Устойчивость микробов к антибиотикам – глобальная проблема человечества
В конце апреля 2019 года ООН опубликовала поворотный по своей значимости отчет о масштабах и последствиях одной из глобальных проблем человечества – развития у опасных инфекций устойчивости (резистентности) к лекарствам, в том числе к антибиотикам. 700 тысяч человек ежегодно умирает из-за инфекций, вызванных микробами, которые стали невосприимчивыми к действию лекарственных препаратов. По прогнозам ученых, через 10 лет жертвами антибиотикорезистентности каждый год будут более 10 млн человек.
В этой статье старший научный сотрудник ФГБУ «ВГНКИ» Дмитрий Макаров рассказывает о причинах и масштабах проблемы и дает рекомендации, как избежать заражения опасными устойчивыми инфекциями.
Что такое антибиотикорезистентность?
Антибиотикорезистентность – это способность микробов противостоять действию антимикробных средств, в том числе антибиотиков. С 2000-х годов Всемирная организация здравоохранения называет антибиотикорезистентность одной из самых серьезных угроз для здоровья животных и человека.
Каждый год в мире более 700 тысяч человек умирает от инфекций, вызванных устойчивыми микробами. Для других пациентов удлиняется время госпитализации. Известный британский экономист профессор лорд Джим О’Нил прогнозирует, что через 30 лет от устойчивых микробов будет умирать уже 10 миллионов человек в год. Экономический ущерб исчисляется миллиардами долларов. Колоссальный урон наносится и отрасли животноводства.
При этом масштаб проблемы в мире неуклонно растет. В начале этого года в медицинском журнале The Lancet опубликована статья; авторы оценили, что урон для жизни и здоровья населения Европы от устойчивых инфекций с 2007 по 2015 год удвоился. Воспаление легких, дизентерия, сепсис, туберкулез, малярия – это всего лишь несколько болезней, при лечении которых врачи сталкиваются с устойчивостью возбудителей к антибиотикам.
Обнаруживают все больше патогенных бактерий с устойчивостью сразу к нескольким группам антибиотиков и даже так называемых ПАНРЕЗИСТЕНТНЫХ, т.е. устойчивых ко всем используемым против них препаратам. Если раньше такие бактерии находили только в больницах, то сейчас их находят даже в продуктах питания.
Как микробы становятся устойчивыми к антибиотикам?
Антибиотикорезистентность возникла и развивалась еще ДО открытия антибиотиков человеком.
Миллиарды лет бактерии вырабатывали вещества для борьбы с другими бактериями – антибиотики. Другие микроорганизмы, в свою очередь, приобретали механизмы защиты от таких соединений. Таким образом, антибиотикорезистентность – это древнее явление.
Она всегда определяется генами и передается из поколения в поколение. Ученые нашли такие гены даже в арктической вечной мерзлоте возрастом 30 тысяч лет и в образцах кишечной микрофлоры Тирольского человека. Это найденная в Альпах мумия возрастом более 5 тысяч лет. И сейчас в окружающей среде и у диких животных устойчивые бактерии и гены устойчивости встречаются повсеместно.
Микробы становятся устойчивыми к антибиотикам либо в результате случайного изменения генов – мутаций, либо в результате передачи генов устойчивости от другого микроба, который уже обладает этим свойством. Даже если устойчивость приобрели безобидные бактерии, населяющие кишечник животных или человека, или свободные бактерии в окружающей среде – эти гены могут передаться оказавшимся рядом болезнетворным бактериям.
Если на группу бактерий (популяцию) в организме человека, животного или в окружающей среде воздействует антимикробное средство, в такой популяции выживают только устойчивые бактерии. Выиграв конкурентную борьбу, они размножаются, распространяются и передают свои гены дальше. Это явление под названием «селективное давление» и определяет опасность использования антибиотиков.
Когда впервые появилась проблема?
На момент внедрения антибиотиков в практику устойчивость к ним бактерий была редким явлением. Это привело к беспрецедентному прорыву в медицине.
