какой метотрексат лучше российский или импортный
Какой метотрексат лучше российский или импортный
Цель исследования: изучение и сравнение безопасности, краткосрочных и долгосрочных эффектов лекарственных препаратов, используемых при псориатическом артрите (ПсА), на базе российской и зарубежной медицинской литературы.
В литературном обзоре проведен анализ российской и зарубежной научной литературы, посвященной лечению ПсА. Проведена работа с изучением данных различных клинических испытаний, анализ наиболее актуальных проблем терапии данного заболевания.
Метотрексат (МТ). Второй по частоте назначения (после НПВП) препарат при ПсА, относящийся к антиметаболитам фолиевой кислоты. Метотрексат подавляет синтез и репарацию ДНК и РНК, клеточный митоз, обладает невысокой специфичностью, за счет чего оказывает цитотоксическое и тератогенное действие. Метотрексат лидирует среди других БПВП в качестве средства монотерапии, а также в комбинации с НПВП и ГИБП, и является средством выбора в 39% случаев, однако эффективность метотрексата в отношении замедления прогрессирования ПсА не была подтверждена клиническими испытаниями [4]. Метотрексат способствует уменьшению боли и утреней скованности, а также развитию вторичной резистентности у больных, принимающих ГИБП [4]. По данным пятилетнего европейского исследования MIPA (Methotrexate In Psoriatic Arthritis), МТ определен как препарат, не влияющий на скорость рентгенологического прогрессирования [5]. Было проведено и сравнение эффективности МТ в комбинации с инфликсимабом (ИНФ) у 115 больных ПсА в течение 16 недель. В данном исследовании ответ по ACR20/50/70 при использовании комбинации данных препаратов был достигнут у 86.3/72.5/49% против 66.7/39.6/18.8% в группе МТ соответственно [6]. К числу распространенных нежелательных реакций (НР) при приеме МТ относятся: нефропатия, нейропатия, токсическое поражение печени, костного мозга (миелосупрессия), фиброз легких [6].
Сульфасалазин (СУЛЬФ). Препарат действует за счет избирательного накопления в соединительной ткани с последующим высвобождением активного метаболита [7]. Эффективность сульфасалазина была подробно изучена в двойном плацебоконтролируемом исследовании длительностью 8 недель, согласно результатам которого монотерапия в группе СУЛЬФ приводила к уменьшению выраженности дактилита, энтезита, болевого синдрома [7]. Нежелательные реакции при приеме СУЛЬФ возникают примерно у 30% больных: диспепсические явления (являются обратимыми и исчезают после отмены препарата), головная боль, повышение уровня трансаминаз, головокружение [7].
Циклоспорин (ЦС). Иммунодепрессант, действующий за счет подавления фактора роста и дифференцировки Т-лимфоцитов, а также уменьшающий продукцию ИЛ-2. По данным рандомизированного клинического исследования (2012), прием ЦС в дозе 3 мг/кг/сут. эффективнее НПВП и ПЛ в отношении артрита и спондилита [8]. Еще одно клиническое испытание проводилось для сравнения эффективности ЦС в сочетании с адалимумабом (АДА). Результаты исследования показали, что положительный ответ по критериям PSARC в группе ЦС достиг 65% против 85 и 95% во 2 и 3 группах соответственно. Ответ по критерию ACR50 был достигнут в 36/69/87% соответственно, что позволяет считать ЦС наиболее эффективным в комбинации с ГИБП [9]. Для циклоспорина характерен ряд серьезных нежелательных реакций. Наиболее значимыми отмечают гепато- и нефротоксичность, неврологические нарушения, нефрогенную гипертензию, плоскоклеточный рак кожи [9].
ГИБП. В настоящее время при ПсА находит всё большее распространение таргетная терапия. ГИБП могут быть использованы в качестве фармакотерапии первой линии при поражении позвоночника, синовите, энтезите, дактилите, тяжелом бляшечном и инверсном псориазе и псориатической ониходистрофии [13]. Терапию препаратами данной группы следует рассматривать, если лечение БПВП не привело к улучшению/стабилизации процесса в течение 3-6 месяцев или привело к развитию серьезных НР, а также если не была достигнута минимальная активность заболевания [13].
