Противосудорожные препараты
Противосудорожные препараты появились всего 100 лет назад. Последние десятилетия ученые и производители открывают новые соединения и выпускают на рынок все новые лекарства. Как сделать правильный выбор?
Судороги — это непроизвольные мышечные сокращения. Они могут быть и у здоровых людей после перегрузки определенных мышц, например, у спортсменов, скрипачей, при переохлаждении в воде. При засыпании и во время сна нередки судорожные непроизвольные подергивания. Но также судороги различного типа могут быть симптомами эпилепсии.
Эпилепсия
Эпилептические приступы, возникшие без какой-либо видимой причины два и более раз, могут считаться эпилепсией. Эпилептическим приступом называется ненормальный или избыточный разряд нейронов головного мозга с видимыми проявлениями. Видимые проявления не всегда судороги и потеря сознания, это могут быть:
Для конкретного человека эти симптомы могут быть в виде звона в ушах, вспышек света или пламени, покраснение лица, кратковременных нарушениях речи, памяти и многих других. Это зависит от места, где нервный импульс вырвался из-под контроля и активировал ту или иную область мозга. Причем эти изменения могут быть первыми замечены другим человеком, а не самим пациентом. Так может быть, например, с эпизодами замирания на несколько секунд. Если у этих симптомов есть явная причина, травма головы, опухоль мозга, это не является эпилепсией.
Выделяют множество форм эпилепсии в зависимости от вида эпилептических припадков, типов эпилепсии и эпилептического статуса (эпиприступ длящийся более 30 минут одномоментно или череда приступов без полного восстановления сознания).
Если у симптомов есть явная причина, то это не является эпилепсией.
Судороги
Можно подумать, что судороги возникают только при эпилепсии. Поэтому при их появлении обязательно нужны противосудорожные препараты. Кроме эпилепсии может быть еще множество состояний, не имеющих к ней никакого отношения, но которые могут сопровождаться судорогами:
Поэтому самостоятельный прием противосудорожных препаратов без назначений врача запрещен. Сначала нужно установить причину проблемы и только потом лечить.
Подходы к приему противосудорожных препаратов
Если раньше главной целью терапии эпилепсии и приема противосудорожных препаратов было недопущение новых приступов, то сегодня на первое место выходит комплексный подход с учетом качества жизни пациента, сохранения его работоспособности на фоне лечения
Подбор эффективной терапии может быть затруднительным. На это влияют такие факторы, как соблюдение режима приема препаратов, побочные эффекты. Смена препаратов по торговому наименованию, но с одним и тем же действующим веществом также может привести к обострению проблем.
Обычно в начале лечения эпилепсии используют один препарат, но может меняться дозировка, лекарство. Если не достигнут нужный результат, только тогда подключают второе средство и используют различные комбинации.
Иногда п одбор эффективной терапии может быть затруднительным.
Противосудорожные препараты
Для лечения эпилепсии используют 3 основных механизма:
Многие препараты действуют на несколько механизмов сразу и разделить их на группы по этому признаку не получится.
Лекарства:
Топамакс (топирамат). Действует на разные механизмы в предотвращении приступов, эффективен у взрослых и у детей. Начинают прием с минимальных доз и медленно увеличивают. С осторожностью применяется у детей с нарушениями речи, а также при проблемах со сном. Один из побочных эффектов — потеря веса, поэтому не следует применять у «худых» пациентов.
Суксилеп. Ранее был препаратом выбора при лечении абсансных припадков, теперь уступил это место вальпроевой кислоте. Противопоказан при психических проблемах. Побочные эффекты: головная боль, сонливость, желудочно-кишечные симптомы.
Так как лечение эпилепсии во многих случаях предполагает пожизненный прием препаратов, важно соотношение их эффективности и токсичности. Также играют роль пути метаболизма препаратов (в печени), взаимодействие с другими препаратами при сопутствующих заболеваниях. Подбор терапии противосудорожными препаратами совместная работа врача и пациента.
Эпилепсия в детском возрасте
Эпилепсия — общее название группы хронических пароксизмальных болезней головного мозга, проявляющихся повторными судорожными или другими (бессудорожными) стереотипными припадками, сопровождающихся разнообразными (патологическими) изменениями личности и сн
Epilepsy is the common name for the group of chronic paroxysmal cerebrum diseases that are manifested by repeated convulsive or other (non-convulsive) stereotyped attacks followed by diverse (pathologic) personality changes and reduction of cognitive functions. Epilepsy classification is provided, aetiology and pathogenesis of the disease in childhood are reviewed.
Часть 6. Начало статьи читайте в № 6, 8 и 10, 2014 год и № 1, 5, 2015 год
Лечение эпилепсии — важнейший аспект при этой группе болезней. В предисловии к своей новой книге «Эпилепсия у детей и подростков» J. W. Wheless (2013) указывает, что «из всех неврологических болезней, поражающих младенцев, детей и подростков, именно эпилепсия бросает явный вызов пациентам, их родителям и врачам, что требует существенного опыта в оценке и лечении болезни» [1].
Вполне естественно, что с целью элиминации эпилептических приступов у детей должны применяться исключительно антиэпилептические препараты, эффективные в отношении конкретных типов приступов (или конкретных форм эпилепсии). Выбор средств для терапии эпилепсии всегда определяется, в первую очередь, эффективностью того или иного препарата в различных клинических ситуациях [2].
