igg4 что это такое простыми
Igg4 что это такое простыми
Иммуноглобулин G4
Повышение уровня IgG4, или Immunoglobulin G Subclass 4 в сыворотке крови отмечается у больных хроническим панкреатитом, при раке поджелудочной железы, холангиокарциноме, при таких IgG4-ассоциированных заболеваниях, как ретроперитонеальный фиброз, синдром Микулича.
Для чего используется исследование?
Аутоиммунный панкреатит проявляется хроническим процессом с поражением поджелудочной железы, со снижением экзокринной функции, псевдоцистами и обызвествлением в ткани железы. По причине склероза поджелудочной железы может развиваться сахарный диабет. У небольшого числа пациентов наблюдается клиника острого панкреатита с увеличением уровня амилазы и болевым синдромом. Ретроперитонеальный фиброз сопровождается болью в спине и нижней части живота, отеком нижних конечностей, гидронефрозом при вовлечении мочеточников. Синдром Микулича сопровождается стойким отеком слезных и слюнных желез, приводящим к сухому синдрому. Ранее это состояние рассматривалось как вариант синдрома Шегрена, но выявление других патогенетических механизмов позволило выделить его в отдельное заболевание.
Личинка имеет способность мигрировать в желчные, печеночные протоки, желчный пузырь, поджелудочную железу, вызывая в этих органах воспаление, грануляции и некроз. Поэтому клинические проявления анизакидоза разнообразны, обусловлены общим токсико-аллергическим и местным воздействием паразита.
Акутальную стоимость исследования, включая процедуру забора крови, можно посмотреть в прайс-листе.
Записаться на проведение анализа можно в любом удобном для вас офисе Лабтест или по единому городскому телефону сети медцентров Лабтест +7 812 385-11-95.
Igg4 что это такое простыми
Измерение концентрации подкласса иммуноглобулина IgG4 в сыворотке крови используется для диагностики аутоиммунного панкреатита, заболевания, характеризующегося поражением ткани поджелудочной железы с развитием хронического панкреатита.
Аутоиммунный панкреатит (АИП), иммуноглобулин G4, IgG4.
Синонимы английские
Autoimmune pancreatitis (AIP), immunoglobulin G4, IgG4.
Иммуноферментный анализ (ИФА).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
В соответствии с международными согласованными диагностическими критериями (ICDC), данная форма заболевания относится к аутоиммунному панкреатиту (АИП) 1-го типа и является IgG4-ассоциированным заболеванием. В то время как для АИП 2-го типа характерна нейтрофильная инфильтрация протоков поджелудочной железы, но без инфильтрации IgG4 секретирующими плазматическими клетками и без увеличения уровня IgG4 в сыворотке крови.
К наиболее характерным симптомам АИП относятся желтуха подпеченочной этиологии, боли в животе, симптомы острого панкреатита, стеаторея, развитие сахарного диабета. Также может отмечаться поражение других органов и систем: воспалительный и фиброзирующий процесс в желчных протоках, протоках слюнных желез, ретроперитонеальный фиброз, сопровождающийся болью в спине, увеличение медиастинальных и абдоминальных лимфатических узлов, поражение почек с формированием гидронефроза.
Для выявления концентрации подкласса IgG4 в сыворотке крови пациентов с подозрением на АИП используется метод твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Для АИП 1-го типа диагностическая чувствительность данного метода составляет 44-95 %. В случаях когда уровни IgG4 в норме, может быть рекомендовано дополнительное обследование на выявление антинуклеарных антител, в частности антинуклеарного фактора, и антител к цитоплазме нейтрофилов.
Следует отметить, что повышение уровня IgG4 в сыворотке крови отмечается также у больных хроническим панкреатитом, при раке поджелудочной железы, холангиокарциноме, при других IgG4-ассоциированных заболеваниях (ретроперитонеальный фиброз, синдром Микулича).
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Референсные значения: 0,1-1,35 г/л.
Что может влиять на результат?
41 Антинуклеарный фактор на HEp-2 клетках
42 Антитела к цитоплазме нейтрофилов, IgG (с определением типа свечения)
6 Амилаза общая в сыворотке
6 Амилаза панкреатическая
7 Гликированный гемоглобин (HbA 1c)
Кто назначает исследование?
Терапевт, врач общей практики, гастроэнтеролог, эндокринолог, ревматолог.
Значение анализов на антитела IgG, IgM, IgA в диагностике инфекций
В онлайн-лаборатории Lab4U мы хотим, чтобы каждый из вас мог заботиться о своем здоровье. Для этого мы просто и понятно рассказываем о показателях организма.
В онлайн-лаборатории Lab4U делаются серологические исследования для обнаружения антигенов возбудителя и специфических антител к ним — это самый точный метод диагностики инфекционных заболеваний. «Зачем надо сдавать анализ на антитела для диагностики инфекций?». Такой вопрос может возникнуть после направления врача в лабораторию. Попробуем на него ответить.
Что такое антитела? И как расшифровать результаты анализа?
Антитела — это белки, которые иммунная система вырабатывает в ответ на проникновение инфекции. В лабораторной диагностике именно антитела служат маркером проникновения инфекции. Общим правилом подготовки к анализу на антитела является сдавать кровь из вены натощак (после приема пищи должно пройти не менее четырех часов). В современной лаборатории сыворотку крови исследуют на автоматическом анализаторе с использованием соответствующих реагентов. Иногда серологический анализ на антитела является единственным способом диагностики инфекционных заболеваний.
Анализы на инфекции могут быть качественными (дают ответ, есть ли инфекция в крови) и количественными (показывают уровень содержания антител в крови). Норма антител для каждой инфекции своя (для некоторых их не должно быть совсем). Референсные значения (показатели нормы) антител можно получить с результатом анализа.
В онлайн-лаборатории Lab4U можно сдатькомплекс анализов на все TORCH-инфекции за один раз и со скидкой 50%!
Различные классы антител IgG, IgM, IgA
Иммуноферментный анализ определяет антитела инфекций относящиеся к различным классам Ig (G, A, M). Антитела к вирусу, при наличии инфекции, определяются на очень ранней стадии, что обеспечивает эффективную диагностику и контроль течения заболеваний. Самые распространенные методы диагностики инфекций — это тесты на антитела класса IgM (острая фаза течения инфекции) и антитела класса IgG (устойчивый иммунитет к инфекции). Эти антитела определяют для большинства инфекций.
Однако, один из самых распространенных анализов — госпитальный скрининг (анализы на ВИЧ, сифилис и гепатиты B и С) не дифференцирует тип антител, поскольку наличие антител к вирусам данных инфекций автоматически предполагает хроническое течение заболеваний и является противопоказанием, например, для серьезных хирургических вмешательств. Поэтому важно опровергнуть или подтвердить диагноз.
Детальную диагностику типа и количества антител при диагностированном заболевании можно сделать, сдав анализ на каждую конкретную инфекцию и тип антител. Первичная инфекция выявляется при обнаружении диагностически значимого уровня антител IgM в образце крови или значимым ростом числа антител IgA или IgG в парных сыворотках, взятых с интервалом 1-4 недели.
Реинфекция, или повторная инфекция, выявляется быстрым подъемом уровня антител IgA или IgG. Антитела IgA имеют более высокую концентрацию у пациентов старшего возраста и более точно диагностируют текущую инфекцию у взрослых.
