Ich gcp что это
НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
НАДЛЕЖАЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
Good Clinical Practice (GCP)
Дата введения 2006-04-01
Сведения о стандарте
1 ПОДГОТОВЛЕН Ассоциацией международных фармацевтических производителей (AIPM), Международной конфедерацией обществ потребителей (КонфОП), Российской Академией медицинских наук (РАМН) по собственному аутентичному переводу, указанному в пункте 4
2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 450 «Лекарственные средства»
4 Настоящий стандарт идентичен Руководству по надлежащей клинической практике (Consolidated Guideline for Good Clinical Practice) Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH)
При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации
Введение
Надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice; GCP) представляет собой международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований.
Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), и что данные клинического исследования достоверны.
Область применения
Настоящий стандарт необходимо соблюдать при проведении клинических исследований, данные которых запланировано представить в уполномоченные органы.
Принципы, установленные настоящим стандартом, применимы также и к иным клиническим исследованиям, которые могут оказать влияние на безопасность и благополучие человека, выступающего в качестве субъекта.
1 Термины и определения
В настоящем стандарте применяются следующие термины с соответствующими определениями:
1.1 аудит (audit): Комплексная и независимая проверка относящихся к исследованию деятельности и документации, проводимая для подтверждения соответствия этой деятельности, а также процедур сбора, анализа и представления данных протоколу, стандартным операционным процедурам спонсора, надлежащей клинической практике (GCP) и нормативным требованиям.
1.2 благополучие субъектов исследования (well-being (of the trial subjects)): Физическое и психическое здоровье субъектов, участвующих в клиническом исследовании.
1.3 брошюра исследователя (investigator’s brochure): Сводное изложение результатов клинического и доклинического изучения исследуемого продукта, значимых для его исследования на человеке (см. раздел 7 настоящего стандарта).
1.4 договор (contract): Датированное и подписанное соглашение между двумя или более сторонами, которое устанавливает договоренности, касающиеся распределения объема работ и обязанностей при проведении клинического исследования, а также, если уместно, финансовых вопросов. Основой договора может служить протокол исследования.
1.5 документальный след (audit trail): Документация, позволяющая восстановить ход событий.
1.6 документация (documentation): Все записи в любой форме (включая записи на бумажных, электронных, магнитных или оптических носителях, сканограммы, рентгеновские снимки, электрокардиограммы и т.п.), которые описывают либо регистрируют методы, организацию и/или результаты клинического исследования, а также влияющие на исследование факторы и принятые меры.
1.7 заключение (применительно к Независимому этическому комитету) (opinion (in relation to Independent Ethics Committee)): Заключение и/или рекомендации Независимого этического комитета.
1.8 законный представитель (legally acceptable representative): Физическое или юридическое лицо, или иной субъект права, имеющий в силу закона право давать согласие на участие в клиническом исследовании от имени потенциального субъекта исследования.
1.9 идентификационный код субъекта (subject identification code): Уникальный код, присваиваемый исследователем каждому субъекту исследования для обеспечения конфиденциальности его личных данных и используемый вместо имени субъекта в отчетах по нежелательным явлениям и/или других данных, относящихся к исследованию.
1.10 индивидуальная регистрационная карта; ИРК (Case Report Form; CRF): Документ на бумажном, электронном или оптическом носителе, предназначенный для внесения всей предусмотренной протоколом и подлежащей передаче спонсору информации по каждому субъекту исследования.
1.11 инспекция (inspection): Действие уполномоченных органов, заключающееся в официальной проверке документации, оборудования, иных материалов, имеющих, по мнению уполномоченных органов, отношение к клиническому исследованию и находящихся в исследовательском центре, в помещениях спонсора и/или контрактной исследовательской организации, а также иных организациях, имеющих, по мнению уполномоченных органов, отношение к исследованию.
1.12 информированное согласие (informed consent): Процедура добровольного подтверждения субъектом своего согласия на участие в конкретном исследовании после получения информации обо всех значимых для принятия им решения аспектах исследования. Информированное согласие документируется посредством подписания и датирования формы информированного согласия.
1.13 исследователь (investigator): Физическое лицо, несущее ответственность за проведение клинического исследования в исследовательском центре. В случае проведения исследования в исследовательском центре группой лиц исследователем (главным исследователем) является руководитель группы. См. также термин «соисследователь» (1.54).