В современной эпилептологии детского возраста практически не применяются такие старые антиэпилептические препараты, как, например, бромиды, метсуксимид, фенацемид и триметадион. Большинство этих лекарственных средств обладают недостаточной эффективностью, а также потенциально токсичны [3].
Такие традиционные противоэпилептические препараты, как бензобарбитал и примидон, используются сравнительно редко. Начиная с 1990-х гг. в нашей стране нашли применение сравнительно многочисленные новые антиэпилептические препараты; в их числе можно перечислить ламотриджин, топирамат, окскарбазепин, леветирацетам, прегабалин, габапентин, фелбамат, тиагабин, перампанел и лакосамид (см. ниже).
Фармакологические препараты для лечения эпилепсии
Ниже в алфавитном порядке перечислены противоэпилептические средства первого и второго поколений, а также «условные» антиэпилептические препараты и показания к их применению. В качестве так называемых «условных» антиэпилептических препаратов рассматриваются те лекарственные средства, которые изначально предназначены для иных терапевтических целей, но могут применяться в лечении эпилепсии и/или эпилептического статуса (ЭС) в различных клинических ситуациях [3].
В частности, «условными» антиэпилептическими препаратами являются ацетазоламид (ингибитор карбоангидразы), клометиазол* (анксиолитик/снотворное средство), Кортексин (нейропептидный биорегулятор с нейропротективной активностью), лидокаин (местный анестетик), пентобарбитал (барбитурат короткого действия из группы снотворных средств) и некоторые другие (см. ниже).
Список фармакологических средств и показания к их использованию в терапии эпилепсии выглядит следующим образом:
Ограничения к применению при эпилепсии различных лекарственных средств из числа перечисленных (помимо возрастных) преимущественно относятся к способности этих фармакопрепаратов индуцировать приступы и/или усугублять проявления этой группы болезней. Здесь уместно напомнить, что только препараты вальпроевой кислоты считаются эффективными в лечении всех известных типов эпилептических приступов, не обладая, в дополнение к этому, способностью к их аггравации (за исключением эпилептических синдромов, сопутствующих митохондриальной патологии и некоторым другим нарушениям метаболизма у детей) [3].
Потенциальная возможность коррекции с помощью антиэпилептических препаратов неэпилептических расстройств, ассоциированных с эпилептиформной активностью, рассматриваемая в работе В. Ю. Ноговицына и соавт. (2006) и поддерживаемая некоторыми неврологами, является чрезвычайно дискутабельной и неоднозначной [13]. Антиэпилептические препараты вигабатрин, тиагабин, клобазам, а также сультиам по состоянию на cередину 2015 г. в Российской Федерации не были зарегистрированы.
Лекарственные средства для симптоматического лечения эпилепсии
В симптоматическом лечении сосудистых и когнитивных нарушений при эпилепсии у детей используются сосудистые препараты винпоцетин и циннаризин, средства ноотропного действия: аспарагиновая кислота (Когитум), гопантеновая кислота (Кальция гопантенат), Глицин, Пирацетам, Семакс (0,1% раствор), Кортексин, фенилоксопирролидинилацетамид и др. [3, 5, 6, 8, 14].
Если винпоцетин, циннаризин и Пирацетам сравнительно широко применяются в различных странах (помимо РФ и СНГ), то Семакс, Кортексин, гопантеновая кислота и фенилоксопирролидинилацетамид используются в лечении эпилепсии почти исключительно в нашей стране.
Препараты для лечения эпилептического стутуса
Среди средств для лечения эпилептического статуса фигурируют как антиэпилептические препараты, так и представители других лекарственных групп: вальпроат натрия (парентеральные формы), диазепам, хлоралгидрат (ректально), паральдегид, магния сульфат, тиопентал натрия, лоразепам, пентобарбитал (для введения в барбитуратную кому), мидазолам, лидокаин, пропофол, клометиазол (этандисульфонат хлорметиазола), фенилоксопирролидинилацетамид, фенитоин, фосфенитоин [3–6, 8, 12].
В последнем выпуске «Федерального руководства по использованию лекарственных средств (формулярная система)» (2012) представлены далеко не все из перечисленных препаратов, которые используются в терапии эпилептического статуса в различных странах мира [8]. В частности, в этом фармакологическом справочнике отсутствуют упоминания о таких средствах, как пентобарбитал и фосфенитоин.
Метаболические средства в лечении эпилепсии
Существует ряд нейрометаболических средств, применяемых в детской эпилептологии. В частности, к ним относятся креатин, Реамберин и коэнзим Q10 (биологически активная добавка) (комплексная терапия различных видов первичной и вторичной митохондриальной патологии с поражением центральной нервной системы и проявлениями в виде эпилептических припадков), левокарнитин/L-карнитин (карнитиновая недостаточность у пациентов с эпилепсией, принимающих вальпроаты; метилмалоновая и пропионовая ацидемии), орнитин (эпилептические приступы при нарушениях цикла мочевины и другие состояния, сопровождающиеся гипераммониемией), серин (эпилептические приступы, достоверно ассоциированные с дефектами биосинтеза этой аминокислоты), тетрагидробиоптерин/сапроптерин (эпилептические приступы, ассоциированные с фенилкетонурией и дефицитом тетрагидробиоптерина), флупиртин и цистеамин (нейрональный цероидный липофусциноз) и др. [3].