Перенесенная инфекция в крови определяется как повышенные антитела IgG без роста их концентрации в парных образцах, взятых с интервалом 2 недели. При этом отсутствуют антитела классов IgM и А.
Антитела IgM
Их концентрация повышается вскоре после заболевания. Антитела IgM определяются уже через 5 дней после его начала и достигают пика в промежутке от одной до четырех недель, затем снижаются до диагностически незначительных уровней в течение нескольких месяцев даже без проведенного лечения. Однако, для полной диагностики недостаточно определения только антител класса М: отсутствие этого класса антител еще не говорит об отсутствии заболевания. Острой формы заболевания нет, но может быть хроническая.
Антитела IgM имеют большое значение в диагностике гепатита А и детских инфекций (краснуха, коклюш, ветрянка), легко передающихся воздушно-капельным путем, так как важно как можно раньше выявить заболевание и изолировать заболевшего.
Антитела IgG
Основная роль антител IgG — это длительная защита организма от большинства бактерий и вирусов — хотя их выработка происходит более медленно, но ответ на антигенный раздражитель сохраняется более устойчивым, чем у антител класса IgM.
Уровни антител IgG повышаются медленнее (через 15-20 дней после начала заболевания), чем IgM, но остаются повышенными дольше, поэтому могут показывать давно текущую инфекцию при отсутствии IgM АТ. IgG могут находиться на низком уровне в течение многих лет, но, при повторном воздействии того же антигена, уровень антител IgG быстро повышается.
Для полной диагностической картины необходимо определить антитела IgA и IgG одновременно. При неясном результате IgA, подтверждение осуществляется определением IgM. В случае положительного результата и для точной диагностики второй анализ, сделанный через 8-14 дней после первого, должен быть проверен параллельно для определения роста концентрации IgG. Результаты анализа должны интерпретироваться в комплексе с информацией, полученной в других диагностических процедурах.
Антитела IgG, в частности, используются для диагностики Helicobacter pylori — одной из причин язвы и гастрита.
Антитела IgA
В сыворотке появляются через 10-14 дней после начала заболевания, и вначале их даже можно обнаружить в семенной и вагинальной жидкостях. Уровень антител IgA обычно снижается к 2-4 месяцу после инфицирования в случае успешного лечения. При повторном инфицировании уровень антител IgA вновь возрастает. Если уровень IgA не падает после проведенного лечения, то это — признак хронической формы инфекции.
Анализ на антитела в диагностике TORCH-инфекций
Аббревиатура TORCH появилась в 70-х годах прошлого столетия, и состоит из заглавных букв латинских названий группы инфекций, отличительной особенностью которых является то, что при относительной безопасности для детей и взрослых, TORCH инфекции при беременности представляют чрезвычайную опасность.
Анализ крови на TORCH инфекции является комплексным исследованием, в его состав входит 8 тестов:
Нередко, заражение женщины инфекциями TORCH-комплекса во время беременности (наличие в крови только антител IgM) является показанием для ее прерывания.
В заключение
Иногда, обнаружив в результатах анализа антитела IgG, например, токсоплазмоза или герпеса, пациенты приходят в панику, не посмотрев на то, что антитела IgM, которые показывают наличие текущей инфекции, могут отсутствовать вовсе. В этом случае анализ говорит о перенесенной ранее инфекции, к которой выработался иммунитет.
В любом случае, интерпретацию результатов анализа лучше доверить врачу, и с ним же в случае необходимости определиться с тактикой лечения. А сдать анализы вы можете доверить нам.
Почему быстрее, удобнее и выгоднее сдавать анализы в Lab4U?
Вам не нужно долго ждать в регистратуре
Все оформление и оплата заказа происходит онлайн за 2 минуты.
Путь до медцентра не займет более 20 минут
Наша сеть вторая по величине в Москве, а еще мы есть в 23 городах России.
Сумма чека не шокирует вас
Постоянная скидка в 50% действует на большинство наших анализов.
Вам не придется приходить минута-в-минуту или ждать в очереди
Сдача анализа происходит по записи в удобный промежуток времени, например с 19 до 20.
Вам не придется долго ждать результатов или ходить за ними в лабораторию
Мы пришлем их на эл. почту в момент готовности.
Igg4 что это такое простыми
IgG4-связанное заболевание (IgG4-СЗ) объединяет обширную группу фиброзно-воспалительных изменений различных органов, многие из которых в течение длительного времени считались самостоятельными болезнями: болезнь Микулича, опухоль Кюттнера, болезнь Ормонда, зоб Риделя, аутоиммунный панкреатит и др. Это достаточно редкое заболевание, точная частота которого не известна. IgG4-СЗ чаще всего имеет хроническое медленно прогрессирующее течение и даже без лечения в течение многих месяцев имеет доброкачественный характер, однако, у некоторых пациентов может иметь место поражение жизненно важных органов (почек, поджелудочной железы, крупных сосудов), когда требуется незамедлительное лечение. К сожалению, данная патология плохо известна широкому кругу медицинских специалистов, как терапевтов, так и хирургов, что зачастую приводит к поздней диагностике и назначению неадекватного лечения.
Институт ревматологии имени В.А. Насоновой – практически единственная российская клиника в которой обеспечивается системный подход к диагностике и терапии данного заболевания. Многолетняя работа с данной патологией позволила создать уникальную лечебно-диагностическую группу специалистов различных медицинских направлений (ревматолога, окулиста, стоматолога, хирурга, патоморфологов, пластического хирурга, гематолога, рентгенолога), проводящую диагностику и лечение IgG4-СЗ согласно современным международным критериям и стандартам. В Институте разработаны уникальные подходы к терапии IgG4-СЗ и накоплен большой опыт дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, протекающими с повышением IgG4 в крови.
Симптомы
Каковы основные проявления заболевания?
Заболевание проявляется появлением опухолеподобных фиброзных узлов в различных органах, что внешне выглядит как припухлость, отечность или «опухоль» в проекции пораженного органа. Заболевание чаще всего имеет системное течение, то есть одновременно или последовательно поражает несколько органов. Наиболее частыми локализациями IgG4-СЗ являются слезные железы и глазные мышцы (в этом случае заболевание проявляется отеком век, может развиваться экзофтальм), подчелюстные и околоушные слюнные железы, забрюшинное пространство, поджелудочная железа, легкие. В то же время в настоящий момент описаны поражения всех органов (почек, печени, предстательной железы, молочной железы, мягких тканей, мозговой оболочки, щитовидной железы, костей и проч.) с чем связана крайнее разнообразие возможных симптомов заболевания. Пациенты с IgG4-СЗ часто страдаю аллергическими заболеваниями, такими как аллергический ринит, бронхиальная астма, лекарственная аллергия, а также имеют историю ЛОР-заболеваний (полипозное поражение носа, рецидивирующий гайморит, полисинусит). Повышение температуры тела, похудание, астения не очень характерны для данного заболевания, однако, могут встречаться у некоторых пациентов
Зачем нужна консультация ревматолога?