Однако специалисты уже тогда понимали, что долго такое благоденствие не продлится. Еще сэр Александр Флеминг, первооткрыватель пенициллина, первого антибиотика, в лекции по случаю вручения ему Нобелевской премии в 1945 году предупреждал об опасности приобретения патогенными бактериями устойчивости к пенициллину.
С учетом масштабов применения антибиотиков в животноводстве и медицине, рост и распространение устойчивости были всего лишь вопросом времени. Довольно долго ущерб от резистентности сдерживался открытием новых антибиотиков. Но если в период «антибиотикового бума» середины ХХ века в год ученые открывали десятки новых препаратов, то с начала XXI века медицина получила всего два новейших класса антибактериальных препаратов.
Применение антибиотиков в медицине и животноводстве
У проблемы антибиотикорезистентности есть две стороны: медицинская и ветеринарная. Конечно, основная проблема для здравоохранения – это применение антибиотиков в медицине, в особенности неправильное: например, назначения в отсутствие показаний, безрецептурная продажа и самолечение, изобилие контрафактных и некачественных антибиотиков.
Распространению резистентности способствует и то, что в развивающихся странах значительно возросла доступность препаратов для населения, а также все более активное перемещение по миру людей, животных, обмен продуктами питания и другими товарами, а с ними – и устойчивыми микроорганизмами.
Но и сельское хозяйство играет немаловажную роль в процессе развития и распространения резистентности.
На животноводство приходится приблизительно ¾ производимых в мире объемов антибактериальных средств. При этом большинство классов антимикробных средств – общие для медицины и ветеринарии. В сельском хозяйстве их используют для профилактики и лечения инфекций животных и даже в качестве стимуляторов роста.
Да-да, никто точно не знает как, но небольшое количество антибиотиков, добавляемое в корм скоту, действительно способствует увеличению привесов. Однако самая большая опасность для здоровья населения как раз и скрывается в таком постоянном использовании малых доз антибиотиков.
В хозяйствах появляются и распространяются устойчивые бактерии. Среди них есть и зоонозные, то есть те, которые могут вызывать заболевания как животных, так и человека.
Сальмонеллез, кампилобактериоз, колибактериоз, йерсиниоз… Эти инфекционные заболевания чаще всего характеризуются тошнотой, рвотой, диареей и сильными болями в течение нескольких дней. Намного опаснее зоонозные инфекции для людей с ослабленным иммунитетом, детей и пожилых, а некоторые штаммы вируса могут привести к летальному исходу. В тяжелых случаях для лечения необходимы антибиотики, поэтому заражение устойчивыми бактериями особенно опасно.
Возникающие в хозяйствах устойчивые бактерии заражают людей тремя основными способами:
– Через продукцию животноводства. Часто причиной заражения является плохо прожаренный фарш, сырые куриные яйца и молоко, но источниками заразы могут быть даже овощи с фруктами.
– Через контакт с зараженными животными – в зоне риска в первую очередь работники животноводческих предприятий.
– Через воду, почву и другие компоненты окружающей среды, животных-переносчиков, таких как насекомые, грызуны.
Вклад в проблему вносят, вероятно, и остатки антибиотиков в продуктах питания животного происхождения, способствуя селекции устойчивых бактерий в организме потребителей.
Бывает и так, что антибиотик снижает эффективность в медицине исключительно из-за его применения в животноводстве. Хороший пример – колистин. Долгое время этот препарат против кишечной палочки почти не применяли в медицине из-за тяжелых побочных эффектов, но его активно использовали в качестве стимулятора роста для скота. Однако, несмотря на побочные эффекты, препарат недавно был отнесен к резервным антибиотикам для людей, то есть таким, которые применяют, когда ничего другое уже не помогает.
В Китае несколько лет назад колистин в медицине не использовали совсем, но неожиданно в госпиталях одного города врачи обнаружили устойчивую к нему кишечную палочку. Сравнив гены бактерий из больниц и с окрестных ферм, ученые выяснили: устойчивая к колистину кишечная палочка появилась на фермах и была занесена в больницы на лапках мух.
В результате в Китае запретили добавлять колистин в корм скоту для увеличения привесов.
