
Даже если вы не относитесь ни к одной из групп риска и у вас легкое либо среднетяжелое течение коронавирусной инфекции, но вы ощущаете ухудшение самочувствия и состояния (обычно наблюдается на 5-10 день болезни), также рекомендуется пройти обследование. Это необходимо для оценки тяжести состояния, обширности поражений и определения потребности в госпитализации, в том числе экстренной.
Заключение
Тяжелое инфекционное заболевание, вызванное коронавирусом SARS-CoV 2, с эпидемической вспышки в Ухане быстро переросло в пандемию с миллионами летальных случаев и сотнями миллионов зараженных. В Украине и в мире количество больных вновь увеличивается. И, если год назад COVID-19 называли, прежде всего, инфекцией дыхательных путей, то сегодня его рассматривают как системное заболевание, поражающее многие органы и системы.
Наряду с такими факторами риска, как возраст и наличие сопутствующих заболеваний, некоторые лабораторные параметры заблаговременно могут указывать на тяжелое течение COVID-19 и повышенный риск смертности:
Комплексы рекомендуется проходить не только людям из группы риска, но и всем, у кого ПЦР-тест подтвердил инфицирование коронавирусом SARS-COV-2. Маркеры, входящие в состав программы, позволят диагностировать опасные для жизни осложнения и своевременно назначить соответствующую терапию.
Не стоит забывать, что осложнения и последствия COVID-19 могут сохраняться в течение нескольких месяцев, и проявляться в виде постковидного синдрома, диагностика и мониторинг которого также проводится с помощью лабораторных маркеров. Поэтому переболевшим обязательно нужно проверять состояние своего здоровье и вовремя принимать соответствующие меры.
Цитокиновый шторм при новой коронавирусной инфекции и способы его коррекции
Полный текст:
Аннотация
Цель — на основании анализа 80 источников литературы, из которых отечественных 17,4% и зарубежных 82,6%, cо средним импакт-фактором 11,94 (максимальное значение — 74,699), за 2014–2020 гг. выявить роль цитокинового шторма при новой коронавирусной инфекции, возникшей в конце 2019 г. В данном обзоре подробно рассмотрены возможные причины и патогенетические факторы развития синдрома цитокинового шторма при новой коронавирусной инфекции. Раскрыты результаты исследований по использованию различных принципов коррекции цитокинового шторма. Установлено, что причиной поражения лёгких и летального исхода при данной болезни является не само действие вируса, а гиперреакция иммунной системы организма в ответ на него. Ведущая роль в этом процессе принадлежит цитокиновому шторму, в том числе действию IL-6.
Ключевые слова
Об авторах
Ершов Антон Валерьевич — д. м. н. профессор кафедры патофизиологии;
старший научный сотрудник
Сурова Василиса Дмитриевна — студентка 3-го курса
Долгих Владимир Терентьевич — д. м. н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
Долгих Татьяна Ивановна — д. м. н., профессор, ведущий эксперт Центра внешнего контроля качества клинических лабораторных исследований
Список литературы
1. Gorbalenya A.E., Baker S.C., Baric R.S., de Groot R.J., Drosten C, Gulyaeva A.A. et al. The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nat Microbiol 2020; 5: 536–544. doi:10.1038/s41564-020-0695-z.
2. who.int [Internet]. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) situation report-37. Geneva: World Health Organization. [доступ от 04.10.2020]. Доступ по ссылке: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20201005-weekly-epi-update-8.pdf
3. Li Q., Guan X., Wu P., Wang X., Zhou L., Tong Y. et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. The New England journal of medicine 2020; 382 (13): 1199–1207. doi: 10.1056/NEJMoa2001316.
4. Ziegler C., Allon S., Nyquist S., Mbano I.M., Miao V.N., Tzouanas C.N. et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is enriched in specific cell subsets across tissues. Cell 2020; 181(5): 1016–1035. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.035.
