при каком типе наследования значимо чаще больные рождаются в семьях с кровнородственными браками
При каком типе наследования значимо чаще больные рождаются в семьях с кровнородственными браками
Поскольку большинство мутантных аллелей, ответственных за аутосомно-рецессивное заболевание, находятся у носителей, а не у гомозигот, мутантные аллели могут передаваться в семьях в многочисленных поколениях, не проявляясь в гомозиготном состоянии в виде болезни. Присутствие скрытых рецессивных генов не обнаруживается, пока носитель не встречается с партнером, также несущим мутантный аллель в том же локусе, и два патологических аллеля не наследуются ребенком.
Полагают, что каждый человек несет от 8 до 10 мутантных аллелей, из которых около половины у гомозигот летальны внутриутробно, а оставшиеся вызывают известные, легко распознаваемые аутосомно-рецессивные заболевания у гомозигот. Тем не менее это — минимальная оценка, не принимающая во внимание мутантные аллели, которые действуют в кооперации с мутантными аллелями в других локусах (многофакторное наследование).
Шанс, что оба родителя — носители мутантного аллеля в том же локусе, в значительной степени повышается, если родители — родственники и могли унаследовать мутантный аллель от общего предка. Такая ситуация обозначается как кровнородственный брак — союз людей, приходящихся друг другу двоюродными братом и сестрой или ближе. Кровнородственный брак родителей человека с генетическим заболеванием — хорошее подтверждение (хотя и не доказательство) аутосомно-рецессивного наследования.
Хотя сегодня во многих популяциях западных стран встречаемость брака между двоюродными братьями и сестрами низкая (1-10 на 1000), она остается сравнительно высокой в некоторых этнических группах, например, в семьях из сельских областей Индийского субконтинента, в других частях Азии, на Среднем Востоке, где от 20 до 60% всех браков заключаются между кузенами. И все же, браки между двоюродными родственниками и кровнородственный брак в целом неприемлемы во многих традиционных сообществах.
Кровнородственный брак не самая частая причина появления аутосомно-рецессивного признака. Браки не имеющих родственного отношения лиц, случайно оказавшихся носителями, ответственны за большинство случаев аутосомно-рецессивной патологии, особенно если рецессивный признак имеет высокую частоту в популяции. Таким образом, большинство больных со сравнительно частым заболеванием, например муковисцидозом, не результат кровнородственного брака, поскольку мутантный аллель часто встречается в популяции. Тем не менее кровнородственный брак чаще выявляют в семьях пациентов с очень редкими заболеваниями.
Например, пигментная ксеродерма, редкое аутосомно-рецессивное заболевание репарации ДНК, более чем в 20% случаев появляется среди потомства браков между двоюродными родственниками.
Измерение степени кровного родства важно в медицинской генетике, поскольку риск рождения гомозиготного ребенка для редкого рецессивного аллеля пропорционален степени связи родителей. Некоторые типы кровнородственных браков имеют повышенный риск.
Для оценки степени кровного родства рассчитывают коэффициент инбридинга (F) — вероятность того, что гомозигота получит оба аллеля из локуса одного и того же предка, а также часть локусов, в которых человек гомозиготен по аллелю от одного предка. Можно сформулировать по-другому, как доля локусов данного аллеля, по которым человек гомозиготен от одного предка, то, что называется идентичность происхождения.
На рисунке — ребенок от брака двоюродных брата и сестры. Каждый из четырех аллелей в локусе (А1, А2, A3 и А4) в поколении I имеет вероятность 1/8×1/8 =1/64 оказаться в гомозиготном состоянии у IV-1; таким образом, вероятность, что IV-1 гомозиготен по любому из четырех аллелей, — 4×1/64 =1/16. Если люди связаны более чем через одну линию родословной, чтобы найти общий коэффициент инбридинга, отдельные коэффициенты суммируют.
Инбридинг и кровное родство
Инбридинг тесно связан с кровным родством. Инбридинг происходит, когда индивидуумы из небольшой популяции стремятся выбирать себе пару из той же популяции по культурным, географическим или религиозным причинам. В этой ситуации родители могут считаться неродственными, но иметь общее происхождение в нескольких прошлых поколениях. Подобно кровнородственному браку, инбридинг увеличивает шансы гомозиготности для аллеля, унаследованного от общего предка.