1.14 исследователь-координатор (coordinating investigator): Исследователь, отвечающий за координацию деятельности исследователей всех исследовательских центров, участвующих в многоцентровом клиническом исследовании.
1.15 исследователь/организация (investigator/institution): Термин, означающий: «исследователь и/или организация в зависимости от нормативных требований».
1.16 исследовательский центр (trial site): Фактическое место проведения клинического исследования.
1.17 исследуемый продукт (investigational product): Лекарственная форма активного вещества или плацебо, изучаемая или используемая для контроля в клиническом исследовании, в том числе зарегистрированный лекарственный продукт в случае, если способ его применения отличается от утвержденного, а также при его использовании по новому показанию или для получения дополнительной информации по утвержденному показанию.
1.18 клиническое испытание/исследование (clinical trial/study): Любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и/или фармакологических эффектов исследуемых продуктов и/или выявления нежелательных реакций на исследуемые продукты, и/или изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценить их безопасность и/или эффективность.
Термины «клиническое испытание» и «клиническое исследование» являются синонимами.
1.19 контрактная исследовательская организация (contract research organization; CRO): Физическое лицо или организация (коммерческая, научно-исследовательская или иная), которая в рамках договора со спонсором выполняет одну или более из его обязанностей и функций, связанных с проведением клинического исследования.
1.20 контроль качества (quality control; QC): Методы и меры, являющиеся частью системы обеспечения качества и используемые для проверки соответствия выполняемых при проведении исследования процедур предъявляемым требованиям к их качеству.
1.21 координационный комитет (coordinating committee): Комитет, который может быть организован спонсором для координации проведения многоцентрового клинического исследования.
1.22 конфиденциальность (confidentiality): Сохранение в тайне от неуполномоченных лиц информации, принадлежащей спонсору, или информации, позволяющей идентифицировать субъекта исследования.
1.23 многоцентровое клиническое исследование (multicentre trial): Клиническое исследование, проводимое по единому протоколу более чем в одном исследовательском центре и, значит, более чем одним исследователем.
1.24 мониторинг (monitoring): Деятельность, заключающаяся в контроле за ходом клинического исследования, обеспечении его проведения, сбора данных и представления результатов в соответствии с протоколом, стандартными операционными процедурами, надлежащей клинической практикой (GCP) и нормативными требованиями.
1.25 надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice; GCP): Стандарт планирования, организации, проведения, мониторинга, аудита, документирования клинических исследований, а также анализа и представления их результатов, служащий гарантией достоверности и точности полученных данных и представленных результатов, а также обеспечивающий защиту прав, здоровья и конфиденциальности субъектов исследования.
Для зарегистрированных лекарственных продуктов этот термин означает все негативные реакции, связанные с применением лекарственного продукта в обычных дозах, используемых для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, а также для изменения физиологических функций (см. Руководство ICH «Оценка данных по клинической безопасности: терминология и стандарты экспресс-отчетности»).
1.27 нежелательное явление; НЯ (adverse event; AE): Любое выявленное у пациента или субъекта клинического исследования после применения лекарственного продукта неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, которое может и не иметь причинно-следственной связи с его применением. Таким образом, нежелательное явление (НЯ) может представлять собой любой неблагоприятный симптом (включая отклонение лабораторного показателя от нормы), жалобу или заболевание, время возникновения которого не исключает причинно-следственной связи с применением лекарственного (исследуемого) продукта вне зависимости от наличия или отсутствия такой связи (см. руководство ICH «Оценка данных по клинической безопасности: терминология и стандарты экспресс-отчетности»).
1.28 Независимый комитет по мониторингу данных; НКМД (Independent Data-Monitoring Committee; IDMC (Data and Safety Monitoring Board, Monitoring Committee, Data Monitoring Committee)): Независимый комитет, который может быть образован по инициативе спонсора для периодического рассмотрения хода клинического исследования, данных по безопасности и/или основных параметров эффективности, а также для выработки рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, прекращения исследования или внесения в него изменений.