Существует и другие средства метаболического действия, используемые для лечения эпилептических приступов в конкретных клинических ситуациях.
Экспериментальные препараты для лечения эпилепсии
Среди новых (экспериментальных) препаратов, потенциально предназначенных для лечения эпилепсии и эпилептического статуса, фигурируют следующие: бриварацетам, валроцемид, изовалерамид, караберсат, карисбамат, лозигамон, ремацемид, ретигабин, руфинамид, сафинамид, селетрацетам, соретолид, стирипентол, талампанел, флуорофелбамат, эсликарбазепин, DP-вальпроевая кислота. Некоторые из них на протяжении последних лет проходят клинические исследования различных фаз. Предполагается, что бриварацетам в 10 раз эффективнее окскарбазепина при определенных типах приступов в условиях эксперимента.
Ожидается, что в ближайшее время арсенал противоэпилептических лекарственных средств существенно пополнится за счет препаратов третьего поколения [13, 15].
Альтернативные и дополнительные методы терапии эпилепсии
Существуют методы альтернативной и комплементарной терапии эпилепсии, которые подразделяются на медикаментозные и немедикаментозные.
Среди методов альтернативного фармакологического лечения эпилепсии, применяемых в различных клинических ситуациях, следует перечислить гормональные средства (синтетический аналог адренокортикотропного гормона — тетракозактид, кортикостероидные гормоны — преднизолон, дексаметазон, естественный и синтетический прогестерон и его метаболиты), нейропептидный биорегулятор кортексин, человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения, противовирусные средства (ацикловир, ганцикловир) [3, 14, 16, 17]. Последние предназначены для отдельных случаев энцефалита Расмуссена [18].
К основным методам альтернативного немедикаментозного лечения эпилепсии относятся нейродиетологические подходы: кетогенные диеты (классическая — по R. M. Wilder, либерализованная — на основе среднецепочечных триглицеридов по P. R. Huttenlocher, а также другие варианты — John Radcliffе, Great Ormond Street, диета на основе длинноцепочечных триглицеридов, диета на основе кукурузного масла и т. д.), модифицированная диета Аткинса, олигоантигенные диеты, диета с низким гликемическим индексом, исключение антинутриентов (аспартам, мононатрия глутамат и др.), применение витаминов (витаминотерапия), дотация полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и/или минеральных веществ, применение биологически активных добавок и веществ (лецитин, карнитин, таурин, диметилглицин, кверцетин, коэнзим Q10 и др.), аглиадиновая (безглютеновая) диета (при эпилепсии, ассоциированной с целиакией, — синдром Гобби), применение съедобных лекарственных растений и препаратов на их основе [3, 7, 12, 19].
Известны не менее 4 видов нейрохирургического вмешательства при эпилепсии: 1) фокальная резекция/лобэктомия (удаление одной доли, обычно височной); 2) субпиальная трансекция/топэктомия (удаление коры); 3) гемисферэктомия (удаление одного полушария головного мозга); 4) корпускаллозотомия (разделение полушарий коры головного мозга путем рассечения мозолистого тела) [3, 13, 12, 15].
Фокальная резекция применяется при эпилептических приступах с фoкальным дебютом, развившихся в удаляемом участке коры головного мозга. Субпиальная трансекция бывает показана при тонических, клонических или тонико-клонических приступах с падениями и физическими повреждениями; при больших, не подлежащих резекции поражениях, в также при наличии вторичной билатеральной синхронизации. Гемисферэктомия применяется при синдроме Расмуссена или других видах односторонней патологии полушарий головного мозга, ассоциированных с функциональными нарушениями в контралатеральной верхней конечности. Корпускаллозотомия предусмотрена при эпилептических приступах с дебютом в виде фокальных припадков, исходящих из не подлежащего резекции участка коры головного мозга [3, 12, 13, 15].
Фармакорезистентность эпилепсии всегда должна быть доказана до принятия решения о возможности проведения ее хирургического лечения. Абсолютными противопоказаниями к хирургическому лечению служат дегенеративные и метаболические нарушения [3].
Отдельное место среди методов нейрохирургического лечения эпилепсии занимает вагальная стимуляция (электрическое раздражение блуждающего нерва при помощи имплантируемого устройства). Этот метод терапии считается показанным при наличии локализационно-обусловленных припадков (с вторичной генерализацией или без таковой), а также при генерализованных приступах, рефрактерных к традиционной антиэпилептической терапии [3, 13].
Другие методы альтернативного немедикаментозного лечения включают метод биологической обратной связи (БОС), иглорефлексотерапию (традиционную акупунктуру и электроакупунктуру), психотерапию, гипноз, а также терапевтический плазмаферез. Последний может проводиться пациентам с фармакорезистентными формами эпилепсии или при токсическом действии антиэпилептических препаратов как метод удаления из крови патогенных элементов (токсины, антитела, циркулирующие иммунные комплексы, парапротеины и т. д.).
Применяются средства гомеопатии, фитотерапии и ароматерапии, поляризованный свет, использование специально обученных собак (seizure alert dogs). На смену электросудорожной терапии пришел метод магнитной судорожной терапии [3].
Отношение доказательной медицины к альтернативной терапии эпилепсии
В своем подавляющем большинстве методы альтернативной и комплементарной терапии эпилепсии (особенно нефармакологические) плохо поддаются оценке с позиций доказательной медицины.