Что мировое сообщество предпринимает для решения проблемы
Стратегия борьбы с устойчивостью к антибиотикам сегодня есть во многих странах, в том числе в сфере животноводства. Здесь им помогают организации, такие как Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Всемирная организация здравоохранения животных (МЭБ), которые разрабатывают стратегии борьбы и полезные рекомендации.
Основа таких мер, конечно же, – это ограничение применения антибиотиков за счет разумного и рационального их использования. Многочисленные научные исследования показали, что снижение применения антибиотиков ведет и к снижению распространения устойчивых бактерий.
В сфере животноводства ключевые пункты стратегий – это ограничения использования важных для медицины препаратов, таких как уже упоминавшийся колистин, ципрофлоксацин, цефалоспорины последних поколений, которые следует использовать только в том случае, если ничего другого животному уже не поможет, но никак не для профилактики или стимуляции роста.
Другой важный пункт – соблюдение правил санитарии, которое предотвращает занос инфекций.
Хорошее подспорье в профилактике и борьбе – это средства, альтернативные действию антибиотиков: вакцины, бактериофаги, пробиотики, эфирные масла растений и так далее.
Важно и обучение ветеринарных врачей грамотному назначению антимикробных препаратов.
Лидеры по снижению использования антибиотиков в животноводстве – страны Европы: Нидерланды, Дания, Норвегия, Франция, Бельгия, Германия и другие. Работают над этим и страны Азии, например Япония и Таиланд. США больше рассчитывают на открытие новых антибиотиков.
Россией уже принята собственная Стратегия противодействия антибиотикорезистентности, составленная в соответствии с международными принципами. Исследования в рамках этой стратегии проводит в том числе наш институт – подведомственный Россельхознадзору Всероссийский государственный Центр качества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов. Мы проводим научную работу, в которой изучаем устойчивость зоонозных бактерий ко всем группам антибиотиков. Бактерий – сальмонелл, кампилобактера, кишечную палочку, энтерококков – мы выделяем из продуктов питания животного происхождения и получаем от разных видов животных (коров, свиней и даже оленей) и птицы.
Как же снизить риск заражения устойчивыми бактериями?
Необходим помнить, что один из основных путей заражения – пищевой. Чтобы обезопасить себя от пищевых инфекций, необходимо соблюдать несколько несложных правил, сформулированных ВОЗ:
Современные подходы к антибактериальной терапии госпитальных инфекций
В повседневной практике в стационаре клиницисту приходится сталкиваться с двумя группами инфекционных болезней. К первой из них относятся внебольничные инфекции — инфекционные процессы, возникшие вне стационара и по поводу которых пациент поступил в стац
В повседневной практике в стационаре клиницисту приходится сталкиваться с двумя группами инфекционных болезней. К первой из них относятся внебольничные инфекции — инфекционные процессы, возникшие вне стационара и по поводу которых пациент поступил в стационар. Ко второй группе — госпитальные (внутрибольничные, нозокомиальные) инфекции, развившиеся у пациента в стационаре.
Практически важные различия между двумя указанными группами инфекционных болезней касаются их этиологической структуры и антибиотикорезистентности возбудителей. Для внебольничных инфекций характерен ограниченный и достаточно стабильный состав наиболее вероятных возбудителей, зависящий от локализации инфекционного процесса. Спектр возбудителей госпитальных инфекций, как правило, несколько менее предсказуем. Возбудители внебольничных инфекций, в сравнении с возбудителями госпитальных, характеризуются также существенно меньшим уровнем антибиотикорезистентности. Указанные различия важны для выбора рациональной эмпирической терапии инфекций в стационаре.
В стационарах в условиях тесного контакта между отдельными пациентами, а также между больными и персоналом появляется возможность обмена штаммами микроорганизмов. Параллельно на фоне интенсивного применения антибиотиков происходит селекция антибиотикорезистентных штаммов.