Цертолизумаба пэгол (ЦЗП). Представляет собой модифицированный фрагмент-Fab-9 человеческих антител к ФНОа. В отличие от других мАТ, не содержит Fc-фрагмент, поэтому не обладает цитотоксичностью [19]. Эффекты данного препарата были изучены у 409 больных, получающих ЦЗП 400 мг 1 раз в месяц или ЦЗП 200 мг 2 раза в месяц. К концу 12-й недели исследования ответ по ACR20 составил 52 и 58% соответственно. Улучшение при приеме ЦЗП наступало уже на первой неделе. Положительный ответ по критериям PSARC на 24-й неделе был несколько выше в группе с меньшей дозировкой ЦЗП – 79 и 77% соответственно. Авторами были отмечены уменьшение проявлений энтезита, дактилита, ониходистрофии в обеих группах больных. Среди НР при приеме ЦЗП наиболее характерны диспепсия (3,6%), головная боль (3,6%), инфекции дыхательных путей (7,8%) [19].
Адалимумаб (АДА). Представляет собой гуманизированные мАТ против ФНОа. АДА обладает клинической эффективностью и способность задерживать рентгенологическую прогрессию при псориатическом артрите [20]. Согласно исследованию, проведенному в 2013 году, АДА демонстрирует хорошую эффективность и относительно низкую частоту развития НР вне зависимости от того, получал ли больной ранее БПВП. К концу лечения длительностью 48 недель у 151 пациента ответ по индексу ACR50/70 был зафиксирован в 44 и 30% случаев соответственно [20]. По результатам исследования, максимальный ответ по заданному критерию отмечался через полтора года от начала терапии [20]. Для АДА характерны следующие НР: оппортунистические инфекции (в 21,5%), назофарингит (17,4%), синусит (10,7%) [21].
Апремиласт (АПМ). Низкомолекулярный ГИБП, подавляющий экспрессию ФДЭ4 – фермента, расщепляющего цАМФ [25]. Эффективность и безопасность данного препарата была изучена в исследовании PALACE у 500 больных с псориатическим артритом [25]. Первая группа получала апремиласт в суточной дозе 60 мг, вторая – 40 мг, третья группа получала ПЛ. Через 4 месяца ответ по ACR20 был достигнут у 40/31% и 19% пациентов соответственно. Авторы отмечают отсутствие зарегистрированных оппортунистических инфекций [25]. В целом, по данным Мазурова В.И. (2018), для апремиласта характерно благоприятно соотношение «риск/польза» при долгосрочном применении [26].
Иксекизумаб (ИЗМ). Препарат представлен гуманизированными мАТ к ИЛ-17А. Зависимость клинических эффектов от доз ИЗМ оценивалась в рамках II фазы клинического исследования у 142 пациентов, получавших ИЗМ по 75 и 150 мг. Через 12 недель ответ PASI75 был получен у 82.8/82.1% пациентов, ответ PASI100 наблюдался у 39.3/37.3% больных соответственно [29]. Эффективность и безопасность ИЗМ в сравнении с адалимумабом оценивались в РПКИ III фазы. По результатам испытания, эффективность ИЗМ 80 мг 1 раз в месяц и АДА оказалась сопоставимой: ответ АСR20 был получен у 57.9/57.4% больных [29].
Бродалумаб (БДМ). Препарат представляет гуманизированные мАТ против ИЛ17А. В исследовании III фазы AMAGINE1-3 более 1800 пациентов получали БДМ в дозе 70, 140, 210 или 280 мг подкожно или ПЛ [30]. Через 3 месяца ответ PASI75 составил 45/85.9/86.3/76% в группах БДМ и всего 16% в группе ПЛ. В группах БДМ 140 и 210 мг ответ PASI составил 38 и 62% соответственно. Ответ по ACR20 в группах БДМ 140 и 280 мг составил 37 и 39% против 18% ПЛ, ACR50 – 14/14/4% соответственно. Через 24 недели ACR20 в группах БДМ увеличилось до 51 и 64%. Во время исследования у 3% пациентов была зарегистрирована нейтропения 3 степени, которая разрешилась после отмены препарата [30].