1.29 Независимый этический комитет; НЭК (Independent Ethics Committee; IEC): Независимый орган (экспертный совет или комитет, действующий на уровне организации, региональном, национальном или международном уровне), состоящий из медицинских работников, а также лиц, не имеющих отношения к медицине, который обеспечивает защиту прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и выступает для общества гарантом такой защиты, в частности путем рассмотрения, утверждения/одобрения протокола исследования, кандидатур исследователей, исследовательских центров, а также материалов и методов, которые предполагается использовать для получения и документирования информированного согласия субъектов исследования.
Правовой статус, состав, функции, деятельность независимых этических комитетов, а также относящиеся к ним нормативные требования могут различаться в разных странах, тем не менее, НЭК должны функционировать в соответствии с GCP.
1.30 незаинтересованный свидетель (impartial witness): Физическое лицо, непричастное к проведению клинического исследования, на которое не могут оказать давление участники клинического исследования и которое в случае, если субъект исследования или его законный представитель не умеет или не может читать, присутствует во время получения информированного согласия, а также зачитывает текст информированного согласия и любые другие предоставляемые субъекту исследования письменные материалы.
1.31 доклинические исследования (nonclinical study): Биомедицинские исследования, проводимые без участия человека в качестве субъекта.
1.32 непредвиденная нежелательная реакция (unexpected adverse drug reaction): Нежелательная реакция, сущность или тяжесть которой не согласуется с известной информацией о продукте (например, с брошюрой исследователя для незарегистрированного исследуемого продукта или с листком-вкладышем/сводной характеристикой лекарственного продукта в случае зарегистрированного продукта) (см. руководство ICH «Оценка данных по клинической безопасности: терминология и стандарты экспресс-отчетности»).
1.33 нормативные требования (applicable regulatory requirement(s)): Все законы и подзаконные акты, регулирующие проведение клинических исследований исследуемых продуктов.
1.34 обеспечение качества (quality assurance; QA): Совокупность систематических и планомерных действий, которые имеют целью обеспечить соответствие проведения исследования, сбора, регистрации и представления данных надлежащей клинической практике (GCP) и нормативным требованиям.
1.35 организация (медицинская) (institution (medical)): Любая организация вне зависимости от ее организационно-правовой формы либо медицинское, либо стоматологическое подразделение, где проводят клиническое исследование.
1.36 оригинальные медицинские записи (original medical record): См. термин «первичная документация» (1.41).
1.37 основные документы (essential documents): Документы, которые в совокупности или по отдельности позволяют оценить ход клинического исследования и качество полученных данных (см. раздел 8 настоящего стандарта).
1.38 отчет монитора (monitoring report): Письменный отчет монитора спонсору после каждого визита в исследовательский центр и/или контакта с исследователями в соответствии со стандартными операционными процедурами (СОП) спонсора.
1.39 отчет об аудите (audit report): Письменное заключение аудитора спонсора о результатах аудита.
1.40 отчет о клиническом испытании/исследовании (clinical trial/study report): Отчет в письменной форме, представляющий собой описание клинического испытания/исследования какого-либо терапевтического, профилактического или диагностического средства с участием человека в качестве субъекта, объединяющий клиническое и статистическое описания, представление данных и их анализ (см. руководство ICH «Структура и содержание отчетов о клиническом исследовании»).
1.41 первичная документация (source documents): Исходные документы, данные и записи (например, истории болезни, амбулаторные карты, лабораторные записи, заметки, дневники субъектов исследования, вопросники, журналы выдачи медикаментов, записи автоматических устройств, верифицированные и заверенные копии или выписки, микрофиши, фотонегативы, микропленки или магнитные носители, рентгеновские снимки, любые записи, относящиеся к пациенту, в том числе хранящиеся в аптеке, лабораториях и отделениях инструментальной диагностики, используемых в клиническом исследовании).
1.42 первичные данные (source data): Вся информация, содержащаяся в оригинальных медицинских записях и их заверенных копиях, описывающая результаты клинических наблюдений, обследований и другой деятельности, позволяющая воссоздать ход клинического исследования и оценить его. Первичные данные содержатся в первичной документации (подлинниках или их заверенных копиях).
1.43 поправка (к протоколу) (amendment (to the protocol)): См. термин «поправка к протоколу» (1.44).
ICH GCP E6: новые требования для международных многоцентровых исследований
Недавно, в ответ на повышение масштаба, сложности и стоимости клинических исследований (КИ), была опубликована давно ожидаемая новая версия руководства Надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice) GCP E6 (R2). Новая версия направлена в первую очередь на обновление и уточнение стандартов ведения электронных записей и основных документов для проведения и документирования КИ.
