Регулирует суточные ритмы какая железа
Треть жизни человек проводит во сне и это полезно!
Возможно не всем известно, что делает для нашего организма сон, но, каждый знает, что слишком долгое его отсутствие ухудшает самочувствие, настроение, а хороший ночной сон заряжает бодростью и желанием двигаться навстречу новому дню.
Медленная фаза продолжается около 75% от всего времени сна и состоит из трех стадий — N1, N2 и N3.
Стадия N2 (сон средней глубины или поверхностный сон) характеризуется более глубоким сном. Частота сердечных сокращений и частота дыхания продолжают замедляться, мышцы становятся более расслабленными, движение глаз прекращается, температура тела снижается. Эта стадия обычно самая продолжительная из всех стадий сна.
Стадия N3-4 (стадия глубокого и наиболее глубокого сна) играет важную роль в том, чтобы после сна человек почувствовал себя бодрым. Сердцебиение, дыхание и активность мозговых волн достигают самого низкого уровня, мышцы расслабляются максимально. Разбудить человека в этот момент трудно. При пробуждении он некоторое время дезориентирован. Сначала этот этап более продолжителен, но в течение ночи его продолжительность уменьшается.
Фаза быстрого сна REM наступает примерно через 90 минут после засыпания. Как следует из названия, глаза двигаются довольно быстро. Частота дыхания, частота сердечных сокращений и артериальное давление увеличиваются.
Во время быстрого сна мы видим сны.
Продолжительность каждого цикла быстрого сна увеличивается с течением ночи. Многочисленные исследования также связывают быстрый сон с консолидацией памяти (процесс преобразования кратковременных воспоминаний в долговременные). Продолжительность стадии быстрого сна уменьшается с возрастом, в результате чего больше времени занимают стадии быстрого сна. Проснувшись в этот момент человек помнит и может детально рассказать сновидение.
Эти этапы повторяются циклически в течение ночи до момента пробуждения.
Адаптироваться к смене дня и ночи помогают циркадные ритмы
Как они работают?
Свет проникает в глаза (даже через закрытые веки во время сна), стимулируя сигнал передаваемый сетчаткой в головной мозг.
Сон необходим
Недостаток сна сказывается не только на настроении.
Человек с дефицитом сна более подвержен следующим заболеваниям:
Про мелатонин
Исследования показывают, что мелатонин имеет отношение не только ко сну.
Гормон сна снижает выработку цитокинов, вызывающих воспаление, является антиоксидантом, нейтрализующим клетки свободных радикалов и ограничивающим окислительный стресс и повреждения, которые способствуют воспалению. Как антиоксидант, мелатонин также может помочь при расстройствах мозга, таких как болезнь Паркинсона, сердечных заболеваниях, таких как аритмия.
Секреция мелатонина подавляется светом.
В этом смысле хороши шторы блэкаут, чтобы не отвлекали фонари, машины за окном, убрать телефон,отключить сигналы уведомлений, выключить телевизор, ночник, свет в коридоре, любую подсветку.
С возрастом выработка мелатонина снижается.
Мелатонин доступен в виде добавок, обычно в виде таблеток или капсул. Большинство добавок мелатонина производятся в лаборатории.
Мелатонин может немного сократить время, необходимое для засыпания, улучшить симптомы смены часовых поясов, но может вызвать дневную сонливость.
Люди обычно используют мелатонин при расстройствах сна, таких как бессонница и при нарушении сна во время смены часовых поясов.
Самостоятельно принимать мелатонин не стоит, необходимо обратиться к врачу чтобы обсудить возможные противопоказания, исключить аллергическую реакцию и уточнить взаимодействие с другими лекарствами. Кратковременное использование добавок мелатонина вероятно безопасно для большинства людей, но информации о долгосрочной безопасности добавок мелатонина нет.
Кому сколько спать?
По обновленным данным Национального фонда сна (США), молодые люди (возраст 18-25 лет) и взрослые (возраст 26-64 лет) должны спать от 7 до 9 часов, но не менее 6 часов и не более 10 часов (для взрослых) или 11 часов (для молодых людей). Пожилые люди (65 лет и старше) должны спать от 7 до 8 часов, но не менее 5 или более 9 часов.