Тем не менее, эффективность метода вагальной стимуляции считается подтвержденной в лечении фокальных эпилептических приступов. Лишь сравнительно недавно (в 2012 году) доказательная медицина признала эффективность кетогенных диет, подтвердив «кратко- и среднесрочные положительные эффекты в контроле эпилептических приступов, сопоставимые с таковыми современных антиэпилептических препаратов».
Психологическая терапия, включая комбинированную релаксацию, поведенческую терапию и применение метода БОС, не обладает верифицированной доказательностью в плане эффективности. В систематическом обзоре, посвященном применению акупунктуры при эпилепсии, D. K. Cheuk и V. Wong (2008) приходят к заключению, что для констатации эффективности этого метода нет достаточных оснований [20]. Несмотря на возможность применения терапевтического плазмафереза при эпилепсии, объективные данные, позволяющие установить преимущество этого терапевтического режима над другими, отсутствуют. Гипноз является сомнительным методом лечения эпилепсии, положительное влияние которого на состояние больных эпилепсией не подтверждено. Ароматерапия, в частности, вдыхание ароматов камфоры и розмарина, может приводить к ухудшению состояния пациентов с эпилепсией и к учащению приступов. Эффективность применения при эпилепсии поляризованного света вообще не выдерживает никакой критики [3].
Детским неврологам следует критически относиться к методам альтернативной терапии эпилепсии, но не пренебрегать ими полностью, поскольку в этом случае будут проигнорированы возможности преодоления фармакорезистентности болезни.
Прогноз при эпилепсии
Поскольку сам термин «эпилепсия» является собирательным, а его содержание включает десятки различных эпилептических синдромов, вполне естественно, что прогноз при тех или иных формах болезни может в значительной мере различаться.
Примерно у 5% людей на протяжении жизни отмечается хотя бы один приступ, впоследствии не сопровождающийся формированием эпилепсии. Риск повторного эпилептического приступа по прошествии 3 лет после первого составляет 27–84%. Риск третьего приступа у пациента, имевшего ранее 2 непровоцированных припадка, достаточно велик (составляет около 73%).
Важнейшими факторами, определяющими ближайший и отдаленный прогноз при эпилепсии, являются следующие: этиология, качество жизни, своевременное начало терапии, достижение ремиссии, отмена антиэпилептической терапии, летальность, когнитивно-поведенческие аспекты, социально-когнитивные аспекты эпилепсии. В первую очередь, прогноз эпилепсии у детей определяется ответом на терапию антиэпилептическими препаратами в первые 6–12 месяцев; определенное значение отводится наличию/отсутствию сопутствующих неврологических заболеваний [3, 13, 15, 21].
Прогноз при симптоматических эпилепсиях всегда рассматривается как более серьезный (менее благоприятный), чем при криптогенных и идиопатических формах болезни. Риск рецидива эпилептических приступов после прекращения приема антиэпилептических препаратов после, по меньшей мере, полной 2-летней ремиссии, составляет для детей порядка 20% (для взрослых — около 40%) [3, 21].
Отдаленный прогноз эпилепсии определяется не только купированием приступов, но и сохранностью или дефицитарностью когнитивных функций. Социальный исход при эпилепсии зависит преимущественно от когнитивных функций, антиэпилептической лекарственной терапии и психосоциальных факторов. Раннее установление диагноза болезни (до развития продолжительного периода когнитивных нарушений), адекватное антиэпилептическое лечение, нацеленное на ликвидацию приступов и изменений на электроэнцефалографии, а также активная нейропсихологическая реабилитация являются лучшей гарантией избегания выраженных нейропсихологических последствий эпилепсии [13, 15].
Обобщенный прогноз по контролю приступов при эпилепсии сравнительно благоприятен; от 70% до 80% пациентов (на фоне проводимой терапии) становятся свободными от приступов, а у половины из них возможна отмена антиэпилептического лечения. Примерно 5% детей с фармакорезистентными формами эпилепсии не в состоянии вести обычную жизнь и зависимы от окружающих в повседневной деятельности [3].
Заключение
В целом следует признать, что за последние десятилетия представителями нейронауки и клинической медицины был достигнут определенный прорыв в понимании этиопатогенетических механизмов эпилепсии у пациентов различного возраста, чему всемерно способствовали достижения в области нейрохимии, нейрогенетики, нейроиммунологии и нейропсихологии. В результате были оптимизированы подходы к диагностике и лечению эпилепсии у детей и взрослых, хотя эта группа хронических пароксизмальных нарушений церебральных функций продолжает оставаться одной из актуальнейших проблем неврологии.
Литература
В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕ
ФГБУ «НЦЗД» РАМН, Москва
Альтернативные и дополнительные методы фармакотерапии эпилепсии
Фармакорезистентность к традиционным и новым антиэпилептическим препаратам (АЭП), которая встречается примерно у 30% детей, страдающих эпилепсией, а также значительное число побочных эффектов, сопряженных с применением АЭП, обусловливают необходимость разработки и использования тех или иных дополнительных методов терапии этого заболевания [1–7]. Помимо диетотерапии (кетогенные, олигоантигенные диеты, диета Аткинса), вагальной стимуляции, нейрохирургической коррекции (фокальная резекция/лобэктомия, субпиальная трансекция/топэктомия, гемисферэктомия, каллозотомия), метода биологической обратной связи (БОС), а также акупунктуры, в терапии эпилепсии применяются лекарственные средства, не относящиеся к числу АЭП [7]. Для альтернативного фармакологического лечения некоторых видов эпилепсии применяются синтетический аналог адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортикостероиды и другие гормоны, нейропептидный биорегулятор Кортексин, человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения, антивирусные средства (ацикловир, ганцикловир), левокарнитин (L-карнитин), таурин, диметилглицин, витаминные и минеральные препараты.