История гармонизации
С момента создания ICH в 1990 году, процесс гармонизации постепенно развивался. Первая декада деятельности ICH привела к развитию трехсторонних руководств ICH по вопросам безопасности, качества и эффективности. Также велась работа по решению ряда важных междисциплинарных вопросов, включающих создание MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) и CTD (Common Technical Document).
С вступлением в новое тысячелетие, первоочередным заданием стала необходимость расширять обсуждение и распространение информации по руководствам ICH в регионы, не входящие в ICH. Также большое внимание уделялось облегчению процесса внедрения руководств ICH на территории регионов, входящих в ее состав. В течение второй декады существования ICH продолжалась разработка новых руководств ICH, но все больше возникало понимание необходимости поддержания уже существующих руководств, так как наука и технология продолжали развиваться. Была также признана необходимость взаимодействия с другими организациями, в частности для развития электронных стандартов. В третьей декаде деятельности ICH, ее внимание сфокусировано на расширении пользы гармонизации за пределы регионов ICH. Обучение, а также активное участие регионов, не входящих в ICH, в разработке ее руководств, рассматриваются как ключевые моменты в данном вопросе.
Руководства, разработанные ICH
Освещаемые ICH вопросы делятся на 4 категории. Соответственным образом кодируются и руководства ICH, посвященные им:
Работа, которая проводится ICH под заголовком «Руководства по эффективности» связана с разработкой дизайна, проведением КИ, обеспечением их безопасности и составлением отчетов по результатам КИ. Она также включает руководства по разработке лекарственных препаратов нового типа, полученных с помощью биотехнологий, а также использованию методов фармакогенетики/геномики для производства лекарственных препаратов для таргетной терапии.
Руководство Good Clinical Practice E6 (R1)
Трехстороннее гармонизированное руководство GCP прошло 4 этап своего формирования в мае 1996 года. Итоговый документ описывает обязанности и ожидания всех участников КИ, включая исследователей, мониторов, спонсоров и международные регуляторные органы. GCP освещает вопросы мониторинга, отчетности и архивирования КИ, а также внесения изменений в основные документы для проведения КИ и Брошюру исследователя, которые были ранее согласованы.
Интегрированное дополнение GCP E6(R2)
Интегрированное дополнение GCP E6(R2) достигло 4 этапа процесса гармонизации ICH в ноябре 2016 года, и было разработано для дополнения гармонизированного руководства GCP E6(R1) 1996 года. Целью данного документа является модернизация ICH E6 путем внесения дополнительных рекомендаций, которые будут способствовать широкому и последовательному международному внедрению новых методологий. Интегрированное дополнение представляет собой текст, разработанный для нескольких уже существующих разделов GCP E6(R1), и встроенный непосредственно в исходный документ. Новое дополнение GCP E6(R2) потенциально может реформировать клинический мониторинг и организацию КИ.
Экспертная рабочая группа ICH приняла решение обновить руководство, которое оставалось неизменным на протяжении 19 лет потому, что со времени последней редакции, контекст проведения КИ существенно изменился. Некоторые технологические достижение были неизвестны или только появлялись на момент создания руководства GCP E6(R1). Среди них Интернет, смартфоны, электронный сбор данных, проверка клинических данных в реальном времени, разработка лекарственных препаратов как действительно глобальный процесс, и т.д. Технологический прогресс сопровождается растущей сложностью и стоимостью КИ, а также ужесточением этических стандартов и требований по качеству, что создает давление на спонсоров-заявителей – академических и коммерческих. Но в то же время, развивающиеся технологии предоставляют спонсорам новые возможности для решения новых проблем и трудностей.
Коротко
Дополнение GCP E6(R2) учитывает эволюцию технологий и поддерживает стремление спонсоров внедрять инновационные методы при проведении КИ. Теперь при проведении КИ спонсорам рекомендуется разрабатывать руководство по качеству и применять риск-ориентированный менеджмент по качеству. Кроме того, GCP E6(R2) определяет стандарты и процедуры для использования IT-средств, а также для управления электронными записями и основными документами для проведения КИ. Задачи нового дополнения остаются прежними: «Поддержка внедрения усовершенствованных и более эффективных подходов для разработки дизайна КИ, их проведения, надзора, документирования и отчетности и одновременное обеспечение защиты пациентов и целостности полученных данных».