Детям и подросткам требуется значительно больше сна:
Что еще нужно для полноценного сна
Циркадные часы в гематологической системе
Тело среднего взрослого человека содержит приблизительно 4,5 литра крови, что составляет примерно 7% от общей массы тела ( Cameron et al., 1999 ). Плазма составляет 55% цельной крови, в то время как клетки крови составляют оставшиеся 45% ( Waugh and Grant, 2010 ).
Лейкоциты составляют около 1% от общего объема крови и участвуют в иммунном ответе против инфекции и рака ( Alberts et al., 2002 ). Их можно разделить на 5 категорий: лимфоциты, нейтрофилы, моноциты, эозинофилы и базофилы, которые отличаются по численности, структуре и функции. В свою очередь, лимфоциты можно подразделить на естественные клетки-киллеры (NK), В-клетки и Т-клетки. Подобно эритроцитам, количество лейкоцитов в крови демонстрирует 24-часовые колебания (например, Oishi et al., 2006 ). Опять же, этот параметр, по-видимому, находится под контролем тактового гена, так как ритм замедлен и задержан по фазе у мышей-мутантов CLOCK. Поскольку количественно оценить экспрессию генов часов в лейкоцитах относительно легко, а фаза наблюдаемых ритмов часто коррелирует с физиологическими и поведенческими ритмами человека (например, цикл сна / бодрствования), ритмы генов часов лейкоцитов можно использовать в качестве биомаркера. во время диагностики и лечения нарушений сна и циркадного ритма ( Kusanagi et al., 2008 ). Фактически, они предоставляют простые и неинвазивные средства для оценки функции циркадной системы при любом заболевании ( Fukuya et al., 2007). Тем не менее, важно отметить, что ритмы часовых генов в лейкоцитах отнюдь не идентичны ритмам в супрахиазматическом ядре (SCN), «главном» циркадном ритме в мозге ( Teboul et al., 2005 ; Weigl et al., 2013 ). Более того, при определенных обстоятельствах ритмы лейкоцитов и SCN могут стать несвязанными.
Интересно, что существуют суточные ритмы тяжести аллергических состояний, таких как аллергический ринит (например, Smolensky et al., 2007 ); симптомы хронических воспалительных заболеваний, таких как астма, хроническая обструктивная болезнь легких и ревматоидный артрит ( Durrington et al., 2014 ); и реакция организма на инфекцию (Alamili et al., 2014 ). Как основные клеточные эффекторы иммунной системы, лейкоциты, вероятно, ответственны за эти ритмы.
Эозинофилы составляют от 1% до 6% от общей популяции лейкоцитов ( Nigam and Ayyagari, 2007 ) и являются основной защитой организма от внешних паразитов, таких как ленточные черви и анкилостомы ( Alberts et al., 2002 ). Они также модулируют аллергические воспалительные реакции посредством высвобождения цитокинов, хемокинов, факторов роста, липидных медиаторов и основных белков, хранящихся в гранулах, включая основной основной белок (MBP), эозинофильную пероксидазу (EPO), эозинофильный катионный белок (ECP) и эозинофилы протеин Х / эозинофильный производный нейротоксин (EPX / EDN) ( Kariyawasam and Robinson, 2006 ; Hogan et al., 2008 ; Stone et al., 2010). Хорошо известно, что симптомы аллергических состояний, таких как аллергический ринит, наиболее выражены в период с полуночи до раннего утра ( Smolensky et al., 2007 ). Возможно, что эозинофилы вносят вклад в это ежедневное изменение, поскольку культивируемые человеческие эозинофилы демонстрируют циркадные колебания в экспрессии ECP и EPX / EDN ( Baumann et al., 2013 ).
Базофилы являются наименее распространенным типом лейкоцитов, составляя менее 1% от общей численности населения ( Nigam and Ayyagari, 2007 ; Marone et al., 2014 ). Количество циркулирующих базофилов у взрослых изменяется ежедневно ( Osada, 1956 ; Boseila, 1959 ). Вместе с тканевыми тучными клетками базофилы высвобождают химический гистамин ( Alberts et al., 2002 ; Marone et al., 2014 ), который является центральным в аллергических воспалительных реакциях и демонстрирует ежедневные изменения у людей ( Friedman et al., 1989). Они также секретируют антикоагулянтный гепарин, эозинофил- и нейтрофил-привлекающие хемокины (например, IL-8 / CXCL8) и цитокины, которые способствуют дифференцировке Т-хелперов (например, IL-4) ( Stone et al., 2010 ; Marone et al. al., 2014 ).