В результате в лечебных учреждениях складывается микроэкологическая ситуация, характеризующаяся доминированием определенных штаммов микроорганизмов и преобладанием среди них антибиотикорезистентных штаммов. Доминирующие в лечебном учреждении штаммы называют госпитальными. Четких критериев, позволяющих признать тот или иной штамм госпитальным, не существует. Антибиотикорезистентность является важным, но необязательным признаком.
При попадании в стационар происходит неизбежный контакт пациента с госпитальными штаммами бактерий. При этом, по мере удлинения сроков пребывания в лечебном учреждении, возрастает вероятность замены собственной микрофлоры пациента госпитальной, а соответственно и развития инфекций, вызванных госпитальной микрофлорой. Точно установить срок, в течение которого происходит колонизация нестерильных локусов пациента госпитальной микрофлорой, достаточно сложно, так как это определяется многими факторами (возраст, нахождение в палатах интенсивной терапии, тяжесть сопутствующей патологии, антибиотикотерапия или применение антибиотиков с профилактической целью). Соответственно так же сложно установить временной интервал — когда возникающую инфекцию следует считать госпитальной. В большинстве случаев инфекция считается таковой при проявлении клинической симптоматики через 48 и более часов от момента госпитализации пациента.
Оценить частоту госпитальных инфекций в нашей стране сложно из-за отсутствия официальной регистрации данных заболеваний. По данным международных многоцентровых исследований, средняя частота госпитальных инфекций в лечебных учреждениях составляет 5–10% [1–3], а в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) достигает 25–49% [4–6]. В значительной части исследований, посвященных этиологии госпитальных инфекций, отражена ситуация в тех стационарах, в которых выполнялись данные работы. Поэтому их результаты могут быть экстраполированы на другие учреждения лишь с большой долей условности. Даже многоцентровые исследования не могут считаться исчерпывающими, хотя и являются наиболее репрезентативными.
Сходные результаты, касающиеся этиологической структуры инфекций, были получены в другом исследовании [4], в ходе которого также было установлено, что большинство пациентов, находящихся в ОРИТ (72,9%), получали антибиотики с лечебной или профилактической целью. Наиболее часто назначались аминогликозиды (37,2%), карбапенемы (31,4%), гликопептиды (23,3%), цефалоспорины (18,0%). Спектр применяемых препаратов косвенно подтверждает высокий уровень антибиотикорезистентности в ОРИТ.
Таким образом, в этиологической структуре наиболее частых форм госпитальных инфекций наибольшее значение имеют пять групп микроорганизмов, на долю которых приходится до 90% всех случаев заболеваний: Staphylococcus aureus; КНС, среди которых наибольшее значение имеют S. epidermidis и S. saprophyticus; энтерококки, прежде всего E. faecalis и E. faecium; Еnterobacteriaceae, среди которых доминируют E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Serratia spp.; группа неферментирующих бактерий, прежде всего P. aeruginosa и в меньшей степени Acinetobacter spp.
На основании первичной локализации очага инфекции можно судить о предполагаемой этиологии заболевания, что, безусловно, служит надежным ориентиром в выборе эмпирического режима антибактериальной терапии (табл. 1).
Сложности лечения госпитальных инфекций зависят от следующих факторов:
Кроме того, необоснованное, часто бессистемное применение антибиотиков ведет к быстрой селекции и распространению в рамках стационара устойчивых штаммов микроорганизмов.
Проведение рациональной антибактериальной терапии госпитальных инфекций невозможно без современных знаний об этиологической структуре инфекционных заболеваний и антибиотикорезистентности их возбудителей. На практике это означает необходимость выявления микробиологическими методами этиологического агента инфекции и оценки его антибиотикочувствительности. Только после этого речь может идти о выборе оптимального антибактериального препарата.
Однако в практической медицине ситуация не так проста, и даже самые современные микробиологические методики часто не в состоянии дать клиницисту быстрый ответ или даже вообще уточнить возбудителя заболевания. В этом случае на помощь приходят знания о наиболее вероятных этиологических агентах конкретных нозологических форм госпитальных инфекций (табл. 1), спектре природной активности антибиотиков и уровне приобретенной резистентности к ним в данном регионе и конкретном стационаре. Последнее представляется наиболее важным при планировании антибактериальной терапии госпитальных инфекций в стационаре, где отмечается наиболее высокий уровень приобретенной резистентности, а недостаточная оснащенность микробиологических лабораторий и низкий уровень стандартизации исследований по оценке антибиотикочувствительности не позволяют сформировать реальное представление об эпидемиологической ситуации в медицинском учреждении и разработать взвешенные рекомендации по лечению.