Дополнение GCP E6(R2) включает 26 новых пунктов, покрывающих 3 основные области КИ (см. таблицу 1 ниже). Фундаментальные различия между версиями руководства R1 и R2 касаются обязанностей заявителя-спонсора и исследователя, а также внедрения мониторинга, ориентированного на риски.
Количество обновлений
Название раздела, куда были внесены изменения
Номер и название внесенных обновлений
Медицина 2.0
Надлежащая клиническая практика и исследователь. Общие принципы ICH GCP
Основным стандартом планирования, организации и проведения клинических испытаний с участием человека, а также оформления и представления их результатов является разработанные в рамках Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use — ICH) руководство по надлежащей клинической практике «ICH Harmonised Tripartite Guideline. Guideline for Good Clinical Practice» (E6(R1.) 10 June 1996), на основании которого подготовлено отечественное Руководство 42-7.0:2005, принятое и введенное в действие приказом МЗ Украины от 22 июля 2005 г. № 373. Ниже будут представлены принципы GCP согласно Руководству 42-7.0:2005 (которые соответствуют п. 2.1–2.13 ICH GCP), а также комментарии относительно их применения.
1. Клинические испытания следует проводить в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации, правилами GCP и соответствующими регуляторным требованиям.
2. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Клиническое испытание может быть начато и продолжено только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск.
3. Права, безопасность и благополучие субъектов испытания важнее интересов науки и общества.
4. Имеющиеся данные доклинического и клинического изучения исследуемого препарата должны быть достаточными для обоснования планируемого клинического исследования.
5. Клиническое испытание должно быть научно обосновано, подробно и четко описано в протоколе.
6. Испытание следует проводить в соответствии с протоколом, в отношении которого заранее получено одобрение/положительное решение ЭК.
7. Ответственность за оказание субъектам испытания медицинской помощи и принятие решений медицинского характера может взять на себя только квалифицированный врач.
8. Все лица, участвующие в проведении клинического исследования, должны иметь образование, профессиональную подготовку и опыт, соответствующие выполняемым функциям.
9. До включения субъекта в клиническое испытание необходимо получить его добровольное информированное согласие.
10. Регистрировать, обрабатывать и хранить всю получаемую в ходе клинического испытания информацию следует таким образом, чтобы обеспечить корректное представление, интерпретацию и верификацию данных.
11. Необходимо обеспечить конфиденциальность документов, позволяющих установить личность субъекта, при соблюдении прав на неприкосновенность частной жизни и конфиденциальность согласно существующим регуляторным требованиям.
12. Производство и хранение исследуемых препаратов, а также обращение с ними должны осуществляться в соответствии с принципами надлежащей производственной практики. Препараты необходимо применять в соответствии с утвержденным протоколом.
13. Следует использовать систему методик, обеспечивающих качество клинического испытания во всех его аспектах.
Тремя основными этическими принципами, которые имеют равное значение, являются уважение к человеку, милосердие и справедливость. Определения и толкования этих и других этических принципов можно найти в различных международных документах, среди которых:
* Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации (www.wma.net);
* Международное руководство по этике для биомедицинских исследований с участием людей в качестве испытуемых Совета международных организаций медицинских наук (Council for International Organizations of Medical Sciences — CIOMS) (www.cioms.ch/);
* Бельмонтский отчет (ohsr.od.nih.gov);
* Нюрнбергский кодекс (www.hhs.gov) и др.
Уважение к человеку включает в себя как минимум два этических убеждения: во-первых, к каждому человеку необходимо относиться как к самостоятельной личности, а, во-вторых, человек, независимость которого ограничена, имеет право на защиту. Уважение к человеку означает, что субъекты исследования в меру своих возможностей могут выбирать, что с ними должно, а что не должно происходить. Этот принцип реализуется посредством процедуры информированного согласия, включая своевременное предоставление участнику исследования (или его законному представителю) новой информации, которая может повлиять на решение об участии в исследовании.