Тромбоциты представляют собой фрагменты цитоплазмы, полученные из резидентных клеток костного мозга, называемых мегакариоцитами ( Machlus et al., 2014 ). Как и эритроциты, они безядерные, но обладают некоторыми органеллами, такими как митохондрии. По аналогии с эритроцитами, они показывают циркадные характеристики, несмотря на отсутствие ядра. Например, уровни антиоксидантного фермента глутатиона колеблются с 24-часовой периодичностью в человеческих тромбоцитах, культивируемых в условиях постоянного света или постоянной темноты ( Radha et al., 1985 ). Вместе с волокнистым белком фибрином тромбоциты образуют сгустки крови, чтобы ограничить кровопотерю в случае повреждения кровеносных сосудов («гемостаз»). Хотя это является частью здорового процесса заживления, сгустки крови иногда препятствуют потоку крови в кровеносном сосуде («тромбоз»), что может привести к инфаркту миокарда (инфаркту) или ишемическому инсульту. Интересно, что возникновение этих событий демонстрирует ежедневные колебания; они происходят чаще всего утром, между 6.00 и 12.00 часами. Это может отражать 24-часовой ритм в функции тромбоцитов. Циркадную фазу определяли по измерениям температуры тела. Регулярный забор крови выявил сильные циркадные колебания в маркерах агрегации тромбоцитов, адгезии тромбоцитов и лейкоцитов и адгезии тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Важно отметить, что каждый из этих ритмов достиг максимума в моменты циркадного времени, соответствующие 8.00–9.00 часам ( Scheer et al., 2011 ). Агрегация тромбоцитов находится под контролем часового гена, поскольку она демонстрирует суточную вариабельность у мышей дикого типа, но не у мышей-мутантов CLOCK ( Ohkura et al., 2009 ). Существуют также доказательства того, что CLOCK регулирует ритмическую экспрессию тромбопоэтина ( ТРО ), который, в свою очередь, регулирует образование тромбоцитов из мегакариоцитов ( Tracey et al., 2012 ). Этот механизм может вносить вклад в ежедневную ритмичность числа циркулирующих тромбоцитов, которая достигает пика ближе к вечеру у здоровых людей.
Генные часы также имеют отношение к В-клеточным раковым заболеваниям, таким как лимфоцитарная лейкемия, лимфома Беркитта и диффузная крупная В-клеточная лимфома (DLBCL) ( Taniguchi et al., 2009 ).Гематологические ритмы также имеют отношение к лечению рака, так как иммуносупрессивные эффекты противоопухолевых препаратов заметно различаются в зависимости от времени введения препарата ( Van Dycke et al., 2015 ).
Гематологическая система выполняет ряд важных функций, включая транспорт кислорода, выполнение иммунного ответа против опухолевых клеток и вторжения патогенных микроорганизмов и гемостаз (свертывание крови). Эти роли выполняют эритроциты (эритроциты), лейкоциты (лейкоциты) и тромбоциты (тромбоциты), соответственно. Важно отметить, что циркадные ритмы проявляются в функции всех трех типов клеток. Поскольку эритроциты безядерны, циркадные ритмы в этих клетках свидетельствуют о существовании нетранскрипционных циркадных часов. С клинической точки зрения ритмы лейкоцитов могут лежать в основе суточных изменений тяжести аллергических реакций, симптомов хронических воспалительных заболеваний, и реакция организма на инфекцию, в то время как ритмические свойства тромбоцитов могут объяснить ежедневные колебания частоты сердечных приступов и инсультов.
Циркадные ритмы у мужчин и женщин различаются
Оказалось, что женщины спят дольше, но проявляют больше активности в течение дня
Ученые из Университета Пенсильвании проанализировали статьи, изучающие циркадные ритмы у людей, и обнаружили закономерность в гендерных различиях. Шон Андерсон и Гаррет Фитцджеральд опубликовали статью в журнале Science, в которой описали полученные результаты.
Циркадные ритмы широко известны, потому как они оказывают заметное влияние на нашу повседневную жизнь; контролируют время отхождения ко сну и просыпания. Кроме того, циркадные ритмы играют важную роль в обмене веществ. В определенные моменты человек склонен уставать больше, чем в другие, и ускоряется или замедляется в своих действиях.