Таким образом, при изучении семейной истории важно спрашивать не только о родстве, но также о географическом происхождении предков, особенно если пара, проходящая консультирование, одного этнического или географического происхождения. Как и при кровнородственном браке, возможно оценить коэффициент инбридинга для индивидуумов в популяции, даже если неизвестно об их родственных отношениях.
Хотя мы различаем кровнородственный брак, происходящий в пределах семьи, и инбридинг, происходящий между не имеющими отношений индивидуумами из небольшой этнической группы, в обеих ситуациях существует повышенный риск встречи гетерозиготных носителей аутосомно-рецессивного заболевания.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Научная электронная библиотека
Юров И. Ю., Воинова В. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,
4.3. Наследование, сцепленное с полом
Х-сцепленное наследование принято делить на Х-сцепленное рецессивное и Х-сцепленное доминантное.
Х-сцепленное рецессивное наследование
Поскольку мужчины имеют только одну хромосому Х, они являются гемизиготными по Х-сцепленным генам. Х-сцепленные рецессивные болезни проявляются у мальчиков, которые имеют только один мутантный аллель, а передаются здоровыми гетерозиготными женщинами-носительницами их сыновьям. Пораженные мужчины, в свою очередь, передают мутантный ген своим дочерям – облигатным носительницам, но не сыновьям. Этот тип передачи в родословной иногда называют «диагональным» (рис. 12).
Рис. 12. Родословная при Х-сцепленном рецессивном типе наследовании
Генетический риск. Если облигатная носительница Х-сцепленной рецессивной мутации вступает в брак со здоровым мужчиной, то каждый их сын будет иметь 50 %-й риск заболевания, а каждая дочь – 50 %-й риск быть носительницей. Поскольку мужчина передает хромосому Х только своим дочерям, а хромосому Y – сыновьям, то все дочери пораженных мужчин от браков со здоровыми женщинами являются облигатными носительницами, а все их сыновья здоровы. Таким образом, мужчина не может передать Х-сцепленное заболевание своему сыну за очень редким исключением при унипарентальной гетеродисомии.
В качестве примера Х-сцепленного рецессивного заболевания можно привести мышечную дистрофию Дюшена. Это самая частая мышечная дистрофия, первыми признаками которой являются переваливающаяся походка, трудности при подъеме по лестнице без болевых ощущений и тенденция к падениям ребёнка при ходьбе. Мышечная слабость
прогрессирует и пораженные мальчики умирают в конце второго – начале третьего десятилетия жизни. Таким образом, пораженные мужчины не имеют детей и не передают соответствующие мутации потомкам (рис. 13).
Рис. 13. Родословная семьи с мышечной дистрофией Дюшена
Вариабельная экспрессивность у женщин-гетерозигот. При многих Х-сцепленных болезнях женщины-гетерозиготы имеют мозаичный фенотип. Например, при Х-сцепленном альбинизме радужная оболочка и глазное дно больных мужчин не имеют пигмента, а у гетерозиготных женщин выявляется мозаичная (пятнистая) пигментация. Это объясняется феноменом Х-инактивации.
Х-сцепленное доминантное наследование
Х-сцепленные доминантные болезни являются редкими и выявляются у женщин-гетерозигот, а также у мужчин-гемизигот, имеющих мутантный аллель на единственной хромосоме Х. Х-сцепленное доминантное наследование напоминает аутосомно-доминантное. Но есть значимое отличие: пораженные мужчины передают заболевание только своим дочерям, а передача от отца к сыну невозможна (рис. 14). Примером этого типа наследования является витамин Д-резистентный рахит, при котором женщины обычно имеют более легкие формы заболевания, чем мужчины.
При многих Х-сцепленных доминантных болезнях у женщин может наблюдаться мозаицизм проявления болезни. Например, при синдроме Блоха – Сульцбергера (синдром недержания пигмента, тип II) наблюдается мозаичная пигментация кожи. Кроме того, это заболевание, также как синдром Ретта, является примером болезни, летальной для плодов мужского пола.
Рис. 14. Родословная при Х-сцепленном доминантном типе наследования
Наследование, сцепленное с хромосомой Y
Наследование, сцепленное с хромосомой Y, предполагает, что болеют только мальчики. Заболевание передается только от отца к сыну. В случае мутаций в генах хромосомы Y, вовлеченных в сперматогенез, возникает бесплодие вследствие азооспермии у мужчин. Технологии искусственного оплодотворения позволяют им иметь детей, но если при этом рождается сын, он также страдает азооспермией.