Под милосердием подразумевается этическое обязательство максимизировать пользу и минимизировать риск. Этот принцип лежит в основе норм, требующих, чтобы риски исследования были рациональными в свете ожидаемой пользы, чтобы дизайн исследования был научно обоснован, а исследователи были компетентны как для проведения испытания, так и для обеспечения здоровья и благополучия его участников.
Справедливость в выборе субъектов исследования имеет два основных аспекта — индивидуальный и общественный, и требует честности от исследователей при выборе участников исследования. Согласно принципу индивидуальной справедливости исследователь не должен предлагать потенциально благоприятное исследование «избранным», а более рискованное — только «нежелательным» людям. Принцип общественной справедливости заключается в соблюдении такого же честного выбора, но по отношению к группе лиц, включая «уязвимых» субъектов и их популяции — расовые меньшинства, малоимущие, тяжелобольные, люди, находящиеся под опекой государства, др. Соблюдение этого принципа обеспечивается рассмотрением и оценкой процедур включения участников в исследование независимым ЭК/экспертным советом медицинского учреждения.
Эти три основополагающие этические нормы проведения исследований с участием людей в той или иной мере отражены во всех остальных принципах надлежащей клинической практики. Каждая сторона, участвующая в клиническом исследовании (исследователь и сотрудники клинической базы, спонсор и его представители, этические комитеты, регуляторные органы и субъекты исследования), несет ответственность за обеспечение соблюдения этических принципов при его проведении.
1. На какую версию Хельсинкской декларации ссылается ICH GCP?
Несмотря на то, что последней версией Хельсинкской декларации (www.wma.net) является версия, пересмотренная в 2000 г. в Эдинбурге, а в 2002 и 2004 г. были дополнительно внесены пояснения к п. 29 и 30 соответственно, документ ICH Е6 (GCP) был закончен в 1995 г. и вступил в силу в странах Евросоюза (CPMP/ICH/135/95) в 1997 г. Таким образом, фактически ICH GCP ссылается на Хельсинкскую декларацию редакции 1989 г. Разница между этими двумя редакциями (1989 и 2000 г.) существенная и заключается в различной трактовке использования плацебо при проведении клинических исследований (параграф 29 декларации), а именно: «Польза, риски, неблагоприятные последствия и эффективность нового метода должны быть испытаны в сравнении с наилучшими существующими профилактическими, диагностическими и терапевтическими методами. Это не исключает использования плацебо или отсутствия лечения при исследовании в тех областях, в которых апробированные профилактические, диагностические и терапевтические методы отсутствуют».
2. Какое значение имеют принципы надлежащей клинической практики ВОЗ?
ВОЗ издала свои Принципы надлежащей клинической практики и соответствующее руководство, которые во многом повторяют известные нам принципы ICH GCP. Целью данной инициативы ВОЗ была поддержка и содействие внедрению указанных принципов во все медицинские исследования с участием людей в качестве испытуемых в различных странах, включая те, в которых принципы надлежащей клинической практики не нашли свое отражение в нормативно-правовом поле.
3. Проводятся ли сейчас клинические исследования с участием заключенных в качестве испытуемых, и насколько приемлемо проведение таких исследований?
Проведение клинических исследований с участием заключенных является в первую очередь этической проблемой. В некоторых случаях такие исследования могут быть необходимы и разрешены, при соблюдении максимума предосторожностей и недопущении нарушения прав и гражданских свобод испытуемых. Например, в США с участием заключенных в последнее время проводятся исследования поведения (с помощью различных методов психологии), в которых не предполагается введение и изучение исследуемого препарата.
4. Тяжело и неизлечимо больные люди являются «уязвимой» группой. Существуют ли механизмы «ускоренного» получения такими пациентами доступа к экспериментальным препаратам?
Этот вопрос также связан с серьезной этической проблемой. Неизлечимо больной человек согласен попробовать на себе лечение экспериментальным препаратом, если существует хоть какая-то надежда, что он может быть эффективен, даже при отсутствии достаточных сведений о его безопасности. С одной стороны, неэтично отказывать больному в «последней надежде» и заставлять ждать еще 5–10 лет, которых у него может не быть, до официального одобрения препарата и выхода его на рынок. С другой же стороны — такие больные относятся к «уязвимой» группе, и клинические исследования с их участием должны быть под пристальным вниманием ЭК. Неоспоримо и то, что медицинские данные, полученные благодаря назначению препарата на ранних стадиях разработки больным людям, имеют серьезное значение для науки в целом и производителя в частности. В некоторых странах существуют специальные программы, в рамках которых неизлечимо больной пациент может получать лечение исследуемым препаратом не в соответствии с заранее определенным протоколом, а в индивидуальном порядке, — так называемые compassionate use programs. Такие программы получили поддержку общественных организаций, занимающихся защитой прав пациентов.