В рамках новой работы ученые стремились узнать больше о циркадных ритмах, оценивая результаты публикаций о воздействии их на людей. Всего Андерсон и Фитцджеральд изучили исследования, в которых приняли участие более 53 000 человек. При этом они обнаружили, что возраст и пол имеют значительное влияние на биологические ритмы.
Женщины, как правило, более активны в течение дня, что также характерно для детей. Однако ночью они менее энергичны, чем мужчины. Также они проводят больше времени во сне, а фаза глубокого сна более длинная, в сравнении с мужчинами. Кроме того, женщины оказались устойчивы к беспокойству во время сна. С другой стороны, мужчины были более склонны вздремнуть после обеда.
Исследователи не нашли никаких причин для различий в циркадных ритмах между полами, но подозревают, что в отношении женщин обнаруженные отличия связаны с материнской ролью, для которой характерно иметь ритм, совпадающий с потомством. Еще одним объяснением выявленных различий служат особенности воздействия половых гормонов на центральную нервную систему.
Снова о циркадных ритмах
Научные данные указывают на то, что распорядок дня, согласованный с циркадными ритмами, — это важный аспект здоровой жизни.
Авторы
Редакторы
Статья на конкурс «Био/Мол/Текст»: Современный человек окружен множеством соблазнов, мешающих ему вовремя лечь спать: полистать инстаграм, посмотреть новый эпизод любимого сериала, поработать, когда все домашние наконец-то спят, сходить в клуб (если пандемия не вносит свои коррективы). Однако сейчас уже не только бабушка, но и ученые говорят о том, что всему свое время. Мы живем на планете Земля, которая вращается и создает для всех нас циркадный ритм. Ученые крайне заинтересованы в его изучении. В исследовании циркадных ритмов живых организмов можно выделить два основных направления: 1) Механизмы клеточных часов — за их открытие уже присудили в 2017 году Нобелевскую премию. 2) Работа вестника ночи — мелатонина, в исследовании которого остается много белых пятен (об этом и поговорим подробно в этой статье).
Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.
Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.
Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.
Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Клеточные часы — Нобелевская премия 2017
Хронобиология — наука, изучающая биологические ритмы, — выделяет дневные, приливные, недельные, сезонные и годовые ритмы. В этой статье мы затронем вопросы, связанные с циркадными (от лат. circa — «около, кругом» + dies — «день») ритмами. Циркадные ритмы возникли в результате ежедневных изменений освещенности, вызванных вращением Земли. Циркадные ритмы есть у цианобактерий, грибов, растений и животных. У человека можно наблюдать суточные изменения физиологических параметров: температуры тела, синтеза гормонов (например, кортизола) и ферментов, циклы сна и бодрствования [1], [2].
К середине ХХ века было накоплено уже много данных о циркадных ритмах, и поэтому темой ежегодного симпозиума по количественной биологии в Колд Спринг Харбор в 1960 году стали «Биологические часы». В следующие десятилетия случились главные события в исследовании молекулярных основ циркадных ритмов, за что в 2017 году Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине [3].
На модели плодовой мушки ученые показали, что существуют гены, то есть физические носители информации, имеющие влияние не просто на признак (как, например, цвет человеческих глаз или окраска цветков фасоли), а на поведение целого организма — когда ложиться спать; сколько секунд петь брачную песню. Они выделили эти гены (per, tim, dbt) и научились вносить в них изменения, тем самым влияя на поведение. Им удалось распутать полный цикл реакций, которые происходят вокруг ядра и позволяют клетке вести свой собственный внутренний отсчет времени с помощью авторегуляции белковой машины.
Таким образом, на данный момент известно, что суточные ритмы организма поддерживаются работой внутренних клеточных часов. А как же факторы среды?
Факторы среды — водители ритма
Существует связка между внутренними процессами и тем, что происходит вовне, — это водители ритма, синхронизаторы (zeitgebers). Это факторы внешней среды, которые помогают внутренним часам подстраиваться под ее изменения. Наиболее важным водителем ритма является, конечно же, свет. Также к водителям ритма относятся температура, атмосферное давление; для человека важными факторами становятся пищевые привычки, физические упражнения, прием медикаментов.
При быстрой значительной смене часовых поясов (более 4 часов) у человека может возникнуть джетлаг (физиологический синдром, который проявляется в виде бессонницы, усталости, головной боли, потери аппетита и/или расстройств ЖКТ). Причиной этого является рассогласование внутренних суточных часов человека с солнечными часами в новом для него часовом поясе. Состояние джетлага продолжается до тех пор, пока внутренние часы организма не синхронизируются с местным временем благодаря внешним водителям ритма.