Для многих пациентов постановка диагноза IgG4-СЗ становится своего рода облегчением, поскольку многие больные годами наблюдаются у различных «узких» специалистов без определенного диагноза и получают неспецифическое лечение, не приносящее существенного улучшения. Учитывая опухолеподобный характер роста, некоторым пациентам ошибочно ставится диагноз злокачественной опухоли и они подвергаются необоснованным хирургическим вмешательствам.
В большинстве случаев пациенты попадают на прием к ревматологу после проведения биопсии образования, когда специалист-морфолог дает заключение об отсутствии злокачественной опухоли и обнаруживает лишь фиброзно-воспалительные изменения в пораженном органе.
Во время приема врач-ревматолог тщательно соберет анамнез заболевания, изучит имеющуюся медицинскую документацию, проведёт осмотр и ответит на все вопросы, касающиеся данного заболевания, поскольку информация о нем, особенно на русском языке, крайне ограничена. При необходимости врач назначит дополнительные лабораторные (специфические анализы крови, мочи) и инструментальные (УЗИ, КТ, МРТ и т.п.) исследования в первую очередь для определения распространенности процесса и выявления возможных осложнений. В большинстве случаев требуется пересмотр гистологических препаратов экспертом-морфологом для подтверждения диагноза IgG4-СЗ, поэтому, если биопсия уже проводилась, крайне важно иметь при себе не только текст заключений, но и сами гистологические стекла и блоки. Даже при наличии повышения уровня IgG4 в крови диагноз подтверждается морфологически, поэтому при необходимости врач расскажет о возможных вариантах проведения биопсии и определится с локализацией для ее проведения. После подтверждения диагноза врач обсудит с вами доступные возможности терапии.
Насколько эффективно лечение IgG4-СЗ?
При достаточно ранней диагностике IgG4-СЗ и назначении адекватной терапии в большинстве случаев удается эффективно подавить воспалительную активность заболевания, уменьшить проявления фиброза в органах и предотвратить их дальнейшее повреждение и развитие дисфункции. «Золотым стандартном» терапии IgG4-СЗ считаются глюкокортикоиды, однако, данная терапия сопряжена с большим числом тяжелых побочных эффектов (остеопороз, стероидный сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертония) и высоким числом обострений заболевания на фоне отмены терапии. В Институте разработаны уникальные подходы к лечению IgG4-СЗ, не требующие назначения высоких доз стероидных гормонов, в том числе с применением современных инновационных генно-инженерных биологических препаратов.
Вам стоит обследоваться у ревматолога на IgG4-СЗ, если у вас есть любой из следующих признаков:
Вы уже были оперированы по поводу опухолевого образования, при гистологическом исследовании оказавшимся НЕ злокачественной опухолью, если в ткани есть выраженный фиброз и воспалительная лимфоидная инфильтрация;
У вас имеется стойкое увеличение околоушных или подчелюстных слюнных желез;
У вас имеется стойкий выраженный отек век, увеличение слезных желез и/или глазных мышц (в отсутствие тиреотоксикоза) по данным офтальмологического обследования;
У вас выявляется забрюшинное образование с или без блока мочеточников;
У вас есть стойкое ускорение СОЭ, повышение гамма-глобулинов в крови, существенное повышение IgE в крови (вне обострения аллергических заболеваний);
У вас есть жалобы на нарастающую сухость рта и глаз;
Вам был поставлен диагноз IgG4-СЗ/аутоиммунного панкреатита/болезни Ормонда другим специалистом (офтальмологом, гастроэнтерологом, урологом и др.).
Специалисты, занимающиеся диагностикой и лечением IgG4-СЗ в Институте :
Сокол Евгения Владимировна, к.м.н., врач-ревматолог, младший научный сотрудник
Запишитесь на приём к специалисту:
Официальный сайт ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
IgG4-ассоциированное заболевание: что изменилось к 2020 году
В 2003 г. была впервые опубликована серия наблюдений пациентов с аутоиммунным панкреатитом и системными проявлениями, у которых при гистологическом исследовании отмечались инфильтрация тканей IgG4-позитивными клетками и фиброз. Разработанная в 2012 г. номенклатура IgG4-ассоциированного заболевания дает представление о полиморфизме клинической картины, который наряду с неспецифичностью лабораторных изменений определяет трудности диагностики этого заболевания. Тем не менее, за последние годы проведено достаточно большое количество исследований, посвященных IgG4-ассоциированному заболеванию, и были разработаны классификационные критерии Американской коллегией ревматологов и Европейской антиревматической лигой, которые могут быть использованы для отбора пациентов в рандомизированные и наблюдательные клинические исследования. В обзоре литературы освещены основные вопросы тактики ведения пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием.
Иммуноглобулин G4 (IgG4)-ассоциированное заболевание характеризуется лимфоплазмоцитарной инфильтрацией тканей с преобладанием IgG4-позитивных клеток и последующим формированием фиброза [1]. Примерно у половины пациентов наблюдаются облитерирующий флебит и эозинофильная инфильтрация, в то время как некроз, гранулематозное воспаление и наличие многоядерных гигантских клеток и нейтрофилов в составе инфильтратов не характерно для этого заболевания [2]. IgG4-ассоциированное заболевание было выделено в качестве самостоятельной нозологической формы в 2003 г., когда у пациентов с аутоиммунным панкреатитом 1 типа были обнаружены признаки системного поражения (вовлечение желчных путей, слюнных желез, забрюшинного пространства), а в 2012 г. была предложена первая международная номенклатура заболевания [3,4]. Тем не менее, классические прояв ле ния IgG4-ассоциированного заболевания, в частности поражение гепатобилиарной системы в сочетании с ретроперитонеальным фиброзом и тиреоидитом Риделя (характеризующимся распространенным фиброзом и часто поражающим, помимо щитовидной железы, окружающие структуры), были описаны еще в 60-х годах прошлого века [5]. Другие частые проявления IgG4-ассоциированного заболевания – по ра жение слезных и слюнных желез, которое называют синдромом Ми ку лича (двустороннее симметричное поражение слюнных и слезных желез, сопровождающееся сни жением их секреторной функции) или опухолью Кюттнера (хронический склерозирующий сиалоаденит) [6,7].
Клинические проявления IgG4-ассоциированного заболевания неспецифичны, что определяет трудности дифференциальной диагностики, в том числе с инфекциями и опухолями, и увеличивает срок от начала болезни до установления диагноза в среднем до 2 лет [8].