Абатацепт (АБЦ). АБЦ показывает умеренную эффективность в отношении блокады костимуляции [31]. Эффективность АБЦ 10 мг/кг была изучена в рамках РКИ в 2011 г. в течение 6 месяцев. По результатам исследования, ответ по критериям ACR в группе АБЦ был достигнут у 48% в сравнении с 19% в группе ПЛ. Также были отмечены улучшение качества жизни и функционального статуса, уменьшение эрозий, синовита и остеита по данным МРТ [31]. В настоящее время АБЦ часто становится препаратом выбора в случае развития эритродермии на фоне приема инфликсимаба, а также при сохранении торпидного течения заболевания на фоне лечения БПВП в течение 3-6 месяцев [31].
Тофацинитиб (ТОФА). Эффект большинства цитокинов опосредован группой ферментов янус-киназ JAK [32]. ТОФА достоверно снижает резорбцию костной ткани и прогрессирование структурных изменений при ПсА [32]. В исследовании OPAL Broaden длительностью 12 месяцев 422 пациента с активным ПсА были рандомизированы в 2 группы ТОФА 5 или 10 мг 2 раза в день; АДА 40 мг или ПЛ. К 12-й неделе ответ ACR20 отмечался у 50/61/52/33% пациентов соответственно. Ответ PASI75 и улучшение по индексу HAQ-DI в группе ТОФА был статистически значимо выше, чем в группе плацебо [32]. Через 12 мес. частота ACR50 составила 45/48/41 в группах ТОФА 5/10 мг и АДА, ACR70 – 23/31/39% соответственно. К концу исследования была отмечена положительная динамика энтезита и дактилита, улучшение качества жизни в обеих группах ТОФА. Рентгенологические данные у 91-98% больных в группах ТОФА соответствовали критериям отсутствия прогрессирования [32]. Частота НР при применении ТОФА сопоставима с адалимумабом. К наиболее часто встречающимся относят: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головную боль, повышение уровня трансаминаз. В настоящее время ТОФА одобрен для лечения пациентов с бляшечным псориазом и ПсА с неэффективностью терапии синтетическими БПВП [32].
«Ведомости»: в России лекарство от артрита компании Sandoz стало дефицитным
Лента новостей
Все новости »
Этот препарат входит в перечень жизненно необходимых. Перерыв в лечении может привести к серьезным обострениям. ФАС проблемы не видит, так как в России есть еще несколько компаний, которые могут производить метотрексат
В России дефицит зарубежных препаратов для лечения артрита, сообщает газета «Ведомости». Речь, в частности, о растворе для инъекций «Метотрексат-Эбеве» швейцарской компании Sandoz. Он входит в перечень жизненно важных препаратов. Его принимают раз в неделю на протяжении всей жизни. Перерыв в лечении может привести к серьезным обострениям. По данным Российской ревматологической ассоциации «Надежда», в России его принимают около 2-2,5 млн человек с диагностированным артритом.
В Sandoz подтвердили информацию об отсутствии препарата на складах в России. Там сказали, что проблемы возникли из-за необходимости смены упаковки, так как у австрийского завода компании сменилась форма собственности. Поставки обещают возобновить уже в октябре.
Кроме Sandoz в России есть еще шесть фармкомпаний, которые могут производить или продавать метотрексат, отметили в антимонопольной службе. Риска дефицита там не видят. Комментирует вице-президент Российской ревматологической ассоциации «Надежда» Полина Пчельникова:
— Таблетированного импортного метотрексата в РФ нет с 2020 года. Флаконы, раствор для инъекций другого производителя поставляются в ограниченном количестве. До исчезновения метотрексата их было сложно приобрести, а сейчас еще сложнее. Например, в Москве 25 августа флаконы «Метотрексат-Тева» были только в трех аптеках.
— Насколько мы понимаем, его сняли с производства, там распродают остатки.
— Да. Доступного импортного метотрексата до октября не будет, когда он появится на самом деле, неизвестно. Есть несколько зарубежных и отечественных производителей этого препарата. Среди врачей есть мнение, что импортные торговые наименования лучше с точки зрения качества и безопасности, то есть чистоты и серьезности нежелательных реакций. В среднем препарат метотрексат принимают около 80% людей, то есть это распространенный препарат, он называется «золотой стандарт» в ревматологии. И взрослым, и детям метотрексат назначают очень часто. Длительный пропуск приема препарата, а несколько месяцев — это длительный пропуск, связан с существенным риском обострения. Обострение — значит увеличение жизненно важных внутренних органов, например, сердца, легких, почек, повышение риска жизненно опасной ситуации. Плюс на фоне обострения увеличивается риск смерти при инфицировании коронавирусом. Поэтому, безусловно, это проблема.