Гормональная терапия эпилепсии
Несмотря на отсутствие четкого подтверждения аутоиммунного происхождения болезни, АКТГ и стероидные гормоны получили широкое распространение в терапии отдельных рефрактерных видов эпилепсии (синдром Веста, синдром Леннокса – Гасто, синдром Ландау – Клеффнера, тяжелая миоклонус-эпилепсия младенческого возраста и др.) [7, 8].
Тетракозактид (синтетический аналог АКТГ) Этот синтетический полипептид со свойствами эндогенного АКТГ является одним из препаратов выбора при лечении инфантильных спазмов (синдром Веста), а также применяется в терапии cиндрома Отахары, синдрома Леннокса – Гасто, синдрома Ландау – Клеффнера и ESES (эпилепсии с электрическим эпилептическим статусом во время медленного сна) [9]. R. Klein и S. Livingston (1950) впервые продемонстрировали антиконвульсантное действие АКТГ у пациентов с эпилепсией. Тетракозактид обладает противовоспалительным, противоаллергическим и иммуносупрессивным действием; оказывает влияние на метаболизм жиров, углеводов и белков, на минеральный обмен и т.д. В 1958 г. АКТГ начали применять в лечении инфантильных спазмов. Впоследствии препарат использовался в терапии криптогенных и симптоматических приступов [10], причем эффективность тетракозактида при криптогенных формах синдрома Веста выше, чем при симптоматических. В неврологии используется исключительно парентеральное введение тетракозактида. В целом синтетический гормон АКТГ в лечении инфантильных спазмов считается более эффективным, чем оральные стероидные гормоны, но обладает бóльшим числом и выраженностью побочных реакций. Однако, по мнению ряда авторов, при синдроме Веста применение высоких доз преднизолона (оральный прием 40–60 мг/сут) является «эффективной и менее дорогостоящей альтернативой АКТГ» [7].
Преднизолон Основной представитель стероидных гормонов, используемый в терапии предположительно «аутоиммунных» эпилепсий, – преднизолон. Показания к пероральному применению преднизолона соответствуют таковым для тетракозактида: синдром Отахары, синдром Веста, синдром Леннокса – Гасто, синдром Ландау – Клеффнера, ESES [8]. Стероидные гормоны составляют одну из основных групп иммуносупрессоров с хорошо изученным механизмом действия. Иммунный статус организма в значительной мере определяется уровнем стероидных гормонов, регулирующих функциональную активность всех звеньев иммунитета. Клиническая эффективность преднизолона определяется его противовоспалительным и иммуносупрессивным свойствами, среди которых следует особо выделить следующие:
Преднизолон ингибирует лимфоцитарно-лейкоцитарную пролиферацию, миграцию и цитотаксис. Препарат назначают в дозе до 3 мг/кг/сут. Следует помнить, что стероидные гормоны способны подавлять инфантильные спазмы у 50–60% пациентов, но при других видах эпилепсии их эффективность менее убедительна [8].
Известен опыт применения в лечении эпилепсии натурального и синтетического прогестерона. R. Mattson и соавт. (1984) описали эффективность cинтетической формы прогестерона – медроксипрогестерона (Depo-Provera) – у женщин с катамениальной эпилепсией [11]. Существуют данные о применении в качестве антиэпилептического средства 3-альфа-5-альфа-P-метаболитов прогестерона. В наблюдениях C. Munari и соавт. (1979) показана эффективность одного из этих метаболитов (анестетик Альтезин), который купировал эпилептический статус, рефрактерный к барбитуратам и бензодиазепинам [12]. В настоящее время разработана группа нейроактивных стероидов с антиэпилептической направленностью. Одним из них является 3-альфа-5-альфа-Р-подобная субстанция ганаксолон, его антиконвульсантные свойства подробно описали R.B. Carter и соавт. (1997) [13]. Ганаксолон может найти применение в альтернативной терапии парциальных (фокальных) приступов и инфантильных спазмов, поскольку не вызывает выраженных побочных реакций, свойственных АКТГ или преднизолону. J.F. Kerrigan и соавт. (2000) предположили, что ганаксолон может применяться в терапии фармакорезистентных инфантильных спазмов; V.A. Pieribone и соавт. (2007), V. Nohria и E. Giller (2007) высоко оценили потенциальную роль этого нейростероида в лечении рефрактерных форм эпилепсии у детей и подростков [14–16]. Несмотря на оптимизм в отношении перспектив применения нейроактивных стероидов в лечении некоторых фармакорезистентных форм эпилепсии, высказываются опасения, что долговременная терапия прогестероном/3-альфа-5-альфа-Р-субстанциями может сопровождаться выраженными побочными эффектами, свойственными агонистам ГАМК-А-рецепторов (в частности, развитием толерантности, симптомами отмены и т.д.).