За последние годы отмечается значительный рост числа исследований, посвященных данной патологии, а в 2019 г. экспертами Европейской антиревматической лиги (EULAR) и Американской коллегии ревматологов (ACR) были предложены классификационные критерии IgG4-ассоциированного заболевания (табл. 1).
| Шаг 1. Наличие критерия включения: характерные клинические или рентгенологические признаки поражения слюнных, слезных желез, легких, почек, ретроперитонеального пространства, щитовидной железы, твердой мозговой оболочки или лимфоплазмоцитарный инфильтрат неясной этиологии, выявленный в указанных органах | |
| Шаг 2. Отсутствие критериев исключения Клинические: лихорадка, отсутствие эффекта от применения глюкокортикостероидов Лабораторные: лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, АНЦА, анти-Ro, анти-La, анти-Sm, анти-Jo, анти-Scl-70 и другие специфические антитела, криоглобулины Рентгенологические: признаки инфекционного или онкологического процесса, включающие формирование полостей, некроза, признаков экзофитного роста и т.д. Данные световой микроскопии: признаки малигнизации, воспалительной миофибробластической опухоли, некротизирующего васкулита, гранулематозного воспаления, макрофагально-гистиоцитарной инфильтрации Дополнительные критерии исключения: болезнь Кастелмана, воспалительное заболевание кишечника (если доказано вовлечение панкреатобилиарного тракта), тиреоидит Хашимото (в том случае, если является единственным проявлением) | |
| Шаг 3. Световая микроскопия | |
| Неинформативная биопсия | 0 |
| Плотный лимфоцитарный инфильтрат | +4 |
| Плотный лимфоцитарный инфильтрат и облитерирующий флебит | +6 |
| Плотный лимфоцитарный инфильтрат и муаровый фиброз ± облитерирующий тромбофлебит | +13 |
| Иммуногистохимия | |
| IgG4+/IgG 0–40% и 0-9 IgG4+клеток в поле зрения | 0 |
| IgG4+/IgG ≥41% и 0-9 IgG4+клеток в поле зрения или IgG4+/IgG 0-40% и ≥10 IgG4+клеток в поле зрения | +7 |
| IgG4+/IgG 41-70% и ≥10 IgG4+клеток в поле зрения или IgG4+/IgG+ ≥71% и 10-50 IgG4+клеток в поле зрения | +14 |
| IgG4+/IgG ≥71% и ≥51 IgG4+ клеток в поле зрения | +16 |
| Концентрация IgG4 в сыворотке крови | |
| Исследование не проводилось или концентрация в норме | 0 |
| До 2 норм | +4 |
| 2-5 норм | +6 |
| Более 5 норм | +11 |
| Двухстороннее поражение слезных, околоушных, подъязычных, поднижнечелюстных слюнных желез | |
| Нет поражения слезных и слюнных желез | 0 |
| Поражение одной пары желез | +6 |
| Поражение двух и более пар желез | +14 |
| Грудная клетка | |
| Обследование не проводилось | 0 |
| Перибронхиальные и септальные утолщения | +4 |
| Паравертебральное мягкотканное образование | +10 |
| Поджелудочная железа и желчные пути | |
| Исследование не проводилось | 0 |
| Диффузное увеличение поджелудочной железы | +8 |
| Диффузное увеличение поджелудочной железы и капсулообразное утолщение со сниженной эхогенностью | +11 |
| Описанное выше поражение поджелудочной железы и вовлечение билиарного тракта | +19 |
| Почки | |
| Исследование не проводилось | 0 |
| Гипокомплементемия | +6 |
| Утолщение почечной лоханки или наличие мягкотканного образования | +8 |
| Гипоэхогенные участки в корковом слое почек | +10 |
| Ретроперитонеальное пространство | |
| Исследование не проводилось | 0 |
| Диффузное утолщение стенки абдоминальной аорты | +4 |
| Мягкотканное образование вокруг подвздошных артерий или аорты | +8 |
| Шаг 4. Диагноз соответствует классификационным критериям при наличии входящего критерия, отсутствии критериев исключения и общей сумме баллов ≥20 | |
IgG4-ассоциированное заболевание чаще развивается в среднем и пожилом возрасте. Распространенность его среди мужчин выше, чем среди женщин, хотя частота различных клинических форм может варьироваться в зависимости от возраста и пола. Так, у мужчин чаще встречаются аутоиммунный панкреатит 1 типа, ретроперитонеальный фиброз и тубулоинтерстициальный нефрит, а у женщин – сиалоаденит, дакриоаденит и тиреоидит [8,9].
По данным японских исследователей, количество новых случаев аутоиммунного панкреатита 1 типа c 2007 по 2016 г. увеличилось с 0,28 до 3,1 на 100 тысяч населения, а общее число пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием в Японии в 2009 г. составило 8000 человек 11. Значительный рост заболеваемости отражает увеличение информированности об IgG4ассоциированном заболевании и, соответственно, более частое его распознавание. Точные данные об эпидемиологии IgG4-ассоциированного заболевания в европейской популяции отсутствуют.
Этиология и патогенез
Этиология IgG4-ассоциированного заболевания остается неизвестной, хотя результаты недавно опубликованного японского исследования у 835 пациентов и 1789 здоровых добровольцев свидетельствуют о роли генетической предрасположенности (локусы HLA-DRB1 и FCGR2B) [13]. К потенциальным факторам риска IgG4ассоциированного заболевания относят также курение [14] и воздействие асбеста [15], атопию [16] и злокачественные новообразования [17].
В развитии IgG4-ассоциированного заболения можно выделить две фазы – воспаление и фиброз [18,19]. В воспалительную фазу происходит клональная экспансия патогенных В- и Т-клеток, которые накапливаются в тканях и секретируют различные цитокины, хемокины, факторы роста и ферменты, поддерживающие воспаление и способствующие развитию фиброза [20,21]. На втором этапе лимфоцитарные инфильтраты замещаются отложениями соединительной ткани, что в конечном итоге приводит к нарушению функции пораженного органа. Ответственными за созревание наивных В-клеток в IgG4-секретирующие плазматические клетки считают Т-хелперы, выделяющие интерлейкин-4 [20]. В воспаленных тканях плазматические клетки вызывают активацию CD4- и CD8-цитотоксических Тклеток, повреждающее действие которых связано с выделением различных цитолитических и фиброгенных молекул, таких как перфорин, трансформирующий фактор роста β, интерферон γ, интерлейкин-1 и интерлейкин-6. Кроме того, плазматические клетки участвуют в активации фибробластов и отложении внеклеточного матрикса.
Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что в развитии иммунного ответа при IgG4-ассоциированном заболевании могут играть роль различные аутоантигены, такие как прохибитин, ламинин 511, галектин 3 и аннексин А11, возможно, в результате нарушения иммунологической толерантности 24. В то же время вклад IgG4 антител, секретируемых плазматическими клетками, в развитие воспаления при IgG4-ассоциированном заболевании остается неопределенным, хотя гипотетически антитела могут участвовать в образовании иммунных комплексов и усиливать повреждение тканей за счет активации комплемента [20]. T. Sasaki и соавт. в опытах на мышах показали, что моноклональные IgG4 антитела против панкреатических клеток, экспрессирующих овальбумин, вызывают воспаление поджелудочной железы только при одновременном введении цитотоксических Т-лимфоцитов [26]. Эти данные могут указывать на синергизм повреждающего действия IgG4 антител и цитотоксических Т-клеток.