5. Wu C., Zheng M. Single-cell RNA expression profiling shows that ACE2, the putative receptor for COVID-2019, has significant expression in nasal and mouth tissue and is co-expressed with TMPRSS2 and not coexpressed with SLC6A19 in the tissues. Research Square 2020. doi: 10.21203/rs.3.rs-16992/v1.
6. Баклаушев В.П., Кулемзин С.В., Горчаков А.А., Лесняк В.Н., Юсубалиева Г.М., Сотникова А.Г. COVID-19. Этиология, патогенез, диагностика и лечение. Клиническая практика. — 2020. — Т. 11. — № 1. — С. 7–20. doi: 10.17816/clinpract26339.
7. Chu H., Zhou J., Wong B.H., Li C., Chan J.F., Cheng Z-S. et al. Middle east respiratory syndrome coronavirus efficiently infects human primary T Lymphocytes and activates the extrinsic and intrinsic apoptosis pathways. J Infect Dis 2016; 213 (6): 904–914. doi: 10.1093/infdis/jiv380.
8. Wang K., Chen W., Zhou Y-S., Lian J-Q., Zhang Z., Du P. et al. SARSCoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein. bioRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.03.14.988345.
9. Zhang M.Y., Zhang Y., Wu X.D., Zhang K., Lin P., Bian H-J. et al. Disrupting CD147-RAP2 interaction abrogates erythrocyte invasion by Plasmodium falciparum. Blood 2018; 131(10): 1111–1121. doi: 10.1182/blood-2017-08-802918.
10. Seizer P., Gawaz M., May A.E. Cyclophilin A and EMMPRIN (CD147) in cardiovascular diseases. Cardiovascular Res 2014; 102 (1):17–23. doi: 10.1093/cvr/cvu035
11. Kanyenda L.J., Verdile G., Martins R., Meloni B.P., Chieng J., Mastaglia F. et al. Is cholesterol and amyloid-β stress induced CD147 expression a protective response? Evidence that extracellular cyclophilin a mediated neuroprotection is reliant on CD147. J Alzheimer’s Dis 2014; 9 (3): 545–556. doi: 10.3233/JAD-131442
12. Bian H., Zheng Z-H., Wei D., Zhang Z., Kang W-X., Hao C-Q. et al. Meplazumab treats COVID-19 pneumonia: an open-labelled, concurrent controlled add-on clinical trial. MedRxiv 2020. doi: 10.1101/2020.03.21.20040691.
13. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395 (10223): 497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
14. Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: A descriptive study. Lancet 2020; 395 (10223): 507–513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
15. Wang Z., Yang B., Li Q., Wen L., Zhang R. Clinical features of 69 cases with coronavirus disease 2019 in Wuhan. China. Clin Infect Dis 2020; 71 (15): 769–777. doi: 10.1093/cid/ciaa272.
16. Liu Y., Zhang C., Huang F., Yang Y., Wang F., Yuan J. et al. Elevated plasma level of selective cytokines in COVID-19 patients reflect viral load and lung injury. Nat Sci Rev 2020; 7 (6): 1003–1011. doi: 10.1093/nsr/nwaa037.
17. Liu J., Li S., Liu J., Liang B., Wang X., Whang H. et al. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. EBioMedicine 2020; 55: 102789. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102763.
18. Xu B., Fan C.Y., Wang A.L., Zou Y.L., Yu Y.H., He C. et al. Suppressed T cell-mediated immunity in patients with COVID-19: A clinical retrospective study in Wuhan, China. J Infection 2020; 81 (1): 51–60. doi: 10.1016/j.jinf.2020.04.012.
19. Гребенчиков О.А., Забелина Т.С., Филипповская Ж.С., Герасименко О.Н., Плотников Е.Ю., Лихванцев В.В. Молекулярные механизмы окислительного стресса. Вестник интенсивной терапии. — 2016. — № 3. — С. 13–21.