Нейропептидный биорегулятор Кортексин
В неврологической практике Кортексин используется в качестве средства дополнительной терапии эпилепсии в составе комплексного лечения. Поскольку Кортексин не вызывает индукцию или аггравацию эпилептических приступов, он может применяться практически при всех известных формах заболевания. Предполагается, что нейропептидный биорегулятор Кортексин обладает противосудорожным и антиэпилептическим действием. Возможности использования при эпилепсии этого высокоочищенного деривата ядерных белков низкомолекулярных соединений мозга животных неоднократно описывались в отечественных литературных источниках в 2000-х гг. [17–30]. В России применение Кортексина прибрело массовый характер, препарат вошел в схемы лечения всех форм эпилепсии. Различные аспекты применения Кортексина в эпилептологии суммированы в нашем недавнем обзоре литературы [31]. В настоящее время рассматриваются следующие возможности использования Кортексина при эпилепсии:
Человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения
Препараты человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения применяются при некоторых видах эпилепсии (синдром Веста, синдром Леннокса – Гасто, синдром Ландау – Клеффнера, тяжелая миоклонус-эпилепсия и др.), однако механизм противоэпилептического действия этих лекарственных средств пока не изучен [32, 33]. Руководство Европейской федерации неврологических обществ (European Federation of Neurological Societies, EFNS) по использованию внутривенных иммуноглобулинов в лечении неврологических заболеваний предусматривает возможность применения этих препаратов в терапии вышеперечисленных форм эпилепсии, а также фармакорезистентных разновидностей этой группы болезней, дебютирующих в детском возрасте и характеризующихся прогрессирующей неврологической дисфункцией [34]. Так, A.D. Billiau и соавт. (2007) применяли человеческий иммуноглобулин у детей со следующими рефрактерными формами эпилепсии: синдромом Веста, синдромом Леннокса – Гасто, эпилепсией с приступами grand mal при пробуждении, атипичной доброкачественной парциальной (фокальной) эпилепсией, синдромом множественных независимых пик-очагов, миоклонически-астатической эпилепсией, миоклонической абсансной эпилепсией и ювенильной миоклонус-эпилепсией, синдромом Расмуссена (в последнем случае без успеха) [35].
Экспериментальные данные свидетельствуют: эпилептические приступы могут индуцироваться нейрональными антителами, поэтому принцип лечения эпилепсии человеческими иммуноглобулинами для внутривенного введения основан на их влиянии на иммунный статус пациентов. Донорские иммуноглобулины содержат антитела, направленные против различных аутоантител, что теоретически может «отключить» предполагаемую продукцию нейрональных аутоантител. Как и стероидные гормоны, иммуноглобулины способны оказывать неспецифическое иммунное действие, приводя к снижению частоты приступов [36]. По мнению П.А. Темина и соавт. (1997), проблема причинно-следственной связи между эпилепсией и иммунологическими нарушениями исключительно важна, а эффективность терапии резистентных форм эпилепсии у детей высокими дозами человеческих иммуноглобулинов не подлежит сомнению [37]. Тем не менее быстрый ответ, отмечаемый у некоторых пациентов с эпилепсией при внутривенном введении высоких доз человеческих иммуноглобулинов, позволяет предположить, что этот метод терапии оказывает прямое антиэпилептическое действие, частично не зависящее от какого-либо влияния на иммунный статус. Указывается на необходимость проведения контролируемых исследований по применению человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения, при этом подчеркивается целесообразность систематического мониторинга иммунологических маркеров у пациентов с эпилепсией для более точного определения показаний к применению и оптимальных режимов назначения этих лекарственных средств. Z. Serati Shirazi и S. Inaloo (2008) успешно применяли внутривенный иммуноглобулин в лечении токсического эпидермолиза, индуцированного приемом ламотриджина; ранее о подобном опыте сообщали испанские исследователи C. Mayorga и соавт. (2003) [38, 39].
Антивирусные препараты Противовирусные средства предназначены для лечения отдельных случаев энцефалита Расмуссена [40–42]. Предусмотрено применение (выборочно) двух лекарственных препаратов, обладающих антивирусным действием, – ацикловира и ганцикловира.
Ацикловир Этот антивирусный препарат особенно эффективен в отношении вируса простого герпеса (ВПГ). Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида дезоксигуанидина, нормального компонента ДНК. В детской неврологии применяется перорально и внутривенно. В литературе описан положительный опыт применения противовирусных препаратов при герпес-ассоциированных нейроинфекциях. В.И. Шелковский и соавт. (2002, 2003, 2004) сообщают об эффективности применения ацикловира при синдроме Расмуссена [43–45]. Данные о положительной роли ацикловира в терапии cудорожных проявлений энцефалита, вызванного ВПГ, представлены N. McGrath и соавт. (1997), а также в более поздней публикации W.B. Hsieh и соавт. (2007) [46, 47]. Описаны случаи эффективного применения ацикловира при бессудорожном эпилептическом статусе в результате герпетического энцефалита. J.L. Bonkowsky и соавт. (2006) считают обязательным назначение ацикловира детям с инфантильными спазмами, получающим терапию кортикотропином (АКТГ) и имеющим анамнестические указания на текущее или предшествующее инфицирование ВПГ [48].
Ганцикловир По архитектонике ганцикловир близок к ацикловиру. Применяется не только при лечении герпетической инфекции, но и при цитомегалии (ЦМВ) и инфекциях, вызванных вирусом Эпштейна – Барр. Основным показанием к использованию препарата является синдром Расмуссена, в ряде случаев достаточно лишь подозрения на его наличие. В литературных источниках содержатся немногочисленные данные об использовании антивирусных лекарственных средств при синдроме Расмуссена. Так, исходя из положения о роли ЦМВ в патогенезе этого заболевания, R.S. MаcLachlan и соавт. (1996) успешно применяли ацикловир в лечении синдрома Расмуссена [49]. F. Paladin и соавт. (1998), а также H. Wiendl и соавт. (1999) рекомендуют использование ацикловира при энцефалите Расмуссена в качестве альтернативы человеческим иммуноглобулинам для внутривенного введения [50, 51]. D. Dunin-Wasowicz и соавт. (2007) сообщают об эффективности применения ганцикловира в составе комплексного лечения детей в возрасте 2–12 месяцев с инфантильными спазмами на фоне цитомегаловирусной инфекции; аналогичные данные приводят K. Voudris и соавт. (2004) [52, 53].
Витаминотерапия Ранее неоднократно сообщалось о том, что различные витамины могут являться эффективным средством контроля определенных типов судорог и профилактики некоторых побочных реакций, вызванных приемом АЭП. Известно, что некоторые витамины (С, А, Е, В6, фолиевая кислота) оказывают нейропротекторное действие, осуществляют регуляцию антиоксидантного баланса в центральной нервной системе (ЦНС) и характеризуются другими положительными свойствами, которые обусловливают их назначение при лечении пациентов с эпилепсией.
Пиридоксин Одним из примеров очевидного терапевтического действия витаминов является применение витамина В6 при «пиридоксиновой зависимости» (пиридоксинзависимые судороги). Первые упоминания об этом относятся к 1940-м гг. (работы J.T. Fox и G.M. Tullidge (1946) и др.) [54]. Витамин-В6-зависимая эпилепсия – не единственное показание к назначению пиридоксина. Cпектр пиридоксинзависимых припадков оказался несколько шире, чем предполагалось ранее. В этой связи необходимо пробное назначение витамина В6 всем младенцам и детям раннего возраста с приступами, рефрактерными к традиционной терапии. Отмечается положительное влияние пиридоксина на когнитивные функции пациентов [55].
Витамин Е В эритроцитах и плазме крови у детей, страдающих эпилепсией, концентрация токоферола обычно ниже, чем у здоровых индивидов (контроль) [56, 57]. На фоне политерапии отмечается более выраженное по сравнению с монотерапией снижение уровня витамина Е в крови. В современной литературе зафиксирован опыт применения витамина Е (d-альфа-токоферола ацетат) при эпилепсии в дозах 250 и 400 МЕ/сут. Применение альфа-токоферола при эпилепсии в количестве 100 МЕ/сут не оказывало влияния на частоту приступов [58–60]. Хотя данные об эффективности витамина Е в лечении эпилепсии спорны, назначение токоферола сравнительно безопасно, поэтому в педиатрической практике рассматривается целесообразность эмпирического применения витамина Е в качестве средства дополнительной терапии, причем в большом количестве клинических ситуаций.
Тиамин (витамин В1) Дефицит витамина В1 среди пациентов с эпилепсией составляет, по разным данным, от 25 до 31% [61]. Дотация тиамина в количестве 50 мг/cут в течение 6 месяцев приводит к улучшению показателей IQ при эпилепсии (вербальные и невербальные параметры) [62, 63]. Таким образом, тиамин следует рассматривать в качестве средства для коррекции/улучшения когнитивных функций при эпилепсии.
Биотин По данным ряда авторов, у 74% больных эпилепсией уровень содержания биотина в сыворотке крови снижен. По-видимому, этот феномен объясняется ускорением катаболизма биотина под действием таких АЭП, как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал. В дополнение к этому карбамазепин и примидон могут ингибировать всасывание биотина в кишечнике [7]. Коррекция недостаточности биотина может снижать частоту эпилептических приступов, поскольку биотинзависимые судороги отмечаются у некоторых пациентов с врожденными дефектами метаболизма этого витамина.
Витамин D Рахитогенное действие таких антиконвульсантов, как фенобарбитал, диазепам и других, известно на протяжении многих лет. Данные исследований зарубежных авторов свидетельствуют о нарушениях метаболизма витамина D у пациентов с эпилепсией, получающих лечение препаратами карбамазепина и окскарбазепина. Ранее указывалось, что аналогичный побочный эффект свойственен вальпроатам. Предполагается, что дополнительное назначение витамина D в составе моно- и/или поливитаминных препаратов позволит избежать или компенсировать проявления этого нежелательного феномена [64]. M.K. Drezner (2004) рекомендует профилактическое назначение витамина D в дозах до 2000 МЕ/сут всем пациентам при инициации антиэпилептической терапии в целях предотвращения остеопенических нарушений, указывая, что в дальнейшем для лечения АЭП-индуцированной остеопении и остеопороза могут потребоваться дозы витамина D 2000–4000 МЕ/сут, а при остеомаляции – до 5000–15000 МЕ/сут [65].
Витамин А В исследованиях M. Sayyah и соавт. (2005) продемонстрировано и подтверждено в условиях эксперимента противосудорожное действие витамина А и его предшественника – бета-каротина, обусловленное геномными и негеномными механизмами [66].