Из наиболее распространенных в стационарах нашей страны механизмов антибиотикорезистентности следует выделить следующие, имеющие наибольшее практическое значение.
Учитывая указанные сложности лечения госпитальных инфекций (тяжесть состояния пациентов, часто полимикробный характер инфекции, возможность выделения при нозокомиальных инфекциях возбудителей со множественной устойчивостью к антибактериальным средствам), необходимо сформулировать следующие принципы рационального применения антибиотиков в стационаре.
Выбор антибактериального препарата может осуществляться на основании установленной этиологии заболевания и уточненной чувствительности возбудителя к антибиотикам — такую терапию определяют как этиотропную. В других ситуациях, когда возбудитель не определен, препарат назначается эмпирически. В последнем случае выбор антибиотика основывается на вероятном спектре микроорганизмов, вызывающих инфекцию определенной локализации, и знании основных тенденций антибиотикорезистентности наиболее вероятных возбудителей. Понятно, что в клинической практике до уточнения этиологии заболевания эмпирический подход используется наиболее часто.
При тяжелых инфекциях принципиально важно назначение уже на первом этапе лечения адекватного режима антибактериальной терапии, что подразумевает применение эмпирической терапии с максимально полным охватом всех потенциальных возбудителей инфекции данной локализации. Этот принцип стартовой эмпирической терапии, проводимой в полном объеме, особенно актуален при лечении таких инфекций, как НПивл, перитонит, сепсис, так как установлено, что в случае неадекватной стартовой терапии достоверно увеличивается риск летального исхода [8–10]. По нашим данным [11], в случае неадекватного выбора стартовой эмпирической терапии НПивл риск летального исхода увеличивается в 3 раза.
Адекватная эмпирическая антибактериальная терапия должна отвечать следующим требованиям.
Рекомендации по эмпирическому назначению антибактериальных препаратов для лечения госпитальных инфекций во всех случаях будут иметь очень условный характер, так как они не учитывают локальные данные по уровню антибиотикорезистентности в каждом конкретном медицинском учреждении. Поэтому в представленных ниже рекомендациях лишь оговаривается перечень антибиотиков, потенциально наиболее эффективных при конкретных инфекциях с учетом глобальных тенденций и состояния антибиотикорезистентности в стране, причем в связи с этим препараты перечисляются в алфавитном порядке. В лечебных программах приведенные режимы антибактериальной терапии разделены на две группы — оптимальные средства и альтернативные средства.
Под оптимальными средствами подразумеваются режимы антибактериальной терапии, применение которых, по мнению автора и с позиций доказательной медицины, позволяет с наибольшей долей вероятности достичь клинического эффекта. При этом также учитывался принцип разумной достаточности, т. е. по возможности в качестве средств выбора рекомендовались антибиотики с наиболее узким спектром антимикробной активности.
При составлении представленных рекомендаций авторы также принимали во внимание ряд документов, опубликованных в последние годы [12–15].
Антибактериальная терапия проводится до достижения стойкой положительной динамики состояния пациента и исчезновения основных симптомов инфекции. В связи с отсутствием патогномоничных признаков бактериальной инфекции абсолютные критерии прекращения антибактериальной терапии установить сложно. Обычно вопрос о прекращении антибиотикотерапии решается индивидуально, на основании комплексной оценки динамики состояния пациента. В общем виде критерии достаточности антибактериальной терапии могут быть представлены следующим образом:
Обычные сроки антибактериальной терапии госпитальных инфекций различной локализации составляют от 5 до 10 дней. Более длительная антибиотикотерапия не желательна из-за развития возможных осложнений лечения, риска селекции резистентных штаммов и развития суперинфекции. При отсутствии стойкого клинико-лабораторного ответа на адекватную антибактериальную терапию в течение 5–7 дней необходимо проведение дополнительного обследования (УЗИ, КТ и др.) для выявления осложнений или очага инфекции другой локализации.