Клиническая картина
Клиническая картина IgG4-ассоциированного заболевания неоднородна, а в литературе описано поражение практически всех органов (табл. 2), в том числе слюнных и слезных желез, щитовидной железы, поджелудочной железы, мозговых оболочек, орбиты, желчных протоков, легких, почек, аорты и забрюшинного пространства [27,28]. При анализе первых крупных исследований отмечена разница в частоте основных проявлений заболевания в европейской и азиатской популяциях (табл. 2). Примерно у 40% пациентов отмечаются клинические признаки поражения одного органа, однако со временем в процесс могут вовлекаться другие органы и ткани [2]. Для IgG4-ассоциированного заболевания типично наличие опухолевидных образований (псевдоопухолей) в разных тканях, в том числе орбите, слюнных железах, легких. Заболевание характеризуется медленным прогрессированием, а клинические симптомы могут длительное время отсутствовать, поэтому диагноз нередко устанавливают поздно при наличии необратимых изменений в пораженных органах. При IgG4-ассоциированном заболевании часто снижается масса тела на 5-15 кг, в то время как высокая лихорадка практически всегда отсутствует [2].
| Органы | Wallace et al., 2016 (n=125) | Inoue et al., 2015 (n=235) |
|---|---|---|
| Слюнные железы | 28,0 | 34 |
| Орбита | 22,4 | 4 |
| Поджелудочная железа | 19,2 | 60 |
| Забрюшинное пространство | 18,4 | 4 |
| Легкие | 17,6 | 13 |
| Почки | 12,0 | 23 |
Z. Wallace и соавт. на основании анализа 493 больных из двух международных когортных исследований выделили четыре фенотипа IgG4-ассоциированного заболевания, в том числе поражение гепатобилиарной системы и поджелудочной железы (31%), ретроперитонеальный фиброз, сочетающийся или не сочетающийся с аортитом (24%), поражение головы и шеи (24%) и классический синдром Микулича с системными проявлениями (22%). Интересно отметить, что последняя группа характеризовалась бóльшим числом органных поражений и высокой концентрацией IgG4 в сыворотке крови, в то время как у пациентов с ретроперитонеальным фиброзом титры последних были самыми низкими [8]. Во всей когорте среднее число пораженных органов составило 2,9±1,8. Чаще всего наблюдалось поражение поджелудочной железы и гепатобилиарной системы (47,7%) и слюнных желез (37,7%). У представителей монголоидной расы чаще встречалось поражение органов головы и шеи, а у европеоидов – поражение гепатобилиарной системы и поджелудочной железы и/или ретроперитонеальный фиброз с аортитом [8]. Полу чен ные данные свидетельствуют о том, что расовая принадлежность может ассоциироваться с определенными проявлениями IgG4-ассоциированного заболевания.
В российском исследовании у 52 пациентов основными проявлениями IgG4-ассоциированного заболевания были псевдоопухоли орбиты (65,4%), поражение слюнных желез (46,2%) и ретроперитонеальный фиброз (17,3%) [29]. В то же время аутоиммунный панкреатит 1 типа и склерозирующий холангит встречались всего в 1,9% случаев, т.е. значительно реже, чем в зарубежных исследованиях, проводившихся в европеоидной попу ляции.
W. Zhang и J. Stone предложили выделять два подтипа IgG4-ассоциированного заболевания – пролиферативный и фибротический [2]. Первый характеризуется преимущественным поражением железистых и эпителиальных тканей и развитием лимфаденопатии, дакриоаденита, сиалоаденита, аутоиммунного панкреатита, склерозирующего холангита, тубулоинтерстициального нефрита, поражения легких, синусов и гипофиза. У больных с пролиферативным типом заболевания наблюдаются высокие сывороточные титры IgG4, IgG1 и IgE, гипокомплементемия, эозинофилия и одновременное поражение нескольких органов, часто сопровождающееся атопией [9,30]. Для фибротического типа IgG4-ассоциированного заболевания свойственно вовлечение экстрагландулярных тканей и поражение одного органа или части тела с преобладанием фиброза, например, ретроперитонеальный фиброз, склерозирующий мезентерит, фиброзирующий медиастинит, хотя может наблюдаться и поражение щитовидной железы (тиреоидит Риделя) или мозговых оболочек (гипертрофический пахименингит). Атопические заболевания и перечисленные выше изменения лабораторных показателей обычно отсутствуют. Выделение этих подтипов весьма условно, так как они могут перекрещиваться между собой и, возможно, отражают различные этапы одного воспалительного процесса. Нельзя исключить, что пролиферативные изменения бывает труднее выявить при поражении забрюшинного пространства, брыжейки или средостения, поэтому диагноз устанавливают на более поздней стадии, когда у пациента уже развиваются выраженные фиброзные изменения [2].
Диагноз и дифференциальный диагноз
Первые критерии диагностики IgG4-ассоциированного заболевания были предложены японской группой исследователей в 2011 г. [31]. В качестве ключевых критериев были выделены (1) увеличение сывороточной концентрации IgG4 более 1,35 г/л и (2) >40% IgG4позитивных клеток среди IgG-позитивных плазматических клеток и более 10 IgG4-позитивных плазматических клеток в поле зрения при гистологическом исследовании биоптата пораженной ткани. Для установления “достоверного” диагноза IgG4-ассоциированного заболевания необходимо сочетание характерных клинических признаков (увеличение органа, псевдоопухоль или нодулярное поражение или дисфункция органа) с указанными результатами серологического и иммуногистохимического исследований. При отсутствии результатов гистологического исследования или повышения сывороточной концентрации IgG4 у пациентов с типичными клиническими проявлениями диагноз расценивается как возможный или вероятный, соответственно. Чувствительность предложенных критериев была высокой в диагностике IgG4-ассоциированного заболевания с поражением слюнных желез (синдром Микулича) и почек, однако они не позволяют установить определенный диагноз у пациентов с поражением поджелудочной железы, забрюшинного пространства или головного мозга, учитывая сложность получения биоптата соответствующей ткани. Трактовка результатов нефробиопсии может представлять трудности, так как инфильтрация почечной паренхимы IgG4позитивными клетками может наблюдаться при АНЦА-ассоциированных васкулитах (ААВ), системной красной волчанке или диабетической нефропатии [32,33].
Сывороточная концентрация IgG4 повышается у 5597% больных с IgG4-ассоциированным заболеванием и коррелирует с числом пораженных органов [18]. M. Hao и соавт. изучили диагностическое значение сывороточного содержания IgG4 с помощью мета-анализа 9 исследований случай-контроль, в которые в целом были включены 1235 пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием и 5696 пациентов, составивших контрольную группу [34]. Чувствительность и специфичность концентрации IgG4 более 1,35-1,44 г/л в диагностике IgG4-ассоциированного заболевания составили 87,2% (95% доверительный интервал [ДИ] 85,2-89,0%) и 82,6% (95% ДИ 81,6-83,6%), соответственно. При использовании в качестве “отрезного” значения более высокого содержания IgG4 (2,70-2,80 г/л) специфичность увеличилась до 94,8% (95% ДИ 94,1-95,4%), однако чувствительность снизилась до 63,0% (95% ДИ 60,0-66,0%). Сывороточное содержание IgG4 может быть использовано в качестве скринингового показателя, однако необходимо учитывать возможность его повышения при других аутоиммунных заболеваниях, а также инфекциях и опухолях [18]. M. Ebbo и соавт. при обследовании 59 пациентов с сывороточной концентрацией IgG4 более 1,35 г/л диагностировали IgG4-ассоциированное заболевание только в 10% случаев. В остальных случаях причиной повышения сывороточного уровня IgG4 были повторные инфекции (25%), аутоиммунные заболевания (14%) и другие заболевания, в том числе опухоли, интерстициальные заболевания легких, муковисцидоз, системные васкулиты и др. [35]. При интерпретации результатов лабораторного исследования следует учитывать и ограничения методов исследования (турбидиметрии или нефелометрии). Повышение отношения сывороточных уровней IgG4/IgG (>10%) или IgG4/IgG1 (>24%) может улучшить точность диагностики, особенно при незначительном повышении сывороточной концентрации IgG4 [36].