Фолиевая кислота У некоторых младенцев с церебральной недостаточностью фолата развиваются судорожные приступы [67]. Лечение этого синдрома предусматривает назначение активной формы фолиевой кислоты, проникающей в ЦНС через блок в гематоэнцефалическом барьере. Существуют данные, согласно которым лечение препаратами фолиевой кислоты в дозе 2,5–20 мг в 2 приема или 0,5–1,0 мг/кг/сут приводило к улучшению и даже к достижению полного контроля приступов в младенческом возрасте. Таким образом, коррекция недостаточности фолиевой кислоты желательна. Однако большие дозы этого витамина способны привести к снижению в крови уровней АЭП (фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина), что приводит к ухудшению контроля приступов. В ряде случаев фолиевая кислота в высоких дозах оказывается эпилептогенным веществом [68].
L-карнитин L-карнитин – аминокислота, необходимая для формирования белка и доставки эссенциальных жирных кислот в клетки. При использовании вальпроатов карнитин «вымывается» из организма. В частности, терапия с применением препаратов вальпроевой кислоты, особенно в режиме политерапии, способствует снижению концентраций общего и свободного карнитина, а также повышению в плазме крови содержания аммиака (проявление карнитиновой недостаточности). При использовании других антиэпилептических препаратов концентрации карнитина в крови обычно остаются в пределах нормы [73–75]. В конце 1990-х гг. детскими неврологами был достигнут консенсус, в соответствии с которым дотация L-карнитина показана пациентам с симптоматической вальпроат-ассоциированной гипераммониемией, множественными факторами риска реализации гепатотоксичности вальпроевой кислоты или поражения почек, при следовании кетогенным диетам на фоне низкого содержания карнитина в крови, а также в некоторых других клинических ситуациях [76]. Детям с эпилепсией рекомендуется ежедневный прием карнитина перорально в дозе 100 мг/кг/сут, максимальная доза составляет 2 г/сут [77].
Таурин Одним из важнейших антиоксидантов и иммунорегуляторов, необходимых для активации белых клеток крови и восстановления нарушенных неврологических функций, является таурин. Он действует в ЦНС в качестве модулятора мембранной возбудимости, ингибируя высвобождение других нейротрансмиттеров и сдерживая выход кальция из митохондрий. Уровни таурина у пациентов с эпилепсией нередко бывают снижены. У некоторых больных эпилепсией концентрация таурина повышена в сыворотке крови, но снижена в мозговой ткани. Назначение таурина в таких ситуациях приводит к частичной коррекции приступов, а в ряде случаев – к значительному снижению числа эпилептических эпизодов [78, 79]. При эпилепсии известны случаи применения таурина в суточной дозе от 200 мг до 21 г. Предположительно, оптимальная доза таурина при лечении эпилепсии составляет порядка 100–500 мг/сут [7, 80].
Диметилглицин Метаболит бетаина диметилглицин – мощный антиоксидант, обладающий способностью увеличивать оксигенацию тканей. В экспериментальных условиях была продемонстрирована его противосудорожная активность [81]. E.S. Roach и L. Carlin (1982) опубликовали данные, свидетельствующие о высокой эффективности диметилглицина при парциальных и генерализованных эпилептических приступах, что впоследствии не было достоверно подтверждено другими исследованиями [82, 83]. В связи с этим вопрос о применении диметилглицина при эпилепсии представляется спорным [84]. Использование отдельных минеральных веществ (магний, марганец) Применительно к эпилептологии среди минеральных веществ особого внимания заслуживают магний (Mg) и марганец (Mn) [85, 86].
Магний Выраженный дефицит Mg способен приводить к судорогам и/или повышать влияние факторов, индуцирующих судорожную активность. При обследовании 40 пациентов с эпилепсией grand mal концентрация Mg в крови и спинномозговой жидкости была достоверно ниже, чем в группе контроля. Более того, содержание Mg в крови и ликворе больных снижается по мере нарастания продолжительности и частоты приступов [87]. L. Steidl и соавт. (1987) указывают, что назначение Mg перорально в ряде случаев приводило к улучшению показателей ЭЭГ и снижению частоты приступов [88]. Дотация детям с эпилепсией Mg на уровне 200–600 мг/сут может считаться целесообразной, так как у большинства таких больных наблюдается дефицит магния.
Марганец При эпилепсии содержание Mn в цельной крови оказывается на 20–41% ниже, чем у здоровых лиц [89, 90]. По данным некоторых авторов, дотация Mn помогает контролировать эпилептические приступы [91]. Так, в одном из клинических случаев, представленных P. Sampson (1977), дотация 20 мг Mn в сутки привела к значительному уменьшению числа припадков у 12-летнего пациента с эпилепсией, у которого до лечения отмечалось снижение уровня Mn в крови [92].
Некоторые из описанных выше методов альтернативной фармакотерапии эпилепсии в настоящее время считаются признанными официальной медициной (в том числе доказательной), к другим отношение неоднозначное. Однако следует помнить, что полное игнорирование альтернативных методов лечения рефрактерных эпилепсий у детей фактически равнозначно отказу от проведения терапевтических мероприятий.
Основные свойства витаминов, используемых в комплексной терапии эпилепсии в различных клинических ситуациях*