Метотрексат пропал из аптек в августе. В Минпромторге, Минздраве и Росздравнадзоре не ответили, хватит ли имеющихся запасов препарата для всех пациентов, пишут «Ведомости». Среди причин нехватки лекарств называют и пандемию, препараты от ревматических заболеваний используются для лечения ковида. Из-за этого в 2020 году пациенты столкнулись с дефицитом целого ряда препаратов, которые показаны при ревматическом артрите, в том числе отечественных дженериков. Вот что говорит врач-ревматолог Дарья Кусевич:
Дарья Кусевич врач-ревматолог «Что касается раствора, раньше мы видели много побочных эффектов на эти формы, но в последнее время в моей практике нет пациентов, которые были бы на российских аналогах метотрексата. Именно в растворах они существуют, но предпочтение отдается либо препаратам Sandoz, либо другим аналогам. Нужно не забывать о том, что метотрексат — это препарат, который используется не только для лечения артрита, но и для лечения онкологических заболеваний. Он используется в химиотерапии, там тоже нуждаются в замене препаратов и в замене схем».
Чтобы найти инъекции, придется постараться, рассказал провизор аптеки «Фармсервис медикал». Business FM позвонила туда под видом клиента:
— Мне нужен раствор «Эбеве», это Sandoz.
— У нас нет его ни в каком виде.
— В виде дженериков тоже?
— У нас вообще аптека без таблеток и без всего сидит, к сожалению, не можем помочь.
— Метотрексат когда пропал?
— Это проблема вашей аптеки именно или с метотрексатом проблема?
— С ним проблема. Нет и на фирмах. Куда он делся и что с ним, не знаю.
— Люди страдают, как я?
— Ищут в интернете, ищут везде. Может, где есть, может приходит. Даже обнадеживать не могу никого. У нас стольких таблеток нет, которые нужны, необходимы людям. Люди рыдают. А что сделаешь? Вы не один такой, полно таких, так что ищите.
Раствор для инъекций продают в разных объемах. Цена стартует от 600 рублей. Чаще всего покупают дозировку 1,5 миллилитра. Коробка стоит 900 рублей. В «Авиценна фарма» на улице Вучетича в Москве швейцарский метотрексат есть, при необходимости можно дозаказать необходимый объем:
— Один миллилитр, полтора или два миллилитра.
— Во всех объемах есть, да?
— В упаковке сколько штук?
— Один шприц, полтора миллилитра. Хотите, закажем еще?
— Если заказать, как быстро привезут?
— Завтра привезут, но у нас он пока есть.
— С утра пишут о том, что нехватка растворов для инъекций именно от Sandoz.
— Не знаю, пока не слышала. Может быть из-за того, что мы часто его отпускаем. У нас он пока есть. Даже если не метотрексат, то есть «Методжект», «Метортрит», можно чем-то заменить.
— Это полные дженерики?
— Да. У нас чаще берут эти дженерики, чем сам метотрексат. Особенно люди в возрасте приходят, заказывают, мы привозим. Причем они всегда у нас в наличии есть, дженерики больше уходят, чем сам оригинал.
На маркетплейсе «Здравсити» сейчас можно найти только раствор для инъекций «Метотрексат-Эбеве» в предварительно заполненных шприцах. В сети аптек «36,6» рассказали, что препарат по-прежнему продают дистрибьюторы «Пульс», «Катрен», «Авеста фармацевтика» и «Гранд капитал».
Приём лекарственного препарата Метотрексат от отечественного производителя Ферейн: побочки, отличия от Эбеве. Подробно о получении квоты на препараты по ОМС.
Пришёл тот момент, о котором ходят страшные повествования во всех группах по ревматоидному артриту. из аптек пропал страшный и могучий Метотрексат Эбеве. И это случилось в тот отчаянный момент, когда меня накрыло очередное сильное обострение.