Другие серологические показатели еще менее специфичны. Возможно умеренное увеличение СОЭ, в то время как концентрация С-реактивного белка (СРБ) обычно нормальная, а ее значительное увеличение скорее заставляет исключать другие заболевания, которые могут имитировать IgG4-ассоциированное заболевание, например, ААВ [37]. Примерно у трети больных наблюдаются эозинофилия и увеличение сывороточной концентрации IgE [28,38,39]. Часто отмечается увеличение титров IgG других подклассов, в том числе IgG1, IgG2 и IgG3, хотя и в меньшей степени, чем IgG4.
Наличие антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) в сыворотке крови как критерий исключения IgG4ассоциированного заболевания заслуживает отдельного обсуждения в контексте проблемы дифференциального диагноза между IgG4-ассоциированным заболеванием с серопозитивностью по АНЦА, ААВ с наличием IgG4позитивных клеток или перекрестного синдрома. В литературе описано 17 случаев “перекреста” ААВ и IgG4-ассоциированного заболевания, из них только у трех отмечалась серопозитивность по АНЦА без соответствующих гистологических изменений [40]. По мнению некоторых исследователей, избыточная продукция IgG4 может приводить к развитию ААВ, по аналогии с АНЦА, участвующими в прайминге нейтрофилов и представляющими преимущественно IgG1 подкласс [41]. Наша клиника располагает двумя наблюдениями пациентов с псевдоопухолью орбиты и гистологическими признаками IgG4-ассоциированного заболевания, у которых определялись АНЦА в высоком титре. У обоих пациентов отмечено рецидивирующие течение заболевания, потребовавшее назначение ритуксимаба.
Важное значение в диагностике IgG4-ассоциированного заболевания имеют результаты гистологического и иммуногистохимического исследования, которые позволяют выявить характерные гистологические изменения и увеличение количества IgG4-позитивных плазматических клеток в тканях. На международной конференции в Бостоне в 2011 г. были выделены следующие гистологические признаки IgG4-ассоциированного заболевания: (1) лимфоплазмоцитарная инфильтрация, (2) “муаровый” фиброз и (3) облитеративный флебит [42]. Могут также наблюдаться флебит без облитерации просвета сосуда и увеличение количества эозинофилов, хотя сами по себе эти признаки мало чувствительны и неспецифичны. В то же время эпителиодноклеточные гранулемы, выраженная нейтрофильная инфильтрация и зоны некроза обычно указывают на наличие других заболеваний, в частности гранулематоза с полиангиитом [43]. В большинстве случаев определенный диагноз IgG4-ассоциированного заболевания предполагает наличие по крайней мере двух из трех основных критериев, прежде всего лимфоплазмоцитарной инфильтрации и “муарового” фиброза, хотя в некоторых тканях, в том числе лимфатических узлов, малых слюнных и слезных желез или легких, признаки “муарового” фиброза или облитеративного флебита могут отсутствовать.
Еще одним ключевым диагностическим признаком IgG4-ассоциированного заболевания считают увеличение числа IgG4-позитивных плазматических клеток по крайней мере более 10 в поле зрения. Следует отметить, что “отрезное” значение этого показателя варьируется в значительных пределах (от 10 до 200) в зависимости от пораженного органа и методики получения образца (биопсия или хирургическое вмешательство) [42].
Кроме того, увеличение числа IgG4-позитивных плазматических клеток в тканях при некоторых воспалительных заболеваниях может быть связано с большим общим количеством плазматических клеток [44]. Более надежным показателем считают увеличение отношения IgG4/IgG-позитивных плазматических клеток более 40% [31]. Необходимо учитывать, что отношение IgG4/IgG-позитивных плазматических клеток в тканях может быть повышено при разных аутоиммунных заболеваниях, в частности ревматоидном артрите [45], поэтому диагноз IgG4-ассоциированного заболевания не может основываться только на увеличении числа IgG4-позитивных плазматических клеток в крови или тканях и предполагает наличие соответствующих клинических проявлений и гистологических изменений.
В 2019 г. экспертами ACR/EULAR предложены классификационные критерии IgG4-ассоциированного заболевания, которые были валидированы более чем у 1000 пациентов с этим заболеванием и почти у 800 пациентов с другими состояниями [46]. Эти критерии позволяли дифференцировать IgG4-ассоциированное заболевание от других заболеваний, в том числе злокачественных опухолей, гранулематозов, системных васкулитов, с высокими специфичностью (97,8%) и чувствительностью (82,0%). Более того, разработанные критерии оставались надежными после исключения из алгоритма результатов биопсии или сывороточной концентрации IgG4. Необходимо отметить, что класссификационные критерии предназначены не для диагностики заболевания, а для создания более однородных выборок пациентов в рамках клинических, научных или наблюдательных исследований, поэтому несоответствие пациента предложенным критериям не исключает диагноз IgG4-ассоциированного заболевания. Тем не менее, они представляет большой интерес и для практикующего врача.
Перспективным методом диагностики IgG4-ассоциированного заболевания считают позитронно-эмиссионную томографию/компьютерную томографию (ПЭТ/КТ). Французские исследователи оценили результаты 46 ПЭТ/КТ у 21 больного с IgG4-ассоциированным заболеванием [47]. На момент установления диагноза или рецидива во всех случаях было выявлено патологическое накопление 18F-фтордезоксиглюкозы в органах, которые обычно поражаются при IgG4-ассоцированном заболевании. Как правило, ПЭТ/КТ превосходила стандартные визуализирующие методы по чувствительности в диагностике поражения различных органов, прежде всего артерий, слюнных желез и лимфатических узлов, хотя в некоторых случаях, например, при наличии очагов небольшого размера, результаты исследования были ложноотрицательными. Результаты ПЭТ/КТ до и после лечения обычно коррелировали с ответом на терапию и активностью болезни.
В настоящее время изучаются новые клеточные и гуморальные маркеры, которые могут иметь значение для диагностики (антитела к галектину 3, аннексину А11, ламинину 511 и прохибитину, сывороточный IgG2), оценки активности (сывороточный растворимый рецептор интерлейкина-2, РНК IgG4/IgG, активированные Tfh2 клетки, RANKL, BAFF, APRIL, CD4+ цитотоксические Т-клетки, С5, С5а и др.), фиброза (CCL-18, индекс ELF, GDF-15, M2 макрофаги) и риска развития рецидивов (В-клетки памяти) [18,48].
Лечение
Тактика лечения IgG4-ассоциированного заболевания разработана недостаточно и в основном базируется на мнении экспертов и результатах ретроспективных исследований. В последние годы опубликованы первые проспективные исследования, хотя они в основном были небольшими и нерандомизированными [18]. При выборе лечения необходимо учитывать характер и тяжесть клинических проявлений, а также результаты гистологического исследования. В частности, у пациентов с преобладающими воспалительными изменениями в пораженных органах и тканях можно ожидать большего эффекта от иммуносупрессивной терапии, чем у больных с выраженным фиброзом. В последнем случае более эффективным может оказаться хирургическое вмешательство. M. Lanzillotta и соавт. недавно показали, что отдаленные результаты лечения зависят от клинического фенотипа IgG4-ассоциированного заболевания [49]. У пациентов с поражением органов головы и шеи эффективность иммуносупрессивной терапии была ниже, а рецидивы развивались в более короткие сроки, что привело к увеличению кумулятивной дозы глюкокортикостероидов (ГКС). У пациентов с поражением поджелудочной железы/гепатобилиарной системы и синдромом Микулича с системными проявлениями был значительно повышен риск развития сахарного диабета при лечении ГКС.