Соблюдение основополагающих этических принципов требует, чтобы до начала эксперимента с участием людей в качестве испытуемых было объективно оценено соотношение возможных рисков и потенциальной пользы для его участников. Безусловно, очень сложно определить точку «баланса» рисков и возможной пользы как с научной точки зрения (ведь данных об исследуемом препарате может быть недостаточно), так и с общечеловеческой. Для того чтобы максимально реализовать этот принцип, соотношение польза/риск оценивается на всех этапах клинического исследования (от планирования до завершения) всеми сторонами — спонсором, исследователем (в том числе во время принятия медицинских решений относительно того или иного участника исследования), ЭК, регуляторными органами. Такой многоуровневый контроль, а также одновременная реализация принципов 4 и 5 позволяют, кроме того, избежать излишних рисков для испытуемых — например, чрезмерно частого (избыточного) рентгеновского обследования, забора слишком большого количества крови у детей и тяжелобольных, и др.
1. Существуют ли строгие критерии оценки соотношения польза/риск, которыми обязаны руководствоваться ЭК при оценке протоколов клинических исследований?
ICH GCP не содержит определенных критериев для ЭК по оценке соотношения пользы и риска рассматриваемого клинического исследования. Члены ЭК должны руководствоваться общепринятыми этическими нормами, изложенными в международных документах, своими научными знаниями, а также привлекать внешних экспертов. Правила работы членов ЭК должны быть изложены в стандартных операционных процедурах.
2. Должна ли такая оценка проводиться не только до, но и во время исследования? Как часто?
Спонсор/исследователь ежегодно подает в ЭК сводный отчет о безопасности, регулярно сообщает о серьезных подозреваемых непредвиденных побочных реакциях на исследуемый препарат, отклонениях от протокола, нарушениях установленной процедуры информирования пациентов и/или подписания информированного согласия. Любая новая информация, полученная ЭК во время исследования, может служить поводом для переоценки соотношения пользы и риска клинического исследования во время его проведения, и вынесения соответствующего решения ЭК ).
Основой этого принципа являются положения Нюрнбергского кодекса и Хельсинкской декларации. Никакие интересы науки и общества не могут и не должны перевешивать интересы и права каждого отдельного человека и гражданина, в том числе право на жизнь, здоровье и безопасность. Уважение к каждому человеку обусловливает необходимость полноценного информирования потенциальных участников исследования и получения добровольного согласия на участие в нем.
1. Каковы наиболее резонансные случаи пренебрежения правами отдельных людей в пользу интересов науки?
Кроме медицинских экспериментов нацистских врачей во время Второй мировой войны, были зафиксированы и другие случаи игнорирования прав и свобод граждан. Так, например, в 1932 г. Службой общественного здравоохранения США (Public Health Service) и Институтом Тускиджи (Тuskegee Institute, штат Алабама) было начато исследование естественного течения сифилиса (The Tuskegee Syphilis Study). В ходе этого испытания, длившегося десятилетия, несколько сотен мужчин, больных сифилисом, наблюдались медиками и не получали эффективного лечения заболевания. Пациенты не давали своего согласия на участие в исследовании и не были информированы о его целях, задачах и процедурах. Закончилось оно лишь в 1972 г., после того как в американской прессе разразился скандал (www.cdc.gov).
Планирование клинических исследований требует детальной оценки имеющейся научной информации, включая данные лабораторного изучения, исследований на разных моделях и группах животных, результаты предыдущих клинических исследований, а также данные о естественном течении заболевания и имеющихся альтернативных методах лечения. Особое внимание должно быть уделено изучению имеющейся информации при планировании и проведении клинических исследований с участием детей, особенно новорожденных, беременных, а также в случаях, когда впервые планируется вводить исследуемый препарат в организм человека (так называемые first-in-man trials).
1. Существуют ли минимальные требования по объему доклинических исследований лекарственных средств?
Безусловно, такие требования существуют, и они связаны в первую очередь с вопросом о достаточной силе доклинических данных в демонстрации безопасности приема исследуемого препарата. Так, безопасность должна быть изучена при однократном и многократном (на протяжении нескольких недель или месяцев) приеме препарата у различных видов животных, в некоторых случаях необходимо проведение дополнительных исследований на канцерогенность и тератогенность, и др. Доклиническому изучению препаратов посвящено несколько документов, среди которых и руководство ICH M3 (R1) «Доклинические исследования безопасности для проведения клинических исследований лекарственных средств с участием людей» (Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals). Для некоторых групп препаратов существуют, кроме того, отдельные рекомендации (приказ МЗ Украины от 13.03.2006 г. № 66 «Об утверждении Порядка проведения клинических испытаний и экспертизы материалов клинических испытаний»).
2. Разработаны ли специальные руководства для планирования исследований, которые предполагают первое введение исследуемого препарата в организм человека?
После событий в больнице «Норсвик Парк», когда у шести волонтеров, участвовавших в клиническом испытании I фазы препарата TGN1412, развились тяжелые непредвиденные осложнения, Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — ЕМЕА) разработало специальное Руководство для клинических исследований, связанных с первым введением препарата в организм человека, для медицинских препаратов высокого риска (Guideline on Requirements for First in Man Clinical Trials for Potential High Risk Medicinal Products, 2007). В руководстве, помимо прочего, представлена классификация исследуемых лекарственных средств на те, применение которых сопряжено с высоким или низким риском развития побочных реакций. Существует также руководство Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) «Оценка максимальной безопасной стартовой дозы в инициальных клинических испытаниях лекарственных средств у здоровых взрослых добровольцев (Guidance for Industry «Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers»).
Существование этого принципа надлежащей клинической практики также неразрывно связано с постулатом милосердия, о котором говорилось выше. В Нюрнбергском кодексе указано, что эксперимент должен быть таким, чтобы давать результаты, которые невозможно получить другими методами или способами исследования, а не быть случайным или ненужным по своей природе (www.hhs.gov).
Протокол клинического исследования описывает его цели, дизайн, методологию, содержит статистические выкладки и обоснование исследования. Протокол должен быть разработан таким образом, чтобы клиническое исследование могло дать статистически и научно значимые ответы на поставленные вопросы, которые соответствуют целям исследования. Клиническое исследование не может быть признано этичным, если оно не дает научно значимых результатов.
Реализация этого принципа надлежащей клинической практики достигается путем разделения ответственности между основными задействованными сторонами. Спонсор отвечает за разработку дизайна клинического исследования, написание протокола и сопутствующих документов, а также приведение их в соответствие с регуляторными требованиями. Спонсор может консультироваться с одним или несколькими исследователями при подготовке протокола клинического исследования, а в некоторых случаях и напрямую привлекать исследователя к этой работе. Однако основной ответственностью исследователя является ознакомление с протоколом и другими документами до начала исследования, для того чтобы проводить его в строгом соответствии с описанными процедурами. ЭК проводит этическую оценку протокола клинического исследования. Основной зоной ответственности регуляторных органов является оценка соответствия протокола регуляторным требованиям, включая требования по защите прав и обеспечению безопасности испытуемых.
1. Существуют ли минимальные требования к содержанию протокола клинического исследования? Где они изложены?
Требованиям к содержанию протокола клинического исследования посвящен 6-й раздел ICH GCP. В нем перечислены основные разделы, которые необходимо включить в протокол, среди них следующие: общая информация, обоснование, цели и задачи исследования, дизайн исследования, критерии включения и исключения субъектов исследования, лечение (воздействие исследуемым препаратом), оценка эффективности, оценка безопасности, статистика, доступ к документам и первичным данным, обеспечение и контроль качества, этические соображения, обращение с данными и хранение записей, финансовые вопросы и страховка, стратегия публикаций, приложения. Однако некоторая информация из перечисленных разделов может быть представлена отдельными документами и быть включена в другие документы клинического исследования (например, брошюру исследователя). Поскольку структура протокола тесно связана с требованиями к отчету о клиническом исследовании, за более подробной информацией можно обратиться к документу ICH E3 «Структура и содержание отчетов о клиническом исследовании» (Structure And Content Of Clinical Study Reports)