И тут мы переходим к следующему направлению исследования циркадных ритмов. Его масштаб — скорее уже весь организм, нежели клетка. Эта история затрагивает смену режимов сна и бодрствования, джетлаг. И важный герой тут — мелатонин.
N.B. Интересно, что в научных публикациях эти направления практически не пересекаются: в статьях про клеточные часы обычно нет упоминаний мелатонина, и наоборот, в статьях, посвященных изучению влияния мелатонина на организм/ткани/клетки, не упоминается белковая машина клеточных часов.
Из истории мелатонина
Параллельно изучению внутренних часов клетки развивались исследования работы водителей ритма. Но здесь по-прежнему остается много вопросов по механизмам этой работы. Сама по себе история открытия мелатонина замечательна:
1917 год. МакКорд и Аллен решили посмотреть, что будет если капнуть экстракт из эпифиза быков на лягушек и головастиков [4]. Удивительно, как ученым приходят в голову такие идеи? Было обнаружено, что кожа подопытных животных мгновенно осветляется. Предположили, что некое вещество, содержащееся в эпифизе быков, приводит к тому, что меланин агрегируется вокруг клеточного ядра.
Меланины — высокомолекулярные пигменты, влияющие на цвет кожи.
1958 год. А.Б. Лернер, дерматолог из Йельского университета, вместе с коллегами выделил из эпифиза быков вышеописанное вещество, изменяющее цвет кожи лягушек [5]. Они рассчитывали, что это вещество будет полезно при лечении кожных болезней. Назвали вещество «мелатонин». Слова «мелатонин» и «меланин» имеют общий греческий корень melos — черный. Дерматологические надежды Лернера и коллег на мелатонин не оправдались, но это открытие не осталось незамеченным.
1968 год. Барри Рид в Австралии изучал суточное (циркадное) изменение окраски рыбок нанностомус Бекфорда (Nannostomus anomalus Steindachner) [6]. Примечательность этой рыбки заключается в том, что на ее теле наблюдается яркая темная полоса днем, а ночью рыбка становится практически прозрачной; на теле проступают три темных овальных пятна: посередине тела, возле анального плавника и у корня хвостового плавника. Рид исследовал периодичность появления полос-пятен у нормальных и ослепленных рыбок, помещал их в условия постоянного освещения и постоянной темноты. Результаты экспериментов представлены в таблице 1. Из результатов эксперимента стало понятно, что на смену окраски скорее влияла освещенность, чем способность рыбок видеть. Изменение окраски занимало 15–30 минут.
| Рыбка | Режим освещения | Дневная полоса  | Ночные пятна  |
|---|---|---|---|
| здоровая | обычный режим день–ночь | днем — есть, ночью — нет | днем — нет, ночью — есть |
| здоровая | постоянная ночь | появляется — исчезает по 24-часовому циклу: в настоящий день — есть, в настоящую ночь — нет | присутствуют постоянно, то есть в настоящий день происходит наложение полос на пятна  |
| здоровая | постоянный день | присутствуют постоянно | никогда не появляются |
| ослепленная | обычный режим день–ночь | смена окраски полностью соответствует режиму здоровых рыбок, неотличима ни по одному из параметров | |
| ослепленная | постоянная ночь | смена окраски соответствует режиму здоровых рыбок в обычном режиме день–ночь | |
| ослепленная | постоянный день | присутствуют постоянно | никогда не появляются |
| здоровая, и ослепленная | постоянная ночь более 1–2 недель | изменения цвета стали беспорядочными и неясными | |
Далее Рид добавлял в аквариум различные соединения с целью найти вещество, которое будет приводить к появлению ночных пятен. Среди исследуемых веществ были мелатонин, серотонин, N-ацетилсеротонин, гармин и другие. Только добавление мелатонина приводило к появлению ночных пятен и исчезновению дневной полосы. Рид предположил, что именно мелатонин отвечает за циркадное появление ночного рисунка на теле нанностомуса in vivo.
В 1975 г. Линч с соавторами, исследуя мелатонин в моче 6 здоровых добровольцев, обнаружили циркадный ритм его наработки эпифизом — концентрация мелатонина значительно отличалась у разных людей, но все они демонстрировали многократное повышение концентрации мелатонина в ночные часы по сравнению с дневными значениями [7]. Видимо, мелатонин умеет не только изменять пятнышки на теле рыбки: циклы концентрации мелатонина оказались универсальны для всех известных животных, растений и грибов. Возникает вопрос: а что делает мелатонин и зачем повышается его концентрация в организме?