В 2015 г. на Втором международном симпозиуме были приняты рекомендации по тактике лечения пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием, которое проводится в два этапа: индукция ремиссии и поддерживающая терапия (табл. 3) [50]. Авторы подчеркнули, что в ряде клинических ситуаций оправдана выжидательная тактика, например, при незначительном увеличении слюнных желез или бессимптомной лимфаденопатии. Тем не менее, с учетом прогрессирующего течения IgG4-ассоциированного заболевания в большинстве случаев оправдано раннее назначение иммуносупрессивной терапии.
| Положения | Согласие экспертов, % | Класс рекомендаций |
|---|---|---|
| 1. Для точной оценки IgG4-ассоциированного заболевания необходимы полный клинический анамнез, результаты физического, лабораторных исследований и соответствующих радиологических исследований | 96 | 4/С |
| 2. Диагноз настоятельно рекомендуется подтверждать с помощью биопсии с целью исключения злокачественных опухолей и других заболеваний, которые могут имитировать IgG4-ассоциированное заболевание | 94 | 5/D |
| 3. Все пациенты с активным IgG4-заболеванием нуждаются в лечении, иногда неотложном. Лечение также требуется части пациентов с бессимптомным IgG4-ассоциированным заболеванием | 87 | 4/С |
| 4. При отсутствии противопоказаний препаратами первой линии у всех пациентов с активным нелеченным IgG4-ассоциированным заболеванием являются глюкокортикостероид | 94 | 2b/B |
| 5. У некоторых, но не всех больных лечение необходимо начинать с комбинации ГКС со стероидосберегающими иммуносупрессивными препаратами, так как монотерапия ГКС в конечном итоге не позволяет контролировать заболевание и сопровождается отдаленными побочными эффектам | 46 | 4/С |
| 6. После успешного завершения индукционной терапии у некоторых пациентов обоснована поддерживающая терапия | 94 | 2b/B |
| 7. В случае развития рецидива после индукции ремиссии показано повторное лечение ГКС. Кроме того, в таких случаях возможно применение иммуносупрессивного препарата для поддерживающей терапи | 81 | 4/C |
В качестве препаратов первого ряда для лечения IgG4 чаще всего применяют ГКС в дозе 30-40 мг/сут в пересчете на преднизолон. В одном ретроспективном и одном рандомизированном исследованиях частота достижения ремиссии была сопоставимой при применении высоких (0,8-1 мг/кг) и средних (0,5-0,6 мг/кг) доз ГКС, хотя рецидивы чаще развивались во второй группе [51,52]. В некоторых случаях, например, для предотвращения необратимого сдавления зрительного нерва при псевдоопухоли орбиты, возможна пульстерапия метилпреднизолоном в дозах 0,5-1 г/сут в течение трех дней [53,54]. Продолжительность индукционной терапии ГКС и тактика снижения дозы в рекомендациях не определены. Обычно лечение ГКС в стартовой дозе продолжают в течение 2-4 недель, после чего ее начинают уменьшать на 5 мг каждые две недели [50]. В одном многоцентровом проспективном исследовании начальную дозу ГКС 0,6 мг/кг/сут снижали на 10% каждые 2 недели, при этом клинический эффект был отмечен у 93% пациентов [53]. Большинство пациентов хорошо отвечают на индукционную терапию ГКС, поэтому их неэффективность может служить основанием для дополнительных исследований с целью подтверждения диагноза [50]. Например, в ретроспективном исследовании, проведенном в клинике Мейо (США), ремиссия была достигнута практически у всех 978 больных с аутоиммунным панкреатитом [56]. Во многих центрах ГКС отменяют через 3-6 мес после начала индукционной терапии, хотя многие японские специалисты рекомендуют продолжать поддерживающую терапию ГКС в низких дозах в течение до 3 лет [57].
В течение 3 лет после установления диагноза рецидивы IgG4-ассоциированного заболевания той же или другой локализации развиваются у 46-90% больных как во время снижения доз ГКС (26-40% больных), так и после их отмены (46-54% больных) [18]. При высокой угрозе рецидива, факторами риска которого считают полиорганное поражение, повышение концентрации IgG4, IgE и эозинофилию периферической крови [16, 28,58], к стартовой терапии ГКС могут быть добавлены различные иммуносупрессивные препараты, в том числе азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин А, игуратимод и циклофосфамид, хотя их эффективность убедительно не доказана (табл. 4) [18,59,60]. По данным крупного когортного исследования у 215 пациентов с впервые выявленным IgG4-ассоциированным заболеванием, частота ремиссии через 6 мес после начала комбинированной терапии ГКС и иммуносупрессивными препаратами (чаще всего применяли циклофосфамид и микофенолата мофетил) была выше (92,8%), чем при монотерапии ГКС (79,2%) [58]. В другом проспективном исследовании у 104 пациентов с впервые выявленным IgG4-ассоциированным заболеванием были сопоставлены эффективность и безопасность монотерапии ГКС и комбинации ГКС с циклофосфамидом (50–100 мг/сут в течение 3 месяцев с дальнейшим снижением дозы). В первые месяцы после начала лечения частота достижения ремиссии была сопоставимой в двух группах, однако через 1 год ремиссия значительно чаще сохранялась у больных, получавших комбинированную терапию (88,0% против 59,6%), за счет более низкой частоты рецидивов (12,0% против 38,5%) [60]. У двух пациентов циклофосфамид был заменен на микофенолата мофетил в связи с развитием гепатотоксичности. У трех пациентов были диагностированы инфекции легкой и средней степени тяжести, не потребовавшие отмены препарата.
| Препарат | Индукционная терапия | Поддерживающая терапия | Форма заболевания | Дизайн исследования |
|---|---|---|---|---|
| Примечание: РКИ – рандомизированное контролируемое исследование, ТИН – тубулоинтерстициальный нефрит | ||||
| Азатиоприн | 0,5-2,5 мг/кг/сут | 0,5-2,5 мг/кг/сут | Аутоиммунный панкреатит, ТИН | Серия наблюдений |
| Метотрексат | 15-20 мг/нед | 15-20 мг/нед | Аутоиммунный панкреатит, сиалоаденит, псевдоопухоли | Серия наблюдений |
| Лефлуномид | 10-20 мг/сут | 10-20 мг/сут | Системные формы | Серия наблюдений, РКИ |
| Микофенолата | 1000-1500 мг/сут | 500-1000 мг/сут | Системные формы | РКИ |
| мофетил | 1000-2000 мг/сут | 1000-2000 мг/сут | Ретроспективные | |
| Циклофосфамид | 50-100 мг/сут (3 мес) | 50 мг/сут (>9 мес) | Системные формы | Проспективное |
| Циклоспорин | 100 мг/сут | 100 мг/сут | Поражение легких | Серия наблюдений |
| Такролимус | 1-2,5 мг/сут | 1-2,5 мг/сут | Аутоиммунный панкреатит, системная форма с лимфаденопатией и сиалоаденитом | Серия наблюдений |
| Игуратимод | 50 мг/сут | 50 мг/сут | Легкие формы, преимущественно с сиалоаденитом | Проспективное |
Недавно были опубликованы результаты рандомизированного контролируемого исследования, в котором у 69 пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием сравнивали эффективность монотерапии ГКС (в стартовой дозе 0,6-0,8 мг/кг) и комбинированной терапии ГКС и микофенолата мофетилом в низкой дозе (1,0-1,5 г/сут) [61]. Через 1 мес эффективность двух схем иммуносупрессивной терапии была сопоставимой, однако через 1 год у больных, получавших комбинированную терапию, было отмечено значительное увеличение частоты ремиссии (76,5% против 51,4%) и снижение кумулятивной частоты рецидивов (20,6% против 40,0%).