Влияние пола. Некоторые аутосомные признаки значительно чаще выявляются у одного из полов. Этот феномен получил название влияние пола. Лысина у мужчин является примером аутосомно-доминантного признака, ограниченного полом, что, по-видимому, является результатом влияния мужских половых гормонов. Другой пример – подагра, которая является очень редким состоянием у женщин до менопаузы, но после нее частота этого заболевания возрастает. При гемохроматозе
(аутосомно-рецессивном заболевании) у женщин-гомозигот намного реже возникает перегрузка железом и связанные с ней симптомы, чем у мужчин-гомозигот. Объяснением является физиологическая потеря железа женщинами во время менструаций.
Ограничение полом – это проявление определенных признаков у индивидуумов только одного пола. Пример: вирилизация девочек с аутосомно-рецессивным эндокринным заболеванием – врожденной гиперплазией коры надпочечников.
В табл. 4 кратко представлены основные признаки менделевских типов наследования.
Признаки менделевских типов наследования
Особенности заболевания у лиц разного пола
Особенности передачи
в родословной
Мужчины и женщины болеют в равной пропорции
«Вертикальный» тип передачи – больные во многих поколениях родословной. Передача от лица любого пола лицу любого пола.
Мужчины и женщины болеют в равной пропорции
«Горизонтальный» тип передачи – больные в одном поколении. Родители больного (больных) нередко могут быть родственниками.
Как правило, больны мужчины
«Диагональный» тип передачи: мужчины не могут передавать заболевание своим сыновьям. Возможна передача только внуку от деда через его дочь, которая является непораженой облигатной носительницей.
Болеют мужчины и женщины с преобладанием женщин. Женщины поражены в меньшей степени, чем мужчины. В случае летальных для мальчиков болезней поражены только девочки, наблюдаются спонтанные аборты в семье.
Пораженные мужчины могут передавать заболевание своим дочерям, но не сыновьям. Передача от мужчины к мужчине исключает Х-сцепленный тип наследования.
Сцепленный с хромосомой Y
Болеют только мужчины.
Пораженные мужчины могут передавать заболевание только своим сыновьям.
Множественные аллели и комплексные признаки
Выше рассмотрены признаки, с которыми связаны только два аллеля – нормальный и мутантный. Некоторые гены имеют более двух аллельных форм, т.е. множественные аллели. Некоторые из них могут быть доминантными, другие – рецессивными по отношению к нормальному аллелю. Пример множественных аллелей – наследование групп крови человека.
Развитие генетики сделало возможным исследование комплексных признаков, которые формируются при взаимодействии нескольких генов. На этой основе возникла концепция олигогенного (дигенного и триаллельного) наследования.
При дигенном наследовании наблюдается аддитивный эффект гетерозиготных мутаций в двух различных локусах. Например, одна из форм пигментного ретинита, приводящая к потере зрения, вызвана гетерозиготностью по мутациям двух генов (ROM1 и periferin). Оба эти гена кодируют белки, присутствующие в фоторецепторах сетчатки глаза. Индивидуумы, гетерозиготные по мутации только одного из этих двух генов, не имеют клинических проявлений.
Триаллельное наследование можно рассмотреть на примере синдрома Барде-Бидля – редкого заболевания, характеризующегося ожирением, полидактилией, аномалиями почек, пигментным ретинитом и когнитивными нарушениями. Семь различных генных локусов, мутации в которых ведут к синдрому Барде–Бидля, были идентифицированы. До недавнего времени считалось, что заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Однако, сейчас известно, что есть одна форма синдрома, когда индивидуум, гомозиготный по мутациям одного локуса, является также гетерозиготным по мутации другого локуса. Таким образом, для того, чтобы заболевание проявлялось, необходимо три мутантных аллеля.
Антиципация. При некоторых аутосомно-доминантных болезнях манифестация симптомов более ранняя и течение болезни более тяжелое у потомков по сравнению с их родителями, также страдающими этим заболеванием. Феномен увеличения тяжести болезни из поколения в поколение называют антиципацией. Одним из объяснений антиципации является экспансия нестабильных триплетных повторов. В качестве примеров можно привести такие болезни экспансии триплетных повторов как миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона, болезнь Кеннеди.