Иммунитет к COVID-19: есть или нет?
По данным на 4 декабря в мире зарегистрировано более 65 миллионов случаев заражения COVID-19. По мере распространения вируса ученые узнают все больше о том, как наша иммунная система реагирует на него. Запоминает ли она вирус? Как быстро возникает такая память и как долго хранится? Можно ли заразиться повторно и к чему это приведет? Собрали информацию, известную на данный момент.
Как появляется иммунитет к вирусам?
Спойлер: Долговременную защиту создают потомки В- и Т-клеток, сумевших справиться с вирусом. Первые вырабатывают антитела, а вторые уничтожают клетки, в которые проник вирус.
За специфический иммунитет к вирусам отвечают защитные клетки крови – Т- и В-лимфоциты. Распознав вирус, они активируются и начинают с ним бороться. Т-лимфоциты убивают уже зараженные клетки, подавляя распространение вируса. В-лимфоциты производят антитела, которые нейтрализуют «свободно плавающие» в крови вирусы, не давая им прикрепиться к клеткам. После уничтожения вируса часть знакомых с ним лимфоцитов сохраняется, становясь клетками памяти. Если им снова встретится тот же вирус, иммунный ответ запустится быстрее. В результате инфекция пройдет легче или даже не вызовет симптомов.
Так возникает иммунитет к вирусам, хорошо известным человеку. Но SARS-CoV-2 с нами меньше года и пока неясно, у всех ли появляется иммунитет к вирусу. Также неизвестно, защитит ли иммунитет от повторного заражения, а если нет – будет ли болезнь протекать легче.
Спасут ли нас антитела к COVID-19?
Спойлер: У большинства переболевших людей вырабатываются антитела к вирусу. Но нет уверенности, что они защитят от повторного заражения.
Какую информацию дают тесты на антитела?
Всегда ли появляются антитела к COVID-19?
У большинства пациентов с COVID-19 независимо от наличия симптомов вырабатываются антитела, среди которых преобладают именно нейтрализующие. При этом у некоторых пациентов с легким течением инфекции таких антител может быть мало или совсем не быть. Как правило, выявить IgM в сыворотке можно, начиная с 5–7 дня после возникновения симптомов, а через 28 дней их уровень начинает падать. Обнаружить антитела IgG можно на 7–10 день, их количество начинает уменьшаться примерно через 49 дней. Падение уровня антител часто вызывает опасения, что защита ослабнет и иммунитет пропадет. Но после острой фазы инфекции антител всегда становится меньше, поскольку производящие их В-клетки живут недолго.
Как долго сохраняются нейтрализующие антитела?
Недавно ученые проанализировали данные 30 082 пациентов, переболевших COVID-19 в легкой и среднетяжелой форме. У большинства из них нейтрализующие антитела сохранялись в течение пяти месяцев. Но для получения более точной картины за пациентами нужно наблюдать и дальше – хотя бы в течение года.
Судя по единичным случаям повторного заражения, антитела не гарантируют пожизненного иммунитета к SARS-CoV-2. И это нормально для респираторных инфекций. Иммунитет к коронавирусам, вызывающим MERS и SARS, длится как минимум пару лет, а к коронавирусам, вызывающим простуду – не больше года. Однако наличие антител с большой вероятностью должно смягчить симптомы в случае реинфекции (повторного заражения).
А если антител мало?
Для защиты от SARS-CoV-2 важно не только количество, но и качество антител. Например, у многих выздоравливающих пациентов мало антител, зато они очень хорошо нейтрализуют вирус. Но определять качество антител сложнее и дольше, чем измерять их уровень, поэтому такой подход встречается редко.
Даже отсутствие антител еще не означает отсутствия иммунитета к вирусу. Защищать могут и выжившие В-клетки памяти. Уже на ранних этапах повторной инфекции они быстро размножаются, что приводит к росту уровня специфичных антител.
Главный вопрос – какой уровень антител необходим для защиты. Зная это, мы сможем проводить вакцинацию более эффективно.
Можно ли надеяться на Т-клетки?