Целесообразность включения иммуносупрессивных препаратов в схемы стартовой терапии по крайней мере у части пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием была подтверждена при мета-анализе 15 когортных исследований в целом у 1169 больных [64]. У пациентов, получавших комбинированную терапию, было отмечено значительное увеличение вероятности достижения ремиссии по сравнению с монотерапией ГКС (отношение шансов 3,36; 95% ДИ 1,44-7,83) или базисными противовоспалительными препаратами (55,31; 95% ДИ 13,73-222,73).
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), как правило, назначают при неэффективности иммуносупрессивных средств (табл. 5), хотя они, в частности ритуксимаб, вероятно, могут быть и альтернативой стандартным схемам терапии. Ритуксимаб был первым ГИБП, использованным при IgG4-ассоциированном заболевании как для индукционной, так и поддерживающей терапии. В проспективном исследовании ритуксимаб (две дозы по 1000 мг) применяли у 30 больных с IgG4-ассоциированным заболеванием [65]. Двадцать шесть пациентов не получали ГКС, в то время как остальные прекращали их прием в течение 2 месяцев. Частота ответа на лечение составила 97%. Через 6 мес полная ремиссия была отмечена у 47% больных, а через 12 мес – у 40%. Таким образом, в этом исследовании применение ритуксимаба в виде одного цикла позволяло достичь ответа на лечение у значительной части больных даже без сопутствующей терапии ГКС. M. Ebbo и соавт. применяли ритуксимаб у 33 пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием [66]. Частота клинического ответа на лечение составила 93,5%, причем примерно в половине случаев удалось отменить ГКС. Тем не менее, в среднем через 19±11 мес после ведения препарата у 41,9% пациентов развился рецидив заболевания. Поддерживающая терапия ассоциировалась с увеличением безрецидивной выживаемости (р=0,02). Терапия ритуксимабом нередко сопровождалась развитием тяжелых инфекций (8 случаев у 4 пациентов) и гипогаммаглобулинемии (у 3). В другом исследовании эффективность и безопасность поддерживающей терапии ритуксимабом оценивали у 14 больных, ответивших на введение препарата [67]. Семь из них получали ритуксимаб только в случае рецидива, а 7 пациентов – каждые 6 мес. Через 18 мес безрецидивная выживаемость в первой группе была значительно ниже, чем во второй (29% и 100%, соответственно; р=0,006). Инфекционные осложнения зарегистрировали у 6 из 14 больных (по 3 в каждой группе). В России опубликованы положительные результаты применения ритуксимаба у 7 больных с IgG4-ассоциированным заболеванием [68].
| Патологическое звено | Препарат | Дизайн исследовани |
|---|---|---|
| В-лимфоциты | Ритускимба | Проспективные |
| Бортезомиб | Клиническое наблюдение | |
| Инбилтизумаб | РКИ (IIb фаза) | |
| Т-лимфоциты | Абатацепт | Открытое проспективное, клинические наблюдения |
| Блокаторы ИЛ-4/13 | Дупилумаб | Клиническое наблюдение |
| Ингибиторы ФНО-α | Инфликсимаб | Клиническое наблюдение |
В целом приведенные данные свидетельствуют об эффективности как индукционной, так и поддерживающей терапии ритуксимабом у пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием. Соответственно, этот препарат может использоваться в случае неэффективности ГКС или как альтернатива последним при наличии противопоказаний к их применению. В то же время обращает на себя внимание достаточно высокая частота осложнений терапии ритуксимабом. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить место и оптимальные схемы применения ритуксимаба в лечении IgG4-ассоциированного заболевания, в частности показания к поддерживающей терапии.
С учетом важной роли Т-клеточного звена в патогенезе заболевания возможной альтернативой ритуксимабу может быть абатацепт, однако его применение ограничивается описанием клинических наблюдений при синдроме Микулича и аутоиммунном панкреатите [69].
При проведении клинических исследований важное значение имеет стандартизированная оценка результатов лечения. У пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием применение унифицированных критериев особенно важно, учитывая разнообразие форм заболевания. С этой целью разработан индекс ответа на лечение (IgG4-RD RI) по аналогии с Бирмингемским индексом активности васкулита (BVAS) [70]. IgG4-RD RI рассчитывается в баллах с учетом активности и необратимого повреждения различных органов (мозговые оболочки, гипофиз, орбита и слезные железы, слюнные железы, щитовидная железа, лимфатические узлы, легкие, аорта и крупные сосуды, забрюшинное пространство, средостение и брыжейка, поджелудочная железа, печень и желчные протоки, почки, кожа, другие), наличия симптомов, необходимости в неотложном лечении и сывороточного уровня IgG4. Несмотря на определенные недостатки, этот индекс сегодня все шире используется в клинических исследованиях и обычной практике [71].
Заключение
Интерес к IgG4-ассоциированному заболеванию за последнее время значительно увеличился. В настоящее время мы располагаем достаточно большим количеством данных о клинических и морфологических проявлениях этого заболевания и классификационными критериями, которые представляют интерес не только для исследователей, но и практикующих врачей. Разработан индекс активности IgG4-ассоциированного заболевания, который может быть использован в клинических исследованиях для определения ответа на лечение. Активно изучаются новые клеточные и гуморальные биомаркеры, которые могут найти применение для диагностики, оценки активности и фиброза и мониторирования эффективности лечения. Показана информативность ПЭТ/КТ в диагностике IgG4-ассоциированного заболевания, хотя более широкое применение этого метода сдерживается его высокой стоимостью. В будущем можно ожидать увеличения количества рандомизированных клинических исследований различных схем иммуносупрессивной терапии. ГКС в средних дозах остаются препаратами первой линии в лечении IgG4-ассоциированного заболевания. Эти препараты позволяют достичь ремиссии у большинства пациента, однако после снижения дозы или отмены ГКС нередко развивается рецидив, в то время как длительная поддерживающая терапия ГКС ассоциируется с высоким риском нежелательных эффектов. Применение иммуносупрессивных препаратов или ГИБП, прежде всего ритуксимаба, позволяет улучшить результаты лечения у части больных с IgG4-ассоциированным заболеванием, хотя показания к их назначению и схемы терапии нуждаются в уточнении.