20. Ярыгина Е.Г., Прокопьева В.Д., Бохан Н.А. Окислительный стресс и его коррекция карнозином. Успехи современного естествознания. — 2015. — № 4. — С. 106–113.
21. Зиновкин Р.А., Гребенчиков О.А. Активация транскрипционного фактора NRF2 как подход к предотвращению цитокинового шторма при COVID19. Биохимия. — 2020. — Т. 85. — № 4. — С. 978–983. doi: 10.31857/S0320972520070118.
22. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., Huang L., Zhang C. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med 2020; 8 (4): 420–422. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X.
23. Fox S.E., Akmatbekov A., Harbert J.L., Li G., Brown J.Q., Heide R.S. et al. Pulmonary and cardiac pathology in COVID-19: The first autopsy series from New Orleans. Lancet Respir Med 2020; 8 (7): 681–686. doi: 10.1101/2020.04.06.20050575.
24. Насонов Е.Л. Иммунопатология и иммунофармакотерапия коронавирусной болезни 2019 (COVID-19): фокус на интерлейкин 6. Научно-практическая ревматология. — 2020. — Т. 58. — № 3. — С. 245–261. doi: 10.14412/1995-4484-2020-245-261.
25. Siu K.L., Chan C.P., Kok K.H., Woo P.С., Jin D.Y. Suppression of innate antiviral response by severe acute respiratory syndrome coronavirus M protein is mediated through the first transmembrane domain. Cellul Mol Immunol 2014; 11: 141–149. doi: 10.1038/cm 2013.61.
26. biochemmack.ru [интернет]. Цитокиновый шторм при различных вариантах течения COVID-19 [доступ от 04.10.2020]. Доступ по ссылке: https://www.biochemmack.ru/news/tsitokinovyy_shtorm_pri_razlichnykh_variantakh_techeniya_covid_19_/biochemmack.ru
27. Tay M.Z., Poh C.M., Renia L., MacAry P.A., Ng L.F. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol 2020; 20: 363–374. doi: 10.1038/s41577-020-0311-8.
28. Moore J.B., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science 2020; 368 (6490): 473–474. doi: 10.1126/science.abb8925.
29. Lui T., Zhang J., Yang Y., Ma H., Li Z., Zhang J. et al. The potential role of IL-6 in monitoring severe case of coronavirus disease 2019. EMBO Mol Med 2020; 12 (7): e12421. doi: 10.15252/emmm.202012421.
30. Ruan Q., Yang K., Wang W., Jiang L., Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Inten Care Med 2020;.46 (5): 846–848. doi: 10.1007/s00134-020-05991.
31. Diao B., Wang C., Tan Y., Chen X., Liu Y., Ning L. et al. Reduction and functional exhaustion of T Cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Front Immunol 2020. doi: 10.3389/fimmu.2020.00827.
32. Coomes E.A., Haghbayan H. Interleukin-6 in COVID-19: a systemic review and meta-analysis. MedRxiv 2020. doi: 10.1101/2020.03.30.200448058.
33. Wu C., Chen X., Cai Y., Xia J., Zhou X., Xu S. et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Internal Med 2020; 180 (1): 934–943. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994.
34. Wenjun W., Xiaoqing L., Wu S., Chen S., Li Y., Nong N. et al. The definition and risk of cytokine release syndrome-like in 11 COVID-19 infected pneumonia critically ill patients: disease characteristics and retrospective analysis. J Infect Dis 2020; 222 (9): 1444–1451. doi: 10.1093/infdis/jiaa387.
35. Herold T., Jurinovic V., Arnreixh C., Lipworth B.J., Hellmuth J.C., Bergwelt-Baildon M. et al. Elevated levels of IL-6 and CRP predict the need for mechanical ventilation in COVID-19. J Allergy Clin Immunol 2020; 146 (1): 128–136. doi: 10.1016/j.jaci.2020.05.008.