Как мелатонин стал вестником ночи
Мелатонин — это очень древняя молекула. Ученые предполагают, что изначальная функция мелатонина в цианобактериях и альфа-протеобактериях заключалась в том, чтобы нейтрализовать активные формы кислорода, которые образовывались в этих одноклеточных в результате их жизнедеятельности. Существует гипотеза, что ранние прокариоты поглотили цианобактерии и альфа-протеобактерии, и в результате последовавшего симбиоза превратились в хлоропласты и митохондрии, соответственно — так мелатонин проник в клетки эукариот [8–10]. У простейших одноклеточных активные формы кислорода активнее вырабатывались в дневное время. Поэтому простейшим бактериям, вероятно, днем требовалось больше мелатонина, а ночью — меньше; так возник суточный ритм мелатонина. При переходе к многоклеточности, когда большинство клеток организма оказывалось буквально погружено внутрь тела и не видело света, потребовалось сообщать всем клеткам внутри организма информацию о том, что происходит снаружи: день или ночь. И многоклеточные организмы приняли цикл мелатонина в качестве сигнальной системы для этой цели.
Свет является главным водителем ритма, влияющим на циркадные ритмы в организме. Вот как система светового оповещения работает у млекопитающих, в том числе у человека. Свет попадает на сетчатку глаза. Кроме всем известных со школы колбочек и палочек, в сетчатке есть ганглиозные клетки, содержащие пигмент меланописин [11]. Сигналы с этих клеток поступают в супрахиазматическое ядро (СХЯ) по зрительному нерву. СХЯ — это главный генератор циркадных ритмов у млекопитающих, расположенный в передней области гипоталамуса. СХЯ передает сигнал в эпифиз (шишковидное тело), где регулируется выработка мелатонина. Есть только одно большое «но»: у млекопитающих (и дневных, и ночных) синтез мелатонина скорее обратно пропорционален освещенности (много мелатонина вырабатывается ночью, а не днем), в отличие от древних одноклеточных, которых мелатонин защищал от свободных радикалов [12]. Связано это с тем, что в темное время суток СХЯ посылает сигнал, который активирует ключевой фермент синтеза мелатонина — арилалкиламин-N-ацетилтрансферазу (AANAT) в шишковидном теле. Фермент начинает энергично синтезировать мелатонин, осуществляя первую реакцию ацетилирования. В качестве субстрата AANAT использует другой индол со знакомым многим названием — серотонин (рис. 1). Таким образом, в шишковидном теле наблюдаются колебания двух индолов: днем в эпифизе много серотонина, а с наступлением ночи и включением фермента AANAT этот серотонин превращается в мелатонин и выделяется в кровь [13], [14].
Рисунок 1. Схема синтеза мелатонина из серотонина в клетках эпифиза.
адаптировано по материалам сайта Medi.ru
Соответственно, длительное чрезмерное освещение приводит к сильно сниженному уровню мелатонина, что неблагоприятно сказывается на состоянии организма. Поэтому физиологи рекомендуют спать ночью, приглушать свет, выключать мониторы/телефоны/гаджеты за час до сна, а утром выходить на яркий солнечный свет.
Рецепторы мелатонина и его рецепторонезависимые эффекты
Что известно о молекулярных механизмах действия мелатонина в организме? По крайней мере часть работы мелатонина осуществляется через его специфические рецепторы. В настоящий момент клонированы три рецептора мелатонина. Эти рецепторы относятся к семейству сопряженных с G-белком рецепторов (G-protein-coupled receptors, GPCRs), функция которых заключается в активировании внутриклеточных путей передачи сигнала. У млекопитающих обнаружены два трансмембранных рецептора — МТ1 и МТ2 (рис. 2) — их кристаллическая структура была опубликована в 2019 году в журнале Nature [15], [16].
Рисунок 2. Структура рецепторов мелатонина MT1 (синий) ) и MT2 (зеленый). Вторичная структура белков (альфа-спирали, бета-слои и петли) выделена более насыщенным цветом. Рецепторы погружены в цитоплазматическую мембрану. Мелатонин (фиолетовый) связывается с рецепторами, что приводит к передаче сигнала в клетку. Рисунок получен на основе структур 6me2 (MT1) и 6me7 (MT2) в программе UCSF Chimera.