Метотрексат Эбеве я колола год и даже подумать не могла, что он просто исчезнет и все вокруг станут добывать его любыми способами. Скажу честно, я была в панике. Ведь пропало то лекарство, благодаря которому я могу подниматься каждый день и делать свои привычные дела. Встал вопрос о поиске лекарства другого производителя. Ревматолог говорила мне, что самые хорошие из Германии и Австрии (как раз Эбеве). Но их не было нигде! Также, я не нашла Метартрит и Методжект (аналоги). Метотрексата российского производства тоже нигде не было. И тут чудо! В аптеке «У дома» нашла два флакончика Метотрексата от производителя Ферейн (Россия) по 97 руб. за штуку. Я никогда не слышала об этом производителе и в группе по РА не нашлось тех, кто колол его. Хотя выбирать всё равно не приходилось.
Флакончики имеют неудобную дозировку: 2 мл (10 мг/мл). У меня дозировка 25 мг или 2,5 мл. Пришлось использовать за раз сразу два флакона, а остатки выкинуть (врачи строго запрещают хранить вскрытые флаконы более суток).
На этом мои приключения не закончились. Через два дня я пошла покупать ещё два флакона (первый раз их не было, но обещали привезти) и их не оказалось! Сказали, что в ближайшее время поступления не будет. Паника накрыла повторно.
★★★ Получение препаратов по ОМС. ★★★
У нас выдают исключительно Метотрексат от Ферейн. Других сказали нет и пока не будет. Сейчас даже с ним напряжно. Через 3 дня идти за новой партией, а её могут просто не привезти (об этом меня уже предупредили в поликлинике).
★★★ Отличия Ферейн от Эбеве. ★★★
Метотрексат 10,000 мг
Натрия хлорид 6,900 мг
1 М раствор натрия гидроксида до pH 7,0-9,0
Скрутили производство: пациенты с артритами остались без лекарств
Нынешний год для больных ревматическими заболеваниями выдался непростым. С весны и по сей день их регулярно лишают базовых иммуносупрессивных препаратов. Сначала из-за COVID-19 пропал гидроксихлорохин. Затем исчезли азатиоприн, микофенолата мофетил, сообщили «Известиям» в сообществе пациентов. В последний месяц, как утверждают в Российской ревматологической ассоциации «Надежда», в дефектуру ушел препарат метотрексат-эбеве. Из всего этого арсенала пациентам пока вернули только гидроксихлорохин. Поставки еще двух лекарств обещают возобновить, но — только к следующему году. А вот метотрексат-эбеве исчез из арсенала ревматологов надолго — как сообщили «Известиям» в компании «Сандоз», производство сейчас приостановлено.
Тройка по лечению
Больные ревматическими заболеваниями остались без трех важных лекарств, рассказала «Известиям» член президиума Российской ревматологической ассоциации «Надежда» Полина Пчельникова. По ее словам, с весны отсутствуют азатиоприн и микофенолата мофетил, а месяц назад пропал еще и метотрексат-эбеве в таблетках.
— Метотрексат в России принимают порядка одного миллиона человек с ревматическими заболеваниями. Пропал единственный в России импортный таблетированный препарат с этим действующим веществом — метотрексат-эбеве, — сообщила Полина Пчельникова.
В аналитической компании «Альфарм» подтвердили тенденцию, уточнив, что аптечные продажи азатиоприна в упаковках в июле по отношению к аналогичному периоду прошлого года упали на 98%, а микофенолата мофетила — на 71%. Продажи лекарственного препарата метотрексата-эбеве в форме таблеток в рассматриваемом периоде снизились на 60%.
— Стало заметно, что препараты азатиоприн и микофенолата мофетил пропадают из аптек. Что касается лекарственных средств с действующим веществом метотрексат, мы наблюдаем очевидный рост продаж препаратов отечественного производства и резкое снижение иностранного, — заключили в «Альфарм».
Врачи подтверждают
В России около 14 млн людей с ревматическими заболеваниями. Многие из них начали замечать перебои с необходимыми им иммуносупрессивными препаратами еще весной.
Так, в марте пропал гидроксихлорохин (плаквенил, иммард). Причиной стало включение противоревматических лекарств во временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению COVID-19. Препарат начал возвращаться в арсенал пациентов с артиритами, когда стало понятно, что при лечении коронавируса он не эффективен.
— Жалоб на отсутствие гидроксихлорохина я последнее время не получаю. Его дефицит удалось преодолеть. А вот с препаратами азатиоприн и микофенолата мофетил есть большие проблемы. Пациенты сообщают, что их практически невозможно найти в розничной сети. Прекращение их применения грозит обострением заболеваний, — рассказал «Известиям» врач-ревматолог Сергей Сайковский.
Он также подтвердил, что пациенты не могут найти австрийский метотрексат-эбеве в таблетках — недорогой базисный противовоспалительный препарат, который десятилетиями применяется в ревматологии и онкологии и является «золотым стандартом» лечения ревматоидного артрита.
— Метотрексат-эбеве регулярно исчезает из продаж. До сих пор причина была исключительно в организационных вопросах: не завезли, не зарегистрировали и т.д. Этот препарат не имеет никакого отношения к лечению коронавирусной инфекции. За последние 15 лет я помню пять или шесть эпизодов пропажи метотрексата-эбеве», — заключил Сергей Сайковский.
Давняя проблема
Проблема с азатиоприном существует давно, подчеркнул главный внештатный специалист-ревматолог Минздрава РФ, академик РАН Евгений Насонов.
— Мы неоднократно поднимали вопрос, что наши больные, а также онкологические пациенты сталкиваются с дефицитом азатиоприна. Препарат применяется уже 40 лет. В первую очередь он необходим людям с системной красной волчанкой, — отметил Евгений Насонов.
Азатиоприн производила компания «Мосхимфармпрепараты», которую в 2018 году признали банкротом и передали в состав госкорпорации «Ростех». Там «Известиям» подтвердили, что ОАО «Мосхимфармпрепараты» с 2017-го проходит процедуру банкротства. Еще до передачи под управление «Ростеха» в 2018 году предприятие находилось в тяжелом финансовом состоянии и фактически прекратило производство лекарственного препарата азатиоприн.
С учетом важности препарата в 2017–2018 годах лицензия на производство азатиоприна была передана компании «АЛВИЛС», которая выпустила лекарство с пятилетним запасом. Но возникший к тому моменту дефицит привел к тому, что запасы были мгновенно раскуплены. В марте 2020 года ООО «АЛВИЛС» обратилось в Минздрав РФ, чтобы зарегистрироваться в качестве нового производителя азатриоприна. Выпуск первой партии на новой производственной площадке ориентировочно намечен на конец 2020 года.
— Микофенолат мофетил также во временной дефектуре — его поставка ожидается в начале 2021 года, — рассказал председатель координационного совета Российской ассоциации аптечных сетей, член Общественной палаты Евгений Нифантьев.
Что касается метотрексата-эбеве, как пояснил «Известиям» представитель его производителя — компании «Сандоз», поставки препарата в таблетированной форме были приостановлены из-за существующих глобальных производственных ограничений при выпуске этой лекарственной формы препарата.
— Компания в установленном порядке уведомила регуляторные органы о принятом решении. В настоящее время в России доступны препараты с международным непатентованным наименованием «метотрексат» в форме таблеток, выпускаемые несколькими производителями. В то же время в РФ представлены инъекционные формы препарата метотрексат-эбеве: концентрат для приготовления раствора для инфузий и раствор для инъекций, — рассказали в компании «Сандоз».
Есть вопрос
Качество отечественного метотрексата вызывает вопросы у пациентов — они жалуются, что хуже его переносят. А препарат импортного производства в инъекциях стоит значительно дороже и подходит не всем, пояснила Полина Пчельникова.
— Подкожный вариант переносится лучше всего, но считается очень дорогим — 6 тыс. рублей в месяц против 2 тыс. рублей в год, если речь идет о таблетках, — сказала она.
Метотрексат чрезвычайно важен для пациентов ревматологов, отметил Евгений Насонов.
— Даже малейший риск нежелательных реакций крайне неприятен. Конечно, мы дорожим пациентами и стараемся не подвергать их риску. Есть препараты, которые используются во всем мире. Наверное, было бы интересно провести сравнительные исследования нашего российского препарата с импортным, — считает он.
По его словам, российский производитель должен быть заинтересован в том, чтобы организовать исследования — в его интересах доказать пациентам преимущество отечественной продукции. Иностранная компания, выходя на российский рынок, такие исследования проводила.
«Известия» направили запросы в Минздрав и Росздравнадзор с просьбой прокомментировать отсутствие каждого из трех пропавших препаратов. Оперативные ответы предоставлены не были.