36. Нечипуренко Ю.Д., Анашкина А.А., Матвеева О.В. Изменение антигенных детерминант S-белка вируса SARS-CoV-2 как возможная причина антителозависимого усиления инфекции и цитокинового шторма 2020 г. Биофизика. — 2020. — Т. 65. — № 4. — С. 824–832. doi: 10.31857/S0006302920040262.
37. Wan Y., Shang J., Sun S., Tai W., Chen J., Geng Q. et al. Molecular Mechanism for Antibody-Dependent Enhancement of Coronavirus Entry. J Virology 2020; 94 (5): 2015–2019. doi: 10.1128/JVI.02015-19.
38. Wang X., Xu W., Hu G., Xia S., Sun Z., Liu Z. et al. Retracted article: SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike protein-mediated membrane fusion. Cellular & Molecul Immunol 2020; 17 (8): 1–3. doi: 10.1038/s41423-020-0424-9.
39. Bosteels C., Neyt K., Vanheerswynghels M., van Helden M.J., Sichien D., Debeuf N. et al. Inflammatory type 2 cDCs acquire features of cDC1s and macrophages to orchestrate immunity to respiratory virus infection. Immunity 2020; 52 (6): 1039–1056. doi: 10.1016/j.immuni.2020.04.005.
40. Wan Y., Shang J., Sun S., Tai W., Chen J., Geng Q. et al. Molecular Mechanism for Antibody-Dependent Enhancement of Coronavirus Entry. J Virol 2020; 94 (5): 2015–2019. doi: 10.1128/JVI.02015-19.
41. Супотницкий М. В. Слепые пятна вакцинологии. М.: Русская панорама, 2016. / Supotnitskii M.V. Slepye pyatna vaktsinologii. Moscow: Russkaya Panorama, 2016. [in Russian]
42. Супотницкий М.В. Неугодная иммунология. Актуальная инфектология. — 2016. — № 2 (11). — С.73–93. / Supotnitskii M.V. Unwanted immunology. Actual Infectol 2016; 2 (11): 73–93. [in Russian]
43. Yip M.S., Leung H.L., Li P.H., Cheung C.Y., Dutry I., Li D. et al. Antibodydependent enhancement of SARS coronavirus infection and its role in the pathogenesis of SARS. Hong Kong Medical Journal 2016; 22 (3): 25–31.
44. Wang Q., Zhang L., Kuwahara K., Li L., Liu Z., Li T. et al. Immunodominant SARS Coronavirus Epitopes in Humans Elicited both Enhancing and Neutralizing Effects on Infection in Non-human Primates. ACS Infect Dis 2016; 2 (5): 361–376. doi: 10.1021/acsinfecdis.6b00006.
45. Jaume M., Yip M.S., Leung N.L., Cheung C.Y., Li H.P., Yeung Lee H.H. et al. Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus. Virology J 2014; 11 (82).
46. Jia Y., Shen G., Zhang Y., Huang K-S., Ho H-Y., Hor W.S. et al. Analysis of the mutation dynamics of SARS-CoV-2 reveals the spread history and emergence of RBD mutant with lower ACE2 binding affinity. BioRxiv 2020. doi: 10.1101/2020.04.09.034942.
47. Зайчук Т.А., Нечипуренко Ю.Д., Аджубей А.А., Оникиенко С.Б., Черешнев В.А., Зайнутдинов С.С. и др. Проблемы создания вакцин против бетакоронавирусов: антителозависимое усиление инфекции и вирус сендай как возможный вакцинный вектор. Молекулярная биология. — 2020. — Т. 54. — № 6. — С. 922–938.
48. Zhang B., Liu S., Tan T., Huang W., Dong Y., Chen L. et al. Treatment with convalescent plasma for critically ill patients with SARS-CoV-2 infection. Chest 2020; 158 (1): 9–13. doi: 10.1016/j.chest.2020.03.039.
49. Duan K., Liu B., Li C., Zhang H., Yu T., Qu J. et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2020; 117 (17): 9490–9496. doi: 10.1073/pnas.2004168117.
50. Jiang S., Hillyer C., Du L. Neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 and other human coronaviruses. Science & Society 2020; 41 (5): 355–359. doi: 10.1016/j.it.2020.03.007.
51. Wrapp D., de Vlieger D., Corbett K.S., Torres G.M., Wang N., van Breedam W. et al. Structural Basis for Potent Neutralization of Betacoronaviruses by Single-domain Camelid Antibodies. Cell Press 2020; 181 (5): 1004–1015. doi: 10.1101/2020.03.26.010165.
52. Горшкова Е.Н., Василенко Е.А., Тиллиб С.В., Астраханцева И.В. Однодоменные антитела и биоинженерные препараты на их основе: новые возможности для диагностики и терапии. Медицинская иммунология. — 2016. — Т. 18. — № 6. — С. 505–520. doi: 10.15789/1563-0625-2016-6-505-520.
53. Krah S., Schröter C., Zielonka S., Empting M., Valldorf B., Kolmar H. Single-domain antibodies for biomedical applications. Immunopharmacol Immunotoxicol 2016; 38 (1): 21–28. doi: 10.3109/08923973.2015.1102934.
54. Koch C., Barrett D., Teachey T. Tocilizumab for the treatment of chimeric antigen receptor T cell-induced cytokine release syndrome. Expert Rev Clin Immunol 2019; 15 (8): 813–822. doi: 10.1080/1744666X.2019.1629904.
55. McGonagle D., Sharif K., O’Regan A., Bridgewood C. The role of cytokines including interleukin-6 in COVID-19 induced pneumonia and macrophage activation syndrome-like disease. Autoimmun Rev 2020; 19 (6): 102537. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102537.
56. Liu B., Li M., Zhou Z., Guan X., Xiang Y. Can we use interleukin-6 (IL-6) blockade for coronavirus disease 2019 (COVID-19)-induced cytokine release syndrome (CRS)? J Autoimmunity 2020; 111: 102452. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102452.
57. helpiks.org [Internet] Химерные белки [доступ от 04.10.2020]. Доступ по ссылке: https://helpiks.org/4-9030.html
58. Maude S.L., Frey N., Shaw P.A., Aplenc R., Barret D.M., Bunin N.J. et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. New England J Med 2014; 371 (16): 1507–1517. doi: 10.1056/NEJMoa1407222.
59. Evaluation of the Efficacy and Safety of Sarilumab in Hospitalized Patients With COVID-19. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04315298.
60. Treatment of Moderate to Severe Coronavirus Disease (COVID-19) in Hospitalized Patients. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04321993.
61. A multicenter, randomized controlled trial for the efficacy and safety of tocilizumab in the treatment of new coronavirus pneumonia (COVID-19). Chinese Clinical Trial Registry: ChiCTR2000029765. ChiCTR; 2020.
62. Treatment of COVID-19 Patients With Anti-interleukin Drugs (COV-AID). ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04330638.
63. Efficacy and Safety of Emapalumab and Anakinra in Reducing Hyperinflammation and Respiratory Distress in Patients With COVID-19 Infection. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04324021.
64. A clinical study for the efficacy and safety of Adalimumab Injection in the treatment of patients with severe novel coronavirus pneumonia (COVID-19). Chin Clin Trial Registry: ChiCTR2000030089. ChiCTR; 2020.
65. Izana starts compassionate use study of potential Covid-19 drug. [Интернет]. — [доступ от 04.10.2020]. Доступ по ссылке: https://www.clinicaltrialsarena.com/news/izana-namilumab-covid-19-study/
66. Cytodyn.com [Internet]. Novant Health operates a fully integrated healthcare system throughout four states. [доступ от 04.10.2020]. Доступ по ссылке: https://www.cytodyn.com/newsroom/press-releases/detail/411/novant-health-initiatesphase-2-covid-19-trial-with
67. Mehta Р., McAuley D.F., Brown M., Sanchez E., Tattesall R.S., Manson J.J. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395 (10229): 1033–1034. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
68. Stebbing J., Phelan A., Griffin I., Tucker C., Oechsle O., Smith D. et al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet 2020;.20 (4): 400–402. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30132-8.
69. Wu D., Yang X.O. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib. J Microbiol Immunol Infect 2020; 53 (3): 368–370. doi: 10.1016/j.jmii.2020.03.005.
70. Safety and Efficacy of Baricitinib for COVID-19. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04340232.
71. Baricitinib in Symptomatic Patients Infected by COVID-19: an Openlabel, Pilot Study. (BARI-COVID). ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04320277.
72. Study of the Efficacy and Safety of Ruxolitinib to Treat COVID-19 Pneumonia. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04331665.
73. Praveen D., Chowdary P.R., Aanandhi M.V. Baricitinib — a januase kinase inhibitor — not an ideal option for management of COVID 19. Intern J Antimicrob Agents 2020; 55 (5): 105967. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105967.
74. Zhang R., Wang X., Ni L., Di X., Ma B., Niu S. et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sciences 2020; 250: 117583. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117583.
75. Averyanov A., Koroleva I., Konoplyannikov M., Revkova V., Lesnyak V., Kalshin V. et al. First-inhuman high-cumulative-dose stem cell therapy in idiopathic pulmonary fibrosis with rapid lung function decline. STEM CELLS Translat Med 2020; 9 (1): 6–16. doi: 10.1002/sctm.19-0037.
76. Wilson J.G., Liu K.D., Zhuo H., Caballero L., McMillan M., Fang X. et al. Mesenchymal stem (stromal) cells for treatment of ARDS: a phase 1 clinical trial. The Lancet Respir Med 2015; 3 (1): 24–32. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70291-7.
77. globenewswire.com [Internet]. Sorrento to provide manufacturing support to celularity as CYNK-001 NK cell trial for COVID-19 begins enrolling patients. 2020. [доступ от 04.10.2020]. Доступ по ссылке: globenewswire.com/news-release/2020/04/02/2010998/0/en/Sorrento-toprovide-manufacturing-support-to-celularity-as-cynk-001-NK-celltrial-forcovid-19-begins-enrolling-patients.html.
78. A Phase I/II Study of Universal Off-the-shelf NKG2D-ACE2 CAR-NK Cells for Therapy of COVID-19. ClinicalTrials.gov; 2020. Identifier: NCT04324996.
79. Ahmed S.M., Luo L., Namani A., Wang X.J., Tang X. Nrf2 signaling pathway: pivotal roles in inflammation. Biochimica et Biophysica Acta 2017; 1863 (2): 585–597. doi: 10.1016/j.bbadis.2016.11.005.
80. Kobayashi E.H., Suzuki T., Funayama R., Nagashima T., Hayashi M., Sekine H. et al. Nrf2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription. Nat Communicat 2016; 7: 11624. doi: 10.1038/ncomms11624.
Для цитирования:
Ершов А.В., Сурова В.Д., Долгих В.Т., Долгих Т.И. Цитокиновый шторм при новой коронавирусной инфекции и способы его коррекции. Антибиотики и Химиотерапия. 2020;65(11-12):27-37. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2020-65-11-12-27-37
For citation:
Ershov A.V., Surova V.D., Dolgikh V.T., Dolgikh T.I. Cytokine Storm in the Novel Coronavirus Infection and Methods of its Correction. Antibiotics and Chemotherapy. 2020;65(11-12):27-37. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/0235-2990-2020-65-11-12-27-37
НАШИ КНИГИ
Другие журналы
«Издательства ОКИ»