Спойлер: Т-лимфоциты могут защитить от SARS-CoV-2, даже если в организме мало специфичных антител или они еще не появились. Именно Т-клетки, а не антитела, могут быть наиболее важными для возникновения стойкого иммунитета к вирусу.
Как меняется уровень Т-клеток при COVID-19?
Уровень Т-клеток повышается как у переболевших COVID-19, так и у получивших одну из экспериментальных вакцин. Специфичные Т-лимфоциты появляются уже в первую неделю после заражения, а Т-клетки памяти – через 2 недели и остаются в организме более 100 дней с начала наблюдения. Если человек перенес COVID-19 бессимптомно и не выработал антитела, единственный способ подтверждения болезни – определение уровня специфичных Т-лимфоцитов. Но оценивать их количество дольше и сложнее, чем измерять уровень антител, поэтому такой метод практически не используют.
Может ли Т-клеточный иммунитет к SARS-CoV-2 быть у тех, кто не болел?
Способные распознать SARS-CoV-2 Т-клетки есть у множества людей, никогда не встречавшихся с ним (судя по оценкам, у 20–50% популяции). Скорее всего, эти клетки возникают при заражении родственными коронавирусами – виновниками простуды. Структуры этих вирусов схожи, и Т-клетка, знакомая с одним из них, может распознать и другой – так возникает «перекрестная реактивность». При этом неизвестно, могут ли такие Т-клетки защитить от заражения SARS-CoV-2, повлиять на ход инфекции и ответ на вакцину. Нужно долго наблюдать за множеством добровольцев с предсуществующим иммунитетом, чтобы увидеть, кто из них заболеет и насколько серьезно.
Можно ли повторно заразиться COVID-19?
Спойлер: Подтвержденные случаи есть, но их мало, и они не позволяют прогнозировать течение заболевания. Скорее всего, случаев повторного заражения будет все больше.
Многие ли заболевают повторно?
Большинство людей до сих пор не заразилось COVID-19 в первый раз, не говоря о втором. Однако уже сейчас есть ограниченные, но убедительные данные о повторном заражении SARS-CoV-2 после выздоровления. Сообщения о таких случаях появлялись неоднократно с начала пандемии, но большая часть из них не была подтверждена. Важно различать настоящую реинфекцию и следы старого вируса, что не всегда просто из-за особенностей диагностики COVID-19.
Как подтвердить повторное заражение?
Стандартные тесты ищут в мазках и образцах слюны генетический материал SARS-CoV-2 – молекулу РНК. В отличие от самого вируса она может долго – до нескольких недель – сохраняться в организме и стать причиной ложноположительного результата теста. Может показаться, что человек снова заразился, и болезнь протекает бессимптомно, но на самом деле это не так. А бывает и ложноотрицательный результат, когда недостаточно чувствительные тесты не находят вирусную РНК, несмотря на присутствие вируса в организме.
Единственный надежный способ подтвердить реинфекцию – расшифровать вирусный геном. SARS-CoV-2 постепенно мутирует, в результате чего возникают его разновидности с небольшими отличиями в РНК – штаммы. Крайне маловероятно, что человек может снова заразиться тем же штаммом вируса. «Прочитав» РНК вируса из старых и новых образцов, а также оценив иммунный ответ в ходе инфекции, можно подтвердить повторное заражение.
Чего ждать при реинфекции COVID-19?
Повторное заболевание может быть как бессимптомным, так и протекать тяжелее, чем в первый раз. Легкое течение инфекции может быть обусловлено защитой Т-клеток, а осложненное – более агрессивным штаммом вируса, чувствительность которого к антителам уменьшилась из-за мутаций.
Когда у нас будет коллективный иммунитет?
Спойлер: Нескоро. Переболело слишком мало людей, и вакцины пока не появились в широком доступе.
Что такое коллективный иммунитет?
Согласно концепции коллективного иммунитета, распространение заболевания в популяции прекращается, когда большая ее часть приобретает устойчивость к возбудителю. У каждого заболевания свой порог защиты – доля людей, у которых должен выработаться иммунитет. Он может возникать естественным способом – после болезни, или искусственным – в результате вакцинации.
Правда ли, что всем нужно переболеть COVID-19?
Полагаться на возникновение группового иммунитета после свободного распространения SARS-CoV-2 – неэтичная и, возможно, неэффективная стратегия. По мнению ВОЗ, в большинстве стран вирусом инфицировано менее 10% населения – значит, до всеобщей устойчивости еще далеко. При летальности инфекции примерно 0,3–1,3%, цена достижения коллективного иммунитета естественным путем может быть слишком высока. Нельзя не учитывать и риск осложнений у пациентов с COVID-19, а также чрезмерную нагрузку на систему здравоохранения, возникающую при таком подходе. Кроме того, мы мало знаем о надежности естественной защиты: возможно, для возникновения стойкого иммунитета нужно будет переболеть несколько раз.
Последний факт может стать проблемой и для вакцинации – более безопасного способа добиться коллективного иммунитета. Если защитный эффект антител будет недолгим, а SARS-CoV-2 продолжит изменяться, нам придется постоянно модифицировать вакцины и прививаться с определенной периодичностью – как в случае с вирусом гриппа.
Пока никто не знает, как долго сохраняется иммунитет к SARS-CoV-2 и какой уровень антител и Т-клеток необходим для защиты. Но информация о новом коронавирусе постоянно обновляется, и со временем ученые найдут ответ на эти вопросы. Предварительные выводы делают на основе данных о родственных коронавирусах, а также исследований на животных и клинических испытаний вакцин, которые идут прямо сейчас. Кажется, что перенесенная инфекция в целом защищает от повторного заражения, подтвержденные случаи которого пока довольно редки. Но ситуация в любой момент может измениться – и к этому нужно быть готовым.
Благодарим врача-инфекциониста Оксану Станевич за помощь в подготовке текста
Какой иммунитет формируется в результате перенесенного коронавируса
Загадки иммунитета. Почему болеть COVID-19 будут не все
Вирус, вызывающий COVID-19, легко передаётся от человека к человеку. Но иногда бывает и так: в семье один болеет, а другой, ухаживающий за ним,— нет. Почему некоторые не заражаются даже при тесном контакте с больным?
Ещё одна загадка: у многих после перенесённого COVID-19 не обнаруживаются защитные антитела. Формируется ли в таком случае у них иммунитет? И есть ли люди, устойчивые к этой инфекции?
Ответы на эти и другие вопросы даёт исследование группы сотрудников Национального медицинского исследовательского центра гематологии Минздрава РФ.
Их статья, только что вышедшая в журнале «Иммунитет» (Immunity), одном из самых авторитетных иммунологических журналов в мире, уже привлекла внимание зарубежных коллег. О своей работе рассказывает один из авторов статьи, к. б. н., завлабораторией трансплантационной иммунологии НМИЦ гематологии Минздрава Григорий Ефимов:
— Мы изучаем, в частности, Т-лимфоциты, которые играют важную роль в противовирусном иммунном ответе. Занявшись их исследованием при COVID-19, мы обнаружили ряд интересных фактов.
Например, выяснили, что Т-лимфоциты, узнающие этот вирус, могут встречаться не только у переболевших, но и у людей, которые никак с вирусом не контактировали. Отдельно мы изучали группу людей, которые были в тесном контакте с больными COVID-19, но не только не имели никаких симптомов заболевания, но и не выработали антител к этому вирусу. Выяснилось, что у многих из них есть Т-лимфоциты, которые узнают коронавирус и, вероятно, обеспечивают им защиту от него.
Здесь нужно объяснить, что система приобретённого иммунитета состоит из двух частей. Первая представлена антителами — это особые белковые молекулы (иммуноглобулины). Они вырабатываются организмом в ответ на атаку вирусов или бактерий и находятся в плазме крови. Такой иммунитет называют гуморальным, от латинского слова «гумор» — жидкость. И сегодня, когда говорят о COVID-19, в основном речь идёт именно о них. Наличие антител в крови используют для подтверждения диагноза. Также эти антитела формируются после вакцинации. Кроме того, сыворотку крови переболевших, содержащую большое количество защитных антител, можно использовать в лечении COVID-19.
Вторая часть приобретённого иммунитета — клеточная. Она представлена особыми клетками — лимфоцитами. Среди которых есть Т-лимфоциты (иногда их называют просто Т-клетки). Одни из Т-лимфоцитов, так называемые Т-киллеры, убивают заражённые вирусом клетки и тем самым препятствуют производству новых вирусных частиц. Другие Т-лимфоциты (их называют Т-хелперами) нужны иммунной системе для выработки противовирусных антител. Т-лимфоциты способны не просто справиться с инфекцией. Они хранят память о столкновении организма с вирусом очень долго, годами. Если вирус снова попадёт в организм человека, то именно благодаря иммунной памяти инфекция не разовьётся или будет протекать значительно легче.
Проводя исследование, мы оценивали количество антител и Т-клеток у 3 групп доноров. В первую вошли те, кто переболел COVID-19, во вторую и третью группы были включены только здоровые доноры, не болевшие коронавирусом. У доноров из второй группы мы брали кровь весной 2020 г., когда пандемия уже была в разгаре. В качестве доноров из третьей группы выступили люди, сдавшие кровь в банк крови нашего Центра гематологии до 2019 г., т. е. тогда, когда мир ещё не столкнулся с COVID-19.
Результаты оказались любопытными. Во-первых, не у всех переболевших COVID-19 обнаруживаются антитела — у части выздоровевших иммунный ответ обеспечивается только за счёт Т-клеток. По всей видимости, их оказывается вполне достаточно для защиты организма.
Во-вторых, и это самое интересное, иногда Т-клеточный ответ на коронавирус наблюдается у людей, которые им не болели. Причём мы наблюдали Т-клеточный ответ у доноров из обеих групп. При этом здоровые доноры, которых мы набирали уже во время пандемии, в среднем имели более высокий уровень Т-клеточного ответа, чем те, кто сдавал кровь до 2019 г. Это, вероятно, связано с тем, что часть здоровых людей так или иначе контактировала с вирусом, не зная об этом.
Но вот как объяснить, что Т-лимфоциты были обнаружены и у тех, кто не мог иметь контакта с возбудителем COVID-19? Скорее всего, это результат так называемого перекрёстного иммунитета. Многие сезонные простудные заболевания, в частности ОРВИ, также вызываются вирусами из семейства коронавирусов. Вероятно, некоторые из них с точки зрения Т-лимфоцитов похожи на вирус, вызывающий COVID-19. Поэтому Т-клетки оказываются заранее готовы к борьбе с ним. Возможно, это делает обладателей перекрёстного иммунитета невосприимчивыми к COVID-19.
В-третьих, мы выяснили, какие именно участки коронавируса распознаются Т-лимфоцитами. Эти данные могут быть использованы для создания теста, оценивающего Т-клеточный иммунитет. Тест позволит понять, перенёс человек COVID-19 или нет, даже при отсутствии у него антител. Это важно, ведь мы знаем, что антитела после инфекции возникают не всегда, особенно у тех, у кого инфекция протекала легко или бессимптомно. Сегодня в таких случаях диагноз подтвердить нельзя.
Мы уже разработали такой тест. Пока пользуемся им в научных целях, но рассчитываем, что уже в начале 2021 г. он будет зарегистрирован и для клинического применения.
Иммунитет и коронавирус. Академик Тотолян о механизмах иммунного ответа
Еще несколько месяцев назад мир не знал о существовании вируса, который изменит жизнь более 7,5 миллиардов человек. Сегодня ученые всего мира пытаются найти вакцину и действенное лекарство для борьбы с пандемией. Однако постепенно ученые узнают больше подробностей о новом вирусе. Так, стало известно, что SARS-CoV-2 в некоторых случаях избегает иммунного ответа и приостанавливает выработку важной молекулы — интерферона. Как коронавирусу это удается? Объясняет иммунолог, академик Арег Тотолян.
Арег Артемович Тотолян — директор Санкт-Петербургского института эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН.
— Как вирус SARS-CoV-2 проникает в клетку?
— Первая и основная клетка, в которую проникает вирус — эпителиальная. Прежде всего, речь идет об эпителиальных клетках верхних дыхательных путей. Ведь основные ворота для проникновения вируса — это носоглотка и ротоглотка. При дальнейшем успешном развитии инфекции поражаются средние и нижние дыхательные системы.
В части случаев вирус поражает и другие органы и системы человека — желудочно-кишечный тракт и почки. Об этом свидетельствует соответствующая симптоматика — диарейный синдром и почечная недостаточность.
Когда в январе 2020 году инфекция стала известна широкому кругу специалистов, считалось, что единственный путь попадания вируса в клетку осуществляется с помощью ангиотензинпревращающего фермента — рецептора, получившего название ACE2. Но оказалось, что существует второй рецептор, который выполняет функцию входных ворот для вируса в клетку — CD147. Чем он примечателен?
Схема путей переноса информации патогенного коронавируса в клетку хозяина. Из презентации А.А. Тотоляна
Этот белок располагается на поверхности или мембране клетки. Против него уже существует моноклональное антитело — то есть лекарственный препарат, который применяют при лечении некоторых онкологических заболеваний. Поэтому в ряде зарубежных странах были инициированы клинические исследования этого препарата как возможного кандидата для лечения COVID-19. Исследования продолжаются, но пока результатов нет. Если этот препарат окажется эффективным, то это значительно упростит ситуацию, а главное — сэкономит время.
Вернемся к вопросу. Вирус, проникая в клетку, запускает целый ряд механизмов, которые приводят к развитию дефектов. Нормальная клетка при проникновении чужеродного микроорганизма ведет себя соответствующим образом. Одно из проявлений ее поведения связано с выработкой интерферона.
— Что собой представляет интерферон и каково его место в иммунной системе?
— Интерфероны — это семейство белковых молекул, которые продуцируются различными клетками организма человека и обеспечивают, в том числе, противовирусный иммунитет. При этом интерфероны обладают неспецифической активностью, то есть действуют не на возбудителя какого-то конкретного заболевания, а на любые вирусные частицы в целом. На сегодняшний день известно целое семейство интерферонов — 20 разных молекул, объединенных одним названием.
Наиболее известными являются три интерферона: альфа, бета и гамма. Об остальных говорить не буду. Даже если читатели запомнят три указанных представителя семейства интерферонов, этого вполне достаточно для общего понимания. Интерферон-альфа обладает истинной противовирусной активностью, чуть слабее — интерферон бета. Интерферон гамма напрямую не обладает противовирусной активностью. У него другая функция — иммунорегулирующая. Он принимает самое активное участие в регуляции иммунного ответа, во взаимодействии врожденного и адаптивного иммунитета.
Поэтому, в первую очередь, нас интересует интерферон альфа. По идее эпителиальные клетки должны были вырабатывать интерферон альфа и гамма при встрече с коронавирусом. Но в отношении интерферона альфа этого не происходит. Почему? Дело в том, что у вируса SARS-CoV-2 есть определенные механизмы, с помощью которых он подавляет не только продукцию интерферона, но и сам синтез.
— Как ему это удается?
— Эти процессы происходят на молекулярном уровне. Они приводят к дефекту эпителиальной клетки, после чего она не может продуцировать интерферон альфа. Этот факт имеет множество последствий для организма. Чтобы не допустить этого, специалисты проводят заместительную терапию с помощью препаратов на основе интерферона альфа, которые позволяют восполнить дефицит.
— Так мы помогаем иммунитету?
— Да, верно. Мы вводим интерферон извне, тем самым компенсируя дефект, вызванный вирусом. Препараты на основе интерферона альфа особенно должны быть эффективны на ранних этапах, пока инфекция не спустилась в нижние отделы дыхательных путей.
А интерферон гамма, напротив, важен на поздних этапах, когда инфекция сопровождается пневмонией и так называемым цитокиновым штормом.
Дело в том, что клетки иммунной системы «общаются» между собой с помощью самых разных молекул, которые называются цитокинами. В ответ на инфекцию они, естественно, синтезируются более активно. Поначалу эти молекулы выполняют защитную функцию, привлекая в очаг воспаления всё больше иных молекул и клеток. Но наступает момент, когда ситуация выходит из под контроля, и цитокины продуцируются в огромном количестве, тем самым нанося вред самому организму. И именно здесь важную роль играет интерферон гамма, который как раз запускает синтез целого ряда цитокинов. Поэтому целесообразно применять терапию с помощью антицитокиновых препаратов, чтобы нормализовать этот процесс.
Если цитокинового шторма нет, применять препараты для антицитокиновой терапии нельзя. Ведь так мы добьемся диаметрально противоположного результата. Выключение любого нормально функционирующего компонента иммунной системы приводит к развитию иммуносупрессии — дефекта иммунной системы.
Схема патологического процесса при фиксации вируса в альвеоле. Из презентации А.А. Тотоляна
— Давайте поговорим об особенностях протекания болезни COVID-19. Почему она поражает именно легкие? Вирусу комфортнее в этой среде или есть какие-то другие объяснения?
— Просто вирусу проще попасть в организм через нос или рот, а затем в легкие. А в ряде случаев, как я уже упоминал, он попадает в желудочно-кишечный тракт.
Иммунная система очень многогранна и распространена по всему организму, имея «представительства» практически во всех органах и тканях. Если иммунная система желудочно-кишечного тракта не справляется с ситуацией, значит, вирус с большей вероятностью там поселится. Такая же ситуация обстоит с почками. Скажем, если пациент страдает сахарным диабетом, то его почки также находятся в поврежденном состоянии. Следовательно, вирус может задержаться именно в почках.
— Сейчас многие научные коллективы ищут вакцину и лекарство против нового коронавируса. На чем они будут основаны?
— Начнем с вакцин. Сегодня как минимум 8 коллективов в России занимаются разработкой вакцины. Если ее удастся создать, то она поможет нам со второй волной пандемии. По разным оценкам, вирус может приобрести сезонный характер.
Я не думаю, что мы успеем использовать вакцину в нынешней ситуации. Скорее всего, пандемия завершится до того, как вакцина получит путевку в жизнь. Это работа, прежде всего, на перспективу. По сути, вакцина — это долгосрочная профилактика. Ее появление позволит нам быстро сформировать иммунизированную прослойку, которая будет защищать остальных.
Ведь мы не можем иммунизировать всех подряд. Существуют определенные ограничения, которые не позволяют использовать одну и ту же вакцину для всех. Есть также пациенты с иммунодефицитом, приобретенным или врожденным. Для таких групп пациентов некоторые вакцины просто противопоказаны. Именно поэтому 100%-я вакцинация не достигается. Но она, по существу, и не нужна. Согласно теории коллективного иммунитета, достаточно 70% населения с иммунитетом к вирусу, чтобы избежать пандемии.
Если говорить о лечении, то наиболее эффективными специфичными против вируса иммунопрепаратами должны стать терапевтические моноклональные антитела — антитела, вырабатываемые иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону, то есть произошедшими из одной плазматической клетки-предшественницы. Пока таких препаратов в нашем распоряжении нет, клиницисты идут другим путем: переливают плазму реконвалесцентов, то есть выздоравливающих людей. В крови выздоровевших имеются специфические антитела. Их плазму крови вводят тем, кто наиболее тяжело переносит заболевание.
— Какие препараты, разрабатываемые сегодня, будут наиболее перспективными?
— На первое место я бы поставил терапевтические антитела. Моноклональные антитела, как я уже говорил, это препараты, которые обладают высокой селективностью в отношении молекулярной мишени. Антитела обладают способностью точно связываться с антигеном благодаря специальным антигенсвязывающим участкам, имеющим к нему высокую специфичность. Это определяет селективность лекарств на основе антител в отношении конкретной мишени.
Вторые по значимости — пептиды, которые могут обладать активностью против вируса. В своих исследованиях мы решили пойти как раз по этому пути. Как нам кажется, результаты могут оказаться весьма перспективными.
Это то, что касается перспектив иммунотерапии. Пациенты, особенно с тяжелыми формами заболевания, получают самое разнообразное лечение и в части применяемых препаратов, и в части медицинских технологий. В этом вопросе «карты в руки» клиницистам, которые непосредственно ведут этих пациентов, прежде всего, реаниматологам и пульмонологам.
Интервью осуществлено при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ и Российской академии наук
