Как выглядит здоровая еда для животных и стоит ли ее покупать? Замороженные колбаски для собак и кошек вместо сухого корма
В начале года трое основателей гостиницы для животных «Сэр кот» начали выпускать еду для животных. Она отличается от сухих кормов и консервов тем, что в ней используется мясо всей туши животного — такую добычу ели дикие предки домашних собак и кошек. К этому мясу добавляют немного овощей, размалывают и продают в форме замороженных колбасок. Дневная порция такой еды для небольшой собаки стоит около 200 рублей. The Village поговорил с сооснователем компании и узнал у первых покупателей, готовы ли они перевести своих питомцев на новую диету.
сооснователь бренда еды для животных Hati
Идея возникла, во-первых, из личного опыта, во-вторых, из нашего первого проекта — гостиницы для животных «Сэр кот». За пять лет работы мы там наблюдали много сценариев питания. Среди клиентов есть небольшой процент людей, которые готовят для своих кошек самостоятельно. Разговоры с ними и заставили нас обращать внимание на состав кормов. Оказалось, что к мясу все эти сухарики имеют очень отдаленное отношение, а пресловутая «сбалансированность» в рекламе — просто маркетинговая уловка.
У нас живет несколько животных, и мы долго, как и многие, были жертвами красивой рекламы. Кошке иногда доставалось чуть-чуть сырого мяса, но только когда мы готовили себе. Собаке чихуахуа и вовсе не перепадало ничего, кроме консервов. Видимо, обилие зоомагазинов и постоянная реклама о сбалансированности корма внушила мысль, что самим пытаться что-то приготовить для своего зверя задача не из простых, и мы даже не пытались. При этом о качестве продуктов для себя мы давно заботимся, не верим рекламе о пользе сладкого йогурта со сроком годности пару месяцев. Тогда мы подумали, что у животных тоже должна быть альтернатива промышленным кормам. Окончательные очертания идея приобрела спустя пару лет. Мы посмотрели на рынок кормов, увидели, что в России этот сегмент в зачаточном состоянии, и решили его развивать.
Сегодня 90 % рынка — это сухой корм, остальное — консервы. Есть эпизодические домашние производства свежего корма, где используется сырье категории «для собак». Но если вы захотите кормить своего любимца такой же по качеству едой, какую едите сами, то вам придется готовить самостоятельно. Рынок не предлагает сегодня свежей еды для животных качества human grade, потому что это дорого и спрос невелик, а срок хранения такой продукции сильно ограничен.
Разработка и производство
Мы являемся сторонниками естественного (природного) направления в кормлении домашнего животного. На Западе такое направление называется BARF (bones and raw feed), успешно развивается последние 30 лет, с каждым годом набирая популярность. Основная предпосылка в том, что собака и кошка — хищники и их организм идеально приспособлен для поедания и усвоения мяса именно в сыром виде.
Мы изучили опыт стран, где сегмент здорового питания для животных уже развит, учли рекомендации кинологов, заводчиков и ветеринаров и подготовили рецепты, которые близки к рациону животных в природе. В Hati мало ингредиентов, в ней нет искусственных питательных добавок, соевых компонентов и других дешевых заменителей мяса. Мы считаем, что природа — лучший диетолог, и стараемся следовать ее рецептам. Это, по сути, не корм, а именно здоровая еда — только свежее мясо, субпродукты и овощи. Все это порезано, перемешано и расфасовано в вакуумную упаковку. Мы используем шоковую заморозку для сохранности продукта — перед использованием нужно переложить его из морозилки в холодильник. Одна такая колбаска весом 150 граммов стоит 97 рублей. Пробный набор с мясом пяти видов — 190 рублей.
Human grade что это
Наши домашние питомцы имеют одинаковую ДНК независимо от породы, а значит мы должны удовлетворить их природную потребность в питательных веществах, которую они унаследовали от своих диких предков. Природное питание кошек и собак лежит в основе всех рецептур NATURAL Greatness, поэтому корма универсальны и отвечают видовым потребностям животного.
Линейки созданы таким образом, чтобы легко было подобрать корм собакам со специфическими потребностями (совсем маленьким щенкам, экстремально мелким породам, кормящим и лактирующим сукам, рабочим породам, крупным животным).
А так как рецептуры созданы с учетом потребностей животных с чувствительным пищеварением, то можно легко разнообразить рацион новым вкусом, не опасаясь аллергии и пищевой непереносимости.
NATURAL Greatness купить Вы можете на нашем сайте и в магазинах-партнерах ООО»Афина».
Натуральный корм для кошек и собак NATURAL Greatness изготавливается на испанском заводе (Visán), который основан, как семейная компания в 1928 году. С 70-х годов ХХ века предприятие стало выпускать готовые корма для домашних питомцев, а в 1993 году компания построила отдельный завод для производства готового питания для собак и кошек.
В начале 2000-х годов компания оснастила завод самым современным оборудованием в Европе и открыла собственный исследовательский центр для постоянного контроля качества своей продукции.
На данный момент завод оснащен самым современным в Европе экструзионным оборудованием, благодаря которому стало возможно использовать особую технологию инъекции свежего мяса в каждую гранулу корма.
О качестве и классификации сухих кормов
Для поддержания нормальной жизнедеятельности собаки необходим сбалансированный суточный рацион с достаточным количеством жиров, белков, углеводов, витаминов, минеральных веществ и, конечно же, воды. Суточная потребность в корме и воде зависит от рабочей нагрузки собаки, её породы, пола, возраста, и даже времени года. У сухого корма есть ряд бесспорных преимуществ – его состав сбалансирован с учетом возрастных и физиологических особенностей собаки, на кормление уходит всего несколько минут в день. Корм не портится при хранении, его можно взять с собой в дорогу.
Для поддержания нормальной жизнедеятельности собаки необходим сбалансированный суточный рацион с достаточным количеством жиров, белков, углеводов, витаминов, минеральных веществ и, конечно же, воды. Суточная потребность в корме и воде зависит от рабочей нагрузки собаки, её породы, пола, возраста, и даже времени года. У сухого корма есть ряд бесспорных преимуществ – его состав сбалансирован с учетом возрастных и физиологических особенностей собаки, на кормление уходит всего несколько минут в день. Корм не портится при хранении, его можно взять с собой в дорогу.
Необходимо знать, что все сухие корма подразделяются на четыре категории – холистик-класс (органические корма), супер-премиум класс, премиум класс и эконом класс. Разница между ними не только в цене, но и в составе – а соответственно и в качестве.
Корма эконом класса изготавливаются из сырья невысокого качества – в основном из субпродуктов с добавлением низкосортных злаковых и сои. По своей насыщенности питательными веществами эти корма очень скудны, поэтому если вы твёрдо решили кормить своего питомца кормами эконом класса, то просто необходимо дополнительно подкармливать собаку витаминными комплексами. Если не добавлять витамины, то возникает дефицит различных витаминов и аминокислот, что может привести к нарушениям обмена веществ, расстройствам пищеварения, аллергии и другим проблемам со здоровьем. Питательность и усвояемость таких кормов невысока, поэтому расход их выше, чем кормов премиум и супер-премиум класса.
Корма премиум класса менее питательны кормов класса супер-премиум, в этих кормах также используются консерванты, а порой и красители, но в меньшем количестве, чем в кормах эконом класса. Основной источник белка – мясные продукты. За счет лучшей усвояемости они дают меньше не переваренных отходов, нежели корма эконом класса.
Корма супер-премиум класса больше соответствуют всем требованиям: хорошо сбалансированный состав, высокая питательная и биологическая ценность, высокая усвояемость. При изготовлении данной категории кормов используются компоненты самого высокого качества: мясо цыпленка, индейки, ягненка, яйцо, качественные злаковые (рис). Состав этих кормов учитывает стадию жизни, величину физических нагрузок, массу тела и состояние здоровья животного.
Многие фирмы, специализирующиеся на изготовлении кормов данной категории имеют собственные источники сырья (фермы, поля и пр.).
Настоящие холистик-корма НИКОГДА :
1. Не используют отходов боен и не идентифицированные виды мяса. Они используют в производстве только мясо категории Human Grade (Хьюман Грейд), т.е. качество, пригодное в пищу человеку.
2. Не используют дешевых животных жиров.
3. Не используют зерновые, содержащие большое количество глютена.
4. Не используют дешевые виды протеинов, таких, как мясокостная мука или мука из внутренних органов.
5. Не используют химических консервантов и антиоксидантов.
6. Не используют специальных химических веществ, способных вызывать у животных аппетит (даже анис).
7. Не используют никаких красителей.
Если Вы приняли решение кормить собаку готовыми кормами, то наш Вам совет кормить собаку именно хорошими профессиональными кормами – экономия на здоровье вашего питомца может в будущем оказаться очень дорогой! Помните, что корма эконом класса в день нужно собаке гораздо больше, чем корма супер-премиум или холистик класса.
При кормлении собаки сухими кормами следуйте инструкциям производителя кормов на пакете с кормом. Корм можно давать как в сухом виде, так и в размоченном (размачивать корм можно только водой, ни в коем случае бульоном, молоком и пр.).
Но, не зависимо от того, чем в итоге вы будете кормить свою собаку, необходимо, чтобы у неё в доступе постоянно была чистая питьевая вода, даже, если собака её практически не пьёт.
Каждый новый корм вводить в пищу необходимо постепенно, наблюдая за реакцией пищеварительной системы собаки и возможными аллергическими реакциями. Очень важно соблюдение режима кормления. При отказе от корма (если собака здорова) не заменять его более вкусным, а убрать и дать в следующее кормление.
Вы можете купить корм супер-премиум и холистик класса для собак и кошек в Хабаровске в интернет-зоомагазине «Корма на лапу» с доставкой на дом следующими способами:
1. Оформить заявку на сайте www.kormadv.ru
2. Позвонить по номеру +7-(4212)-66-67-68 или 8-909-823-67-68
3. Отправить письмо на kormadv@mail.ru
Звоните! Пишите! Заказывайте! Мы всегда охотно готовы ответить на ваши вопросы, а наша курьерская служба – доставит выбранный Вами товар в удобное для Вас время и место.
Human grade что это
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
ГУНУ «Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова»; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава РФ; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
Новое в классификации злокачественных эпителиальных опухолей толстой кишки. (ВОЗ, 2019, 5-е издание)
Журнал: Архив патологии. 2020;82(3): 38-46
Олейникова Н. А., Мальков П. Г., Данилова Н. В. Новое в классификации злокачественных эпителиальных опухолей толстой кишки. (ВОЗ, 2019, 5-е издание). Архив патологии. 2020;82(3):38-46.
Oleynikova N А, Mal’kov P G, Danilova N V. Changes in the classification of malignant colon epithelial neoplasms. (WHO, 2019, 5th edition). Arkhiv Patologii. 2020;82(3):38-46.
https://doi.org/10.17116/patol20208203138
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
В настоящее время классификация аденокарцином по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома (код МКБ-О: 8201/3), веретеноклеточная карцинома (8032/3), плоскоклеточная карцинома (8070/3), добавлены карцинома с саркоматозным компонентом (8033/3), дискогезивная (poorly cohesive) карцинома (8490/3) и аденомоподобная карцинома (8262/3). В качестве важных гистологических характеристик в Заключении необходимо указывать наличие лимфатической инвазии, интра- и экстрамуральной сосудистой инвазии, периневральной инвазии, степени злокачественности, «опухолевого почкования» (tumor budding) и характер иммунного окружения. В 5-м издании классификации добавлен большой раздел, посвященный молекулярной диагностике и молекулярным прогностическим факторам колоректального рака. Найдены соответствия между двумя различными классификациями, основанными на двух различных подходах: геномном (по ДНК) и транскриптомном (по РНК). В соответствии с геномной классификацией выделены две большие группы колоректального рака: гипермутационные и негипермутационные, которые соответствуют молекулярным путям с развитием микросателлитной и хромосомной нестабильности соответственно. Раздел нейроэндокринных опухолей существенных изменений не претерпел. Не рекомендовано использовать термин «карциноид» для обозначения нейроэндокринной опухоли G1, т.е. термин «карциноид» исключен.
ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
ГУНУ «Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова»; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава РФ; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва
Новая классификация опухолей толстой и прямой кишки WHO 2019, 5-е издание [1] выглядит довольно стройной, чрезвычайно краткой и включает только эпителиальные новообразования, разделенные на две группы: доброкачественные и злокачественные новообразования. Наша публикация посвящена классификации злокачественных новообразований (табл. 1). Ранее входившие в классификацию мезенхимальные опухоли и лимфомы из классификации исключены и вынесены в отдельный раздел.
Таблица 1. Новая классификация злокачественных опухолей ободочной и прямой кишки
Примечание. *NOS — not otherwise specified (без дополнительных уточнений).
Частота возникновения колоректального рака стремительно растет и регистрируется преимущественно в странах с высоким доходом, причем отмечается тенденция к развитию заболевания в молодом возрасте. В 2018 г. заболеваемость колоректальным раком занимала 2 место в мире у женщин и 3 место у мужчин [1].
Аденокарциномы
Морфологическая классификация аденокарцином по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома (8201/3), веретеноклеточная карцинома (8032/3), плоскоклеточная карцинома (8070/3), добавлены карцинома с саркоматозным компонентом (8033/3), дискогезивная (poorly cohesive) карцинома (8490/3) и аденомоподобная карцинома (8262/3).
Карцинома с саркоматозным компонентом. Характеризуется недифференцированными фокусами с наличием саркомоподобных признаков, таких как веретеноклеточный компонент или рабдоидные фигуры. Прогноз крайне неблагоприятный. Как правило, опухоли имеют большой размер, рабдоидные клетки с яркими внутрицитоплазматическими рабдоидными тельцами. Опухолевые клетки часто разрознены и заключены в миксоидный матрикс. Могут встречаться плеоморфные гигантские или веретеновидные клетки наряду с фокусами железистой дифференцировки. Характерно отсутствие ядерного окрашивания при иммуногистохимическом определении SMARCB1 (INI1).
Аденомоподобная карцинома. Ранее называлась «ворсинчатая», или «инвазивная папиллярная аденокарцинома», представляет собой инвазивную аденокарциному, в которой более 50% «инвазивных зон» (дословный перевод) похожи на ворсинчатые структуры аденомы с дисплазией low-grade. Характеризуется высокой частотой мутаций в гене KRAS и благоприятным прогнозом. Диагноз с помощью биопсии труден.
Зубчатая аденокарцинома. Критерии постановки диагноза не изменились. Частота встречаемости 10—15% от всех колоректальных раков. Морфология опухоли должна быть похожа на зубчатые образования с наличием зубчатого просвета, возможен муцинозный компонент. Опухолевые клетки имеют низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Критерии этого подтипа весьма условны, поскольку при различных степенях дифференцировки и выраженности клеточной атипии оценить наличие зубчатого просвета и его «истинность» крайне затруднительно. Однако по сравнению с предыдущим изданием принципиально новых диагностических критериев или маркеров не добавлено.
Дискогезивная (poorly cohesive) аденокарцинома. Описание и критерии постановки не приведены, несмотря на ее наличие в классификации. Учитывая общий с перстневидно-клеточной аденокарциномой код МКБ-О (8490/3), отсутствие критериев нельзя считать критичным, однако с практической точки зрения неясно, в каких случаях пользоваться данной рубрикой. Такие опухоли ранее описаны при раке желудