На острие иглы
Краткий (и неполный) путеводитель по российским вакцинам от коронавируса
На 29 июня в списке разрабатываемых вакцин от коронавируса, который ведет Всемирная организация здравоохранения, 149 препаратов. 17 из них уже проходят клинические испытания, остальные 132 пока что проверяют на животных. Список ВОЗ ограничивается только теми вакцинами, о которых организации заявили сами разработчики. Он неполон, но его удобно использовать в качестве ориентировки. Десять из них — это российские вакцины, причем одна уже вышла «в клинику». В конце мая заместитель премьер-министра России Татьяна Голикова говорила, что число российских вакцин намного больше — их 47, а позже сообщала, что уже этой осенью две из них могут пойти в производство. N + 1 разбирается, что вообще за вакцины разрабатывают в России и что о них известно.
Все разрабатываемые вакцины можно разделить на несколько типов по платформам, на которых они разрабатываются. Каждый из них имеет свои плюсы, минусы, сроки разработки.
По скорости прохождения клинических испытаний в глобальной вакцинной гонке сейчас лидирует ChAdOx1-S на векторной основе. Это совместная разработка Оксфордского университета и компании AstraZeneca, которая уже набирает добровольцев для третьей фазы клинических исследований в Великобритании, США и Бразилии. Также достаточно шустрыми оказались вакцины на основе нуклеиновых кислот, — они составляют почти половину из «добежавших» до клиники препаратов.
Если смотреть на географию вакцин в клинике, то тут по количеству ожидаемо лидирует Китай (7 из 17). Несколько клинических исследований проводят институты и компании США и Великобритании, есть корейская, немецкая и российская разработки.
Несмотря на все эти рейтинги и то, что некоторые разработчики уже озвучивают примерные сроки выпуска вакцин, ориентироваться на них не стоит, — слишком многое может пойти не так. Для регистрации вакцина должна пройти три этапа клинических исследований. Среди 70% прошедших первый уровень на втором выживает порядка 30%, еще немного отсеивается на третьем. В итоге до рынка доходят единицы.
С каждым новым уровнем возрастает и время на его преодоление — если первую стадию можно пройти за месяцы, то вторая и третья растягиваются на года. Среднее время разработки вакцин с нуля — около десяти лет. С 1967 года мировой рекорд принадлежит вакцине от свинки, — ее сделали и одобрили за четыре года. Вакцина rVSV‐ZEBOV от вируса Эбола, клинические испытания которой начались в 2014 году, была одобрена лишь в конце 2019 года — и это самый стремительный «спринт» за последние годы, в немалой степени мотивированный вспышками Эболы в Африке.
Пока для большинства вакцин нет даже результатов доклинических исследований, так что говорить с уверенностью о том, какая из них и когда будет готова — явно рано. Тем не менее, уже известны некоторые детали дизайна вакцин-кандидатов. Зная предысторию их создания и судьбу вакцин аналогичного типа, можно предсказать их сильные и слабые стороны. Ниже мы собрали все, что известно на текущий момент о российских вакцинах, с которыми, — если они дойдут до промышленного производства и необходимость в вакцинации не отпадет — нам предстоит иметь дело.
Пока в списке ВОЗ есть 10 российских кандидатов. Про остальные 37 вакцин, упомянутых в мае вице-премьером Голиковой, но отсутствующих в списке ВОЗ, известно крайне мало. Нам известно о разработках, принадлежащих ФНЦ им. Чумакова, Институту биоорганический химии РАН, Институту экспериментальной медицины и Казанскому федеральному университету.
Идеальная вакцина должна обладать несколькими свойствами. Во-первых, она должна быть безопасной. В случае с SARS-Cov-2 это особенно тонкий момент: основной процент тяжелых пациентов это люди с ослабленным иммунитетом, которым легко навредить. Во-вторых, она должна вызывать стойкий, но не чрезмерный противовирусный ответ. Третья составляющая успеха — это точность иммунного ответа: он должен узнавать патогена в любой ситуации и не путать его ни с чем другим. Важны также удобство и цена вакцины: сколько стоит ее производство, насколько легко его наладить, как она хранится.
Часть успеха заключается в правильном подборе участка вируса, который должна запомнить иммунная система. В большинстве разрабатываемых синтетических коронавирусных вакцин это разные детали S-белка (которым вирус крепится к клеткам человека). Чем именно отличаются эти компоненты у российских вакцин, пока неизвестно.
Но для того чтобы иммунитет запомнил антигены, недостаточно их просто «положить» в человека. Иммунной системе нужно показать эти антигены в правильном месте, а заодно «объяснить», что это что-то опасное, и намекнуть, как реагировать при встрече — потому как существуют разные схемы иммунного реагирования для вирусов, бактерий или кишечных паразитов. Реализовать это можно с помощью разных подходов, у каждого из которых есть свои преимущества и недостатки.
Сломать вирус
(10 вакцин в списке ВОЗ, 1 — в России)
Есть несколько способов сымитировать нападение настоящего патогена. Самый простой — скормить иммунитету настоящий вирус, безнадежно испорченный при помощи нагревания или химической обработки. Вакцины этого класса — инактивированные — хорошо изучены и давно применяются на практике.
Именно такой препарат делают в ФНЦ им. Чумакова (нет в списке ВОЗ). По прогнозам генерального директора центра, доклинические испытания завершатся не раньше августа, а клинические — в январе.
Недостаток таких вакцин в том, что сломанные вирусы привлекают внимание иммунитета хуже активных, и его память оказывается короче. Поэтому приходится стимулировать его при помощи дополнительных раздражителей. Кроме того, для разработки и производства требуется много работать с патогенными штаммами, что не всегда удобно и в целом повышает требования к безопасности.
С другой стороны, работа с любыми целыми вирусами удобна тем, что исследователю нет надобности самому выбирать детали-антигены, которые понравятся иммунной системе, — она получит все и выберет сама.
Ослабить вирус
(2 в списке ВОЗ, 0 — в России)
Другой подход заключается в «приручении» вируса, — путем долгого выращивания в культурах клеток животных опасный штамм накапливает мутации и становится неспособен полноценно заражать человека. Так устроена классическая вакцина от кори.
Ослабленные (аттенюированные) вирусы вызывают яркий и стойкий иммунный ответ, но тоже не очень удобны в разработке: нужно работать с патогенными штаммами, разрабатывать каждую новую вакцину с нуля и потом долго доказывать, что «прирученный» штамм безопасен. При этом такие вакцины могут не рекомендовать использовать пожилым и людям с ослабленным иммунитетом, — их организм может не справиться и с ослабленным вирусом.
В списке ВОЗ есть пара организаций, которые поставили на этот тип вакцин против коронавируса, но в России такие разработки не идут.
Подделать вирус
(36 в списке ВОЗ, 5 — в России)
Третий подход — один из наиболее используемых сейчас — сконструировать гибридный вирус, или вектор. Пока «в бой» регуляторы пустили всего одну вакцину этого класса — это вакцина против вируса Эбола, получившая одобрение в 2019 году американского FDA и Европейского агентства медицинских средств. Несколько подобных находятся на последних стадиях проверки.
Этот метод хорош своей универсальностью, — меняя только начинку, можно относительно быстро разрабатывать разные вакцины.
В то же время нужно очень аккуратно выбирать антигены для вставки в упаковочный вирус и быть уверенным, что иммунная система точно сможет опознать и добраться до них при настоящем заражении.
В условиях «коронавирусной гонки», самый удобный способ сократить время производства — это работать с такими универсальными заготовками, в которые нужно лишь вставить подходящий для конкретного вируса антиген. Помимо ускорения, использование заготовок снижает цену разработки и увеличивает шансы препарата добраться до рынка: их безопасность уже проверена, поэтому шанс получить вредную модификацию ниже, чем у абсолютно нового варианта. Способов «подделать» вирус два.
Первый способ: нереплицирующиеся вирусные векторы (19 в списке ВОЗ, 1 — в России).
Что это такое. В природе аденовирусы вызывают простуду, но чтобы сделать их безопасными переносчиками, их «кастрируют» — убирают необходимые для размножения гены и вместо них вставляют нужные гены вирусной «начинки». Но снаружи такая конструкция выглядит как настоящий аденовирус, у нее сохраняется способность заражать клетки и заставлять их синтезировать свои белки. Сигналы SOS от зараженных клеток и вирусные белки привлекают внимание иммунной системы и провоцируют ответную реакцию, — и так вместе с белками вируса-оболочки иммунные клетки запоминают и белки патогена.
Кто этим занимается. Примером такой конструкции может служить рекомбинантный аденовирус человека 5 серотипа, на базе которого делают вакцину в НИЦЭМ им. Гамалеи. Это единственная пока что вакцина, которая вышла на стадию клинических испытаний в стране. Для института это не первая их аденовирусная разработка: ранее здесь сделали вакцину против Эболы, зарегистрированную в РФ и проходящую последнюю, — четвертую — стадию клинических исследований. В 2019 году в центре начали клинические испытания аналогичной вакцины от MERS и именно ее модификация легла в основу новой вакцины от SARS-CoV-2.
Аденовирусные вакцины готовят зарубежные команды, среди которых CanSino Biologics, Johnson & Johnson и Оксфордский университет. В основе их работы лежат исследования этого типа вакцин для других болезней, — вирусов Эбола, Зика и иммунодефицита человека.
Cхема работы аналогичной вакцины, разрабатываемой Оксфордским Университетом и компанией AstraZeneca
Эффективность таких вакцин зависит от антигенов, выбранных для начинки и от наличия у человека устойчивости к вирусу оболочки. Организм уже может быть знаком с аденовирусными инфекциями и при новой встрече поднимет на борьбу с ней уже имеющиеся клетки памяти, а антигены начинки, ради которых всё и затевалось, запоминать не станет. Так у многих людей живущих в Азии и субсахарной Африке уже есть иммунитет к одному из типов аденовируса. Сейчас существуют наработки по тому чтобы обойти эту проблему, но будут ли они применены в российской вакцине и необходимо ли это — неизвестно.
Второй способ: реплицирующиеся вирусные векторы (17 в списке ВОЗ, 4 — в России).
Что это такое. Описанный выше способ переделки вируса-упаковки — не единственный. Можно не запрещать ему размножаться, как это делают в НИЦЭМ им. Гамалеи, а заменить в нем часть других важных генов на гены вируса, против которого разрабатывают вакцину.
Так, в основе одобренной FDA вакцины против Эболы лежит вирус везикулярного стоматита (VSV), у которого гены его поверхностных белков заменены на гены поверхностных белков Эболы. Получается, что в шкуре страшной Эболы сидит довольно безопасный вирус везикулярного стоматита. Иммунитет с ним легко справляется и учится распознавать по внешнему виду, то есть по белкам Эболы. Поэтому если в организм попадает настоящая Эбола, он ее тоже узнает.
Кто этим занимается. В гонке вакцин от SARS-CoV-2 участвуют такие варианты, в России их как минимум четыре: три делают в новосибирском «Векторе», еще одну в петербургском Институте экспериментальной Медицины, совместно с компанией BIOCAD.
Одна из разработок «Вектора» устроена именно так, как описано выше: в ней часть вируса везикулярного стоматита заменена на детали из SARS-CoV-2. Кроме этого, «Вектор» дополнительно попробовал спрятать гены SARS-CoV-2 в ослабленные вирусы гриппа и кори. Выбор вирусных основ связан, по-видимому, с существующими наработками. Так, на сайте «Вектора» указано, что они разрабатывают вакцины против пандемического гриппа H1N1 и против кори на основании живых ослабленных вирусов. Если они уже прошли первичную проверку безопасности, их можно использовать в качестве основы.
Разработка института экспериментальной Медицины ведется на основе вакцины от гриппа. Опыт работы с гриппом у них есть: две вакцины института от H1N1 и H5N2 прошли первую и вторую стадии клинических испытаний и зарегистрированы в России, еще несколько находятся на более ранних этапах.
Из-за высокой изменчивости гриппа каждый год требуется модификация вакцин, чтобы они включали в себя детали от новых популярных штаммов. Чтобы это сделать, один и тот же безопасный штамм вируса одевают в поверхностные белки от «штамма года» по версии ВОЗ. Тем же образом можно попробовать подменить поверхностные белки на белки SARS-CoV-2
13 самых известных вакцин от коронавируса: чем они отличаются и с какими проще путешествовать
По состоянию на 18 октября 2021 года в мире одобрено 23 вакцины от коронавируса.
При этом статус вакцин от COVID-19 постоянно меняется. Сначала препарат одобряет национальный минздрав — это значит, что вакциной можно прививать граждан конкретного государства. Правительства некоторых других стран могут решить, что этого им достаточно, и разрешить въезд привитым этой вакциной людям. Например, прививки российской вакциной «Спутник V», которая пока получила разрешение на применение только от российского Минздрава, признают в Индии, Турции, Черногории и еще в 62 странах.
Правительства других стран могут счесть, что признания вакцины только в стране, где ее создали, недостаточно. При этом они доверяют Всемирной Организации Здравоохранения и готовы принимать туристов, привитых вакциной, которая получила одобрение экспертов ВОЗ.
Обновляемая база данных RAPS о вакцинах со списком стран, в которые имеют право въехать привитые люди
Вторая авторитетная организация, которая занимается одобрением вакцин, — Европейское агентство по лекарственным средствам, или EMA. Это агентство отвечает за научную оценку, надзор и мониторинг безопасности лекарственных средств в ЕС. Эта организация одобрила меньше вакцин, чем ВОЗ.
Статус вакцин на сайте ВОЗ — актуален на 11 ноября 2021 годаPDF, 323 КБ
Тем не менее для въезда в большинство стран — например, в Австрию, Финляндию — достаточно прививки, которую одобрила либо ВОЗ, либо ЕМА. Ни одна российская вакцина ни одобрения ВОЗ, ни одобрения EMA пока не получила.
Это значит, что россияне с сертификатом о вакцинации российскими вакцинами не могут въехать без ПЦР-теста ни в страны Евросоюза, ни в США, ни в страны, правительства которых ориентируются на список ВОЗ, если они не одобрили российскую вакцину в одностороннем порядке. И наоборот: люди, привитые зарубежными вакцинами, даже если они признаны ВОЗ или EMA, не могут въехать в Россию без ПЦР-теста.
Чтобы было проще разобраться, какая вакцина подойдет для конкретной страны, пройдите короткий тест.
При этом ситуация с вакцинами постоянно меняется: например, меняются их названия, а ВОЗ и EMA понемногу добавляют в свои списки новые препараты.
Чтобы избежать путаницы, мы решили собрать данные о всех российских и семи зарубежных вакцинах, получивших одобрение ЕМА или ВОЗ, и объединить их в одном материале. Когда информация изменится, мы обновим материал.
Будьте внимательны к источникам информации о здоровье — и сходите к врачу
Наши статьи написаны с любовью к доказательной медицине. Мы ссылаемся на авторитетные источники и ходим за комментариями к докторам с хорошей репутацией. Но помните: ответственность за ваше здоровье лежит на вас и на лечащем враче. Мы не выписываем рецептов, мы даем рекомендации. Полагаться на нашу точку зрения или нет — решать вам.
Одобрение Минздрава РФ. Есть.
Одобрение ВОЗ. Находится на стадии оценки. На 21.10.2021 процесс одобрения временно возобновился.
Тип вакцины. Аденовирусная.
Как работает. Вакцина содержит человеческий аденовирус, из которого вырезали гены, отвечающие за патогенность и размножение, но добавили ген с инструкцией по созданию белка, из которого построены шипы на оболочке коронавируса.
После прививки аденовирус проникает в мышечные клетки и распаковывает там инструкции к вирусному белку. Клетка берет их на вооружение, создает вирусный белок и превращается в учебное пособие для иммунных клеток.
Сколько нужно прививок. Для надежной защиты требуется две дозы вакцины, которые нужно вводить с интервалом в 21 день.
Доказательства эффективности. Самый изученный препарат из всех, которыми можно привиться в России. Эффективность этой вакцины подтверждена не только в российских, но и, например, в бразильских исследованиях.
Кому подходит. Людям старше 18 лет, если у них нет аллергии на компоненты вакцины. Влияние препарата на беременных и кормящих женщин пока изучено недостаточно, но можно привиться после консультации с врачом.
Одобрение Минздрава РФ. Есть.
Тип вакцины. Аденовирусная.
Как работает. «Спутник Лайт» — то же самое, что и первая доза вакцины «Спутник V». Одна доза препарата обеспечивает эффективную защиту уже переболевших людей и хорошо подходит для ревакцинации.
Сколько нужно прививок. Для надежной защиты требуется одна доза вакцины.
Применение вакцины «Спутник V» в Аргентине — отчет Министерства здравоохранения провинции Буэнос-АйресPDF, 393 КБ
Доказательства эффективности. Третья фаза клинических испытаний этого препарата завершится только 31 января 2022 года. Однако, судя по всему, работает даже одна доза: по данным Минздрава Буэнос-Айреса, у 89% людей, получивших одну дозу вакцины, выработались антитела.
Кому подходит. Людям от 18 до 60 лет, если у них нет аллергии на компоненты вакцины и не было тяжелых аллергий в прошлом. Беременным и кормящим женщинам препарат противопоказан. Для формирования надежного иммунитета людям старше 60 лет рекомендуется получить две дозы вакцины «Спутник V».
Другие названия, в том числе старые. CoviVac.
Одобрение Минздрава РФ. Есть.
Тип вакцины. Инактивированная.
Сколько нужно прививок. Для надежной защиты требуется две дозы вакцины, которые нужно вводить с интервалом 14 дней.
Доказательства эффективности. Третья фаза клинических испытаний этого препарата пока не завершена — предполагается, что исследования закончатся 30 декабря 2021 года. Чтобы узнать результаты, разработчики вакцины предлагают следить за новостями о вакцине на сайте Центра им. Чумакова.
Кому подходит. Людям от 18 лет, если у них нет аллергии на компоненты вакцины и не было тяжелых аллергий в прошлом. Беременным и кормящим женщинам препарат противопоказан.
Вирусолог Чумаков объясняет, что такое живые, мертвые, мРНК, векторные, белковые и пептидные вакцины
«Новая газета» побеседовала с нашим выдающимся современником, вирусологом-вакцинологом Константином Чумаковым, директором центра Глобальной вирусологической сети, адьюнкт-профессором Университета Джорджа Вашингтона, а также сыном знаменитого советского вирусолога Михаила Чумакова, который привил весь СССР от полиомиелита вакциной Сейбина. Ниже — те мысли, которые у меня возникли после беседы с Константином. И его рекомендация: прививаться, прививаться и прививаться от ковида. В том числе и «Спутником». Риски вакцинации и риск болезни несопоставимы.
Мировая эпидемия ускорила развитие вакцин примерно так же, как мировая война ускорила развитие военной техники. Еще совсем недавно выбор был невелик: вакцины бывали живые и мертвые. Мертвые — из убитого формалином вируса, живые — из вируса аттенуированного, то есть такого, который хитро выращивали в лаборатории до той поры, пока он не потерял способность вызывать болезнь, но сохранил способность стимулировать иммунитет.
Минус живых вакцин в первую очередь в том, что они могли «одичать». Плюс — в том, что они задействовали все разновидности иммунитета, имеющиеся у человека. Константин Чумаков особо подчеркивает, что живые вакцины умеют задействовать неспецифический иммунитет, то есть тот вид иммунитета, который не связан с выработкой специфических к данной болезни антител, а преследует цель уничтожить любого агрессора, вторгшегося в организм.
Вирусолог-вакцинолог Константин Михайлович Чумаков. Фото: соцсети
Организм, грубо говоря, может существовать в нормальном режиме, а может — в защитном: немедленно начинает вырабатываться интерферон, запускаются каскады, приводящие к производству противовирусных белков, а в клетках начинает разрушаться любая РНК, что вирусная, что своя.
Такой неспецифический иммунитет можно сравнить с кнопкой, которую нажимает кассир в банке, чтобы защититься от грабителей.
Немедленно на окнах падают решетки, включается сигнализация, вся деятельность банка останавливается. Вдолгую в таком режиме банк не просуществует, но от грабителей — пока не подоспеют полицейские (специализирующиеся на борьбе с ними антитела) — защитится.
Эти исследования неспецифического иммунитета в свое время проводила известный советский вирусолог Мария Ворошилова, супруга Михаила Чумакова и мать Константина. В 1970-е годы во время сезонной эпидемии гриппа она прививала живой вакциной от полиомиелита рабочих Горьковского автозавода, и та давала защиту 75% — выше, чем вакцина от собственно гриппа. Константин Чумаков и первооткрыватель ВИЧ проф. Роберт Галло предлагали использовать эти свойства живых вакцин для временной защиты от ковида.
Советский вирусолог, член-корреспондент Академии наук СССР, основатель и первый директор Института полиомиелита и вирусных энцефалитов АН СССР Михаил Петрович Чумаков. Фото: Лев Портер / ТАСС
Новые вакцины
В ходе эпидемии в совершенно ударные сроки — меньше года — были созданы, испытаны и запущены в производство два совершенно новых типа вакцин: мРНК-вакцины и вакцины векторные.
Вместо того чтобы доставлять в клетку антиген — т.е. тот белок, к которому вырабатываются антитела, оба этих типа вакцин доставляют в клетку инструкцию по сборке антигена силами самой клетки. Это изящный прием биологического джиу-джитсу. Клетка что умеет делать? Синтезировать белок. Ну пусть и пашет.
В случае мРНК-вакцин это делается с помощью мРНК, потому что мРНК — это и есть инструкция организму по синтезу того или иного белка.
Двумя самыми известными такими вакцинами стали Pfizer-BioNTech (они получили на разработку вакцины 375 млн евро от правительства Германии и на 2 млрд долл. предзаказов от правительства США) и Moderna (1,53 млрд долл. от Operation Warp Speed).
В случае векторных вакцин информация в клетку доставляется с помощью вектора — т.е. репликативно дефектного вируса, вируса-евнуха, в которого вставлен «лишний» кусочек ДНК, содержащий инструкцию по сборке антигена, в данном случае знаменитого S-белка коронавируса. При этом у самого вируса вырублен ген, без которого он не может размножаться. «Этот дефектный вирус может расти только в специальных культурах, в которых этот вырубленный ген экспрессируется», — говорит Константин Чумаков.
Векторные вакцины — это китайская CanSino, наш «Спутник», Оксфордская вакцина и Johnson&Johnson (который вот только что получил разрешение на применение в ЮАР). Все они в качестве вируса-евнуха используют аденовирус — то, что вызывает обычную простуду. Merck (неудачно) пытался использовать вирус кори, еще одна компания использовала вирус везикулярного стоматита.
Плюсы мРНК-вакцин колоссальны.
Первое: они задействуют почти все уровни иммунитета, от антител до Т-киллеров (существовали опасения, что они будут задействовать только антитела).
Второе: для производства мРНК-вакцин не надо выращивать в реакторах вирус, ни живой (и поэтому опасный), ни дефектный (и поэтому довольно сложно размножающийся). мРНК-вакцины могут быть быстро произведены в огромных количествах. Один только Pfizer обещает произвести в 2021 г. невообразимые 2 млрд доз.
Третье. Если вирус мутирует, и прежние антитела не будут на него действовать, то мРНК-вакцину перестроить под новый штамм так же легко, как проапгрейдить компьютер, поменяв карту памяти. Для этого не надо новых долгих трех фаз испытаний. Для этого просто в лаборатории нужно переписать несколько букв в инструкции по сборке, а эффективность быстро проверить в опытах на животных, которые покажут, работает вакцина или нет.
И, наконец, четвертое:
в отличие от векторных (аденовирусных) вакцин, мРНК-вакцины можно вводить неограниченное число раз.
Увы, с векторными вакцинами этот фокус не проходит. Человек, привитый аденовирусной вакциной, получает иммунитет не только к спайк-белку, но и к самому аденовирусу. Если его снова привить той же вакциной, то «местные копы» просто не пустят аденовирус в клетку.
Из этого вытекает вторая неприятная особенность векторных вакцин: если вы уже болели данным типом аденовируса, у вас может не сформироваться сильный иммунитет. Создатели «Спутника» попытались обойти проблему, использовав два разных и редких аденовируса.
Создатели Оксфордской вакцины использовали аденовирус шимпанзе.
Плюсы векторных вакцин по сравнению с мРНК-вакцинами в первую очередь в том, что пока они гораздо дешевле. Минус: производить их гораздо сложнее, особенно если учесть, что растить надо не абы какой вирус, а вирус-евнух. «Спутник», по слухам, испытывает особенно большие проблемы с размножением своего второго компонента.
Проблемы с производством испытывает и «Астра-Зенека», производящая Оксфордскую вакцину. Векторные и мРНК-вакцины — бесспорные победители этой гонки, и обидно понимать, что технология мРНК была известна уже добрых десять лет, но не шла в ход, чтобы абы чего не вышло.
Ведь эти технологии могут использовать в первую очередь даже не для лечения ковида, а, скажем, для лечения рака. Ведь что такое мРНК? Способ доставки в клетку инструкций о синтезе того или иного белка. А теперь представьте себе, что вы доставляете в клетку информацию о синтезе белка, который запускает процесс умирания этой клетки? А эта клетка — раковая.
Белковые вакцины
Есть, однако, и бесспорные лузеры, и первыми из этих лузеров пока кажутся белковые вакцины.
Житель Израиля возле пункта вакцинации. Фото: Anadolu Agency / Getty Images
Здесь вообще следует сделать отступление и напомнить, что Евросоюз — по сравнению с Израилем, Великобританией и США — в деле вакцинации населения позорно провалился. Темпы вакцинации во всех странах ЕС крайне незавидные, потому что страны ЕС делегировали закупку и распределение вакцин Еврокомиссии, а Еврокомиссия, как это обычно бывает с надгосударственной бюрократией, ошиблась везде, где можно.
Одной из самых крупных ошибок Еврокомиссии и кипрского психолога Стеллы Кириакидис, которая 1 декабря 2019 года была назначена на совершенно на тот момент пустую бюрократическую должность комиссара здравоохранения, — стала закупка 300 млн доз вакцины от GlaxoSmithKlein/Sanofi.
Вакцина Sanofi получила от ЕС умопомрачительные 2,1 млрд долл., но недавно объявили о неудачных испытаниях: для людей свыше 60 лет она оказалась попросту не очень эффективна.
Как устроена вакцина Sanofi? Это — белковая вакцина.
Как мы уже говорили, в случае векторной вакцины или мРНК-вакцины в организм вводится инструкция по сборке белка. В случае белковой вакцины в организм вводится сам белок — не весь вирус, живой или мертвый, а только белок, к которому организм и вырабатывает антитела. В данном случае, конечно, вводится знаменитый S-белок коронавируса.
Первые вакцины такого рода появились в конце прошлого века, и это были вакцины от гриппа. Делаются они в реакторе. Встраивают в какой-то крупный вирус (обычно это бакуловирус) ген, который надо экспрессировать, заражают этим вирусом клеточную культуру, а потом очищают белок.
«Двадцать лет назад все радовались такому чистому белку, — говорит Константин Чумаков, — но мне, честно говоря, кажется, что это прошлый век. Мне больше нравятся вакцины живые, или полуживые, или мРНКовые. Вы вводите вакцину, организм синтезирует белок сам, и это сопровождается целым оркестром защитных реакций. А когда вы вводите чистенький белок — это, как правило, менее эффективно».
Грубо говоря: если вы вводите в организм мРНК или вектор, то организм играет общую тревогу. В обороне оказываются задействованы все виды войск: антитела, Т-киллеры.
Организм поднимает танки, самолеты и силы ПВО. А белковая вакцина — это вакцина, которая из всех сил обороны задействует только ОМОН.
Белковые вакцины — очень слабые раздражители, и для того, чтобы организм вообще узнал, что в него попало что-то нехорошее, к этим вакцинам часто требуется добавить адьювант, то есть вещество, которое само по себе не вызывает иммунитета, но вызывает воспаление. Классический адьювант — соли алюминия.
Согласимся — вакцина, которой организм даже не заметит, если вы его дополнительно не расцарапаете, доверия не внушает. К тому же, как напоминает Константин Чумаков, большинство вакцинологов считают, что адьювант повышает риск аутоиммунной реакции. В 1976 году во время пандемии гриппа сделали вакцину с адьювантом — и в результате получили много случаев синдрома Гийяма-Барре.
Суммируя: более мягкие белковые вакцины оказались более сложными в проектировании, чем мРНК и аденовирусные. Они по определению должны давать худший иммунитет. Eсли есть выбор, этим лучше не прививаться. Иммунитет будет слабый, а шансы на осложнения могут возрасти.
Пептидные вакцины
Про белковые вакцины я не случайно так подробно говорю, потому что белковых вакцин от коронавируса еще нет, а вот вакцина новосибирского «Вектора» уже есть. И это даже не белковая вакцина — это пептидная вакцина. И пептидная вакцина — простите уж нахрапистое обобщение дилетанта — представляется сооружением еще более сомнительным, чем вакцина белковая.
Если Sanofi и Novavax пытаются сделать целый большой белок, то пептидная вакцина устроена так: она берет кусочки белка (по научному — «эпитопы»). «Это старая и довольно очевидная идея, — говорит Чумаков, — иммунизировать не всем белком, а только кусочком, который важен».
Однако к практическому воплощению этой идеи Константин Чумаков относится скептически. «Это было последним писком моды в 1980-е годы, но сейчас серьезные вакционологи об этом подходе перестали думать, — говорит он, — хотя у них может быть узкое применение в специальных случаях. А пока их единственное преимущество в том, что они, скорее всего, будут безопасны, но с другой стороны — не слишком эффективны».
Почему «массовая вакцинация» в России так и не началась, а другие страны опережают нас на порядок: исследование «Новой»
На Западе есть несколько маленьких стартапов, которые заявили о том, что работают над пептидной вакциной против ковида. Это Valo Teurapeutics, Generex, Vaxil Bio и пр. Но ни один из них близко не является финалистом гонки и не вошел в призеры Operation Warp Speed.
Поскольку официальным данным об испытаниях вакцин в России доверия нет (мы, к сожалению, его попросту не заслужили), то люди, участвовавшие в России в испытаниях вакцин, сами делали тесты на антитела и делились данными в Telegram, что было, строго говоря, плохо, потому что тем самым эти люди расслеплялись и официальные испытания проваливали.
Тем не менее из групп в Telegram было ясно, что «Спутник» работает (потом это стало ясно и из статьи в Lancet), а вот антител к ковиду после векторовской вакцины не находили.
В «Векторе» на это отвечали, что их эпитопы — такие, которые вызывают не антитела, а Т-клеточный ответ, который измерить куда сложней, чем антитела. «Однако неизвестно, достаточно ли одного Т-клеточного иммунитета для защиты от ковида», — говорит Константин Чумаков. Короче, у «Вектора» такая особая вакцина, что иммунный ответ на нее проверить сложно, но «Вектор» уверяет, что он есть.
А что от вакцины «Вектора» нет побочки — святая правда. От физраствора тоже побочки нет.
Мертвые вакцины
Тут читатель спросит — а куда же делись мертвые вакцины? Вакцины по старинным рецептам, традиционные, как бабушкино варенье? Самая надежная, простая и могучая кувалда, которая имеется против вирусов в арсенале человечества уже без малого век? На Западе среди финалистов Operation Warp Speed их просто нет. Однако мертвую вакцину сделал Китай (Sinovac), и мертвую вакцину вот-вот выпустит институт им. Михаила Чумакова.
Пустые пузырьки из под вакцины Sinovac после вакцинации в Индонезии. Фото: ЕРА
Почему про мертвые вакцины забыли на Западе? (Почему пока нет живых — понятно. Аттенуировать вирус в лаборатории — долгий процесс и большое искусство.)
Ответов, судя по всему, три.
Первый — о котором Константин Чумаков говорит, несколько даже стесняясь, — заключается в том, что ученым интересно делать что-то новое, а шить варежки, как бабушка, неинтересно. И грантов под это больших не получишь.
Второй заключается в том, что для того, чтобы изготовить много мертвой вакцины, нужно, прежде всего, наработать много живого вируса (который потом надо убить). Вирус патогенный, работать с ним опасно. Вовсе не всякий биологический стартап, который без проблем варит у себя в пробирке мРНК, будет связываться с живым патогенным вирусом, для которого нужны лаборатории высокой степени защиты. (Собственно, именно поэтому в России мертвую вакцину предлагает институт им. Чумакова, который собаку съел на размножении патогенных вирусов и у которого подобные мощности есть.)
И, наконец, третье обстоятельство заключается в том, что старая добрая бабушкина варежка (мертвая вакцина) в данном случае не очень хорошо шьется. Почему? Все дело в свойствах S-белка, того самого, с помощью которого коронавирус проникает в клетку.
Напомню, что этот белок — отмычка. И у него есть две конфигурации (конформации, как говорят вирусологи). До того как он пролез в клетку — и после.
Видели когда-нибудь «бешеный огурец», который, созревая, стреляет семенами? Вот примерно то же самое происходит и с S-белком: когда он прикрепляется к рецептору, через который забирается в клетку (вообще-то этот рецептор нужен для регулирования кровяного давления), он сворачивается совсем другим способом.
Пептидная цепочка остается одна и та же, но форма у нее разная, и на нее вырабатываются разные антитела. «Если антитела вырабатываются на ту конформацию, которую S-белок имеет до проникновения в клетку (pre-fusion), то все в порядке, — говорит Константин Чумаков. — А если пост-фьюжн — то такие антитела не только не помогут против инфекции, но, чего доброго, еще сами помогут затащить белок в клетку». (И тогда это будет т.н. АЗУИ – антителозависимое усиление инфекции, самый страшный кошмар вирусологов.)
И вот когда вирус готовится при помощи формалиновой обработки — то S-белок может свернуться. Именно такая печальная история произошла в 1960-х годах с мертвой вакциной от RSV — респираторно-синцитиального вируса.
«Эти белки очень похожие и у коронавируса, и у RSV, и у вируса гриппа. Они нужны для того, чтобы вирус проник в клетку. Прикоснувшись к ней, они быстро сворачиваются, раздвигают клеточную мембрану и позволяют вирусу пролезть внутрь. А если белок свернется в процессе изготовления вакцины, то такая вакцина работать не будет. Поэтому, чтобы S-белок не сворачивался, в мРНК-вакцинах специально поставили два пролина (одна из аминокислот, из которых сделан любой белок. — Ю. Л. ). А в живом вирусе этого сделать нельзя. Эти два пролина являются шарниром, который не позволяет S-белку свернуться, без этого он не может проникнуть в клетку, — говорит Константин Чумаков. — Но если убитую вакцину сделать правильно — то у нее есть все шансы на успех».
„ нет худа без добра, и в результате эпидемии те биотехнологические решения, внедрение которых человечество откладывало десятки лет, за год стали мейнстримом.
Будем надеяться, что США и Евросоюз с такой же скоростью начнут одобрять лекарства против рака.
Ключ к уничтожению противника
Как работают вакцины против COVID-19? Какие самые эффективные, какие безопасные? Чем прививаться? Объясняет микробиолог Константин Северинов
И второе: колитесь, колитесь и колитесь. Риск от вакцины и риск от ковида попросту несопоставимы, а боязнь прививок нельзя объяснить ничем, кроме вопиющей безграмотности. Как гласит жестокая фотожаба: «Те, кто считает, что вакцина от ковида изменит их ДНК, должны рассматривать это как шанс».