В определенных клинических ситуациях требуются более длительные режимы антибактериальной терапии. Обычно такой подход рекомендуется для инфекций, локализующихся в органах и тканях, в которых терапевтические концентрации антибиотиков труднодостижимы и, следовательно, имеется более высокий риск персистирования возбудителей и рецидивов инфекции. Это относится прежде всего к остеомиелиту, инфекционному эндокардиту, вторичному гнойному менингиту. Кроме того, при инфекциях, вызванных S. aureus, обычно также рекомендуют более длительные курсы антибактериальной терапии — 2–3 нед.
Представленные схемы антибактериальной терапии действенны в отношении наиболее характерных и часто встречающихся в медицинской практике госпитальных инфекций. Вместе с тем некоторые сложные клинические ситуации не рассматриваются в рамках данной статьи, так как с трудом поддаются стандартизации. В таких случаях вопрос о тактике лечения следует решать совместно со специалистом по антимикробной химиотерапии или клиническим фармакологом.
Литература
С. В. Яковлев, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
Как бактерии развивают устойчивость к антибиотикам и почему это так важно
Врачи предупреждают, что если не принимать меры, к 2050 году 10 000 000 человек в мире будут умирать от бактерий, которые стали устойчивыми к антибиотикам.
Именно по этой причине ВОЗ призывает все страны участвовать в борьбе с ростом резистентности к антибиотикам. Что касается России, то у нас уже разработан план мероприятий на 2019–2024 годы, в котором предусмотрены соответствующие шаги.
Но что еще важно знать о проблеме? «Аргументы и Факты» пригласили известных врачей, экспертов и ученых для обсуждения — и вот к каким выводам они пришли.
Как бактерии становятся устойчивыми
Заведующий кафедрой фармакологии Института клинической медицины Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, доктор медицинских наук Владимир Фисенко рассказал, что бактерии, как и любые микроорганизмы, стремятся избежать гибели, используя разные механизмы для этого.
Создание новых антибиотиков направлено во многом на преодоление этих механизмов защиты бактерий.
С чего все началось
Генеральный секретарь Российского научного медицинского общества терапевтов, заместитель начальника управления науки ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России, главный внештатный специалист-пульмонолог Министерства здравоохранения РФ по ЦФО Андрей Малявин заострил внимание на двух проблемах, которые привели к существенному росту антибиотикорезистентности.
Например, во Франции из-за этого синтетические антибактериальные средства – фторхинолоны — стали неэффективны при лечении пневмонии (воспаление легких). В России при этой инфекции активно использовали антибиотики из группы макролидов, и к ним пневмококки стали устойчивы. В новых рекомендациях для врачей по лечению пневмонии, снова советуем начинать лечение с пенициллинов, они сохранили свою эффективность.
Какие меры будут предпринимать
«Проблема устойчивости к антибиотикам имеет глобальное значение, — подчеркнула представитель ВОЗ в РФ, доктор Мелита Вуйнович. — Это очень важные и полезные лекарства, но только тогда, когда применяются рационально и по назначению. Сегодня в мире каждый год из-за инфекций, вызванных микроорганизмами, резистентными к антибиотикам, погибает 700 тысяч человек.
Важно, что стратегия «Единого здоровья» — единственно возможная мера для сохранения эффективности антибиотиков. Она охватывает сферы защиты здоровья людей, животных и окружающей среды, и разработана ВОЗ, FAO (Продовольственная организация ООН) и OIE (Всемирная организация по охране здоровья животных).
Один из эффективных способов защиты человека от резкого роста устойчивых бактерий, запрет на использование антибиотиков в качестве стимуляторов роста в животноводстве и применение их для лечения в сельском хозяйстве только в исключительных случаях. Конечно, необходимо правильное и рациональное использование антибиотиков в лечении человека».