МТ1 обнаружены в гипофизе, сетчатке, СХЯ, а чаще всего встречаются на коже человека. МТ1 модулируют активность нейронов, сужение артериальных сосудов, пролиферацию раковых клеток, репродуктивную и метаболическую функции [17], [18]. МТ2 экспрессируются в сетчатке и эпителии. Показано, что активация МТ2 ассоциирована с несколькими функциями в организме: с ингибированием высвобождения дофамина в сетчатке, с индукцией релаксации гладкой мускулатуры в стенках кровеносных сосудов, с усилением иммунного ответа. Что касается циркадных ритмов, то тут роль МТ2 заключается в сдвиге фазы циркадных ритмов возбуждения нейронов в СХЯ [17], [18]. У амфибий и птиц найден третий рецептор — МТ3, который у млекопитающих пока не обнаружен [19]. Плюс, что примечательно, существуют ядерные рецепторы мелатонина: они принадлежат к ROR/RZR подсемействам; посредством ядерных рецепторов мелатонин может влиять на иммунную и центральную нервную системы [20].
Кроме влияния на процессы в клетке через трансмембранные рецепторы, мелатонин обладает способностью проникать внутрь самой клетки. Происходит это благодаря химической природе вещества, которая позволяет проходить и через гематоэнцефалический барьер, и через мембрану клетки. Такой путь проникновения и работы мелатонина в литературе обобщается под размытым понятием «рецептор-независимые эффекты мелатонина» [21]. Как раз с этими эффектами связывают многочисленные воздействия мелатонина на физиологические процессы: на кровяное давление, на иммунную систему, противоопухолевую защиту и т.д. Из молекулярных механизмов рецептор-независимых эффектов мелатонина известно, что в цитозоле мелатонин взаимодействует с определенными редуктазами, например, с хинон-редуктазой-2. Показано, что этот фермент обеспечивает антиоксидантное воздействие [22]. Другой обнаруженный партнер для связывания мелатонина — кальмодулин. Этот небольшой, высококонсервативный кальций-связывающий белок играет ключевую роль в управлении метаболизмом клетки. Поскольку структуры мелатонина и кальмодулина филогенетически консервативны, взаимодействие кальмодулин—мелатонин, вероятно, представляет собой важный механизм регуляции и синхронизации физиологии клетки [23].
Подведем итоги
Наступила ночь, и вот в эпифизе образовался гормональный сигнал времени — мелатонин. Попробуем ответить на поставленный выше вопрос: а что делает мелатонин и зачем повышается его концентрация в организме?
Первое. Для мелатонина показана способность поддерживать и корректировать внутриклеточные циркадные ритмы: доказана эффективность приема мелатонина в уменьшении и сокращении джетлага [24]. При сбое ритма мелатонин помогает привести внутренние часы в соответствие солнечным часам. Как он это делает? Видимо, влияя на СХЯ и осуществляя обратную связь. Для механизма этой обратной связи показано, что прием мелатонина днем вызывает активацию СХЯ [25]. Значительную роль в этой активации, по-видимому, играют рецепторы мелатонина, MT1 и MT2, которые находятся на мембране клеток СХЯ. Так что тут мы видим, что мелатонин действительно является активным участником циркадных ритмов.
Второе. С наступлением ночи мелатонин, кроме переключения фазы циркадных ритмов в нервной системе, выделяется в кровь и разносится по всему организму. Мы знаем, что молекула теоретически способна проникнуть в любую клетку организма и провести там некую работу. И все эти влияния мелатонина не только убирают усталость и обеспечивают качественный сон, но и участвуют в защите от злокачественных новообразований [26]. И наоборот, сбой ритмов, видимо, провоцирует развитие онкологических и нейродегенеративных заболеваний [27], [28]. К сожалению, молекулярные механизмы этих эффектов мелатонина и циркадных ритмов в целом изучены гораздо слабее.
Одно можно сказать точно: циркадные ритмы, их водители (в том числе мелатонин) и физиологические проявления (например, сон и отдых), видимо, гораздо сильнее связаны с благополучной работой нашего тела, чем мы привыкли думать. Есть над чем поразмыслить современному человеку, пренебрегающему здоровым сном и жертвующему ночными часами ради работы или просмотра фильмов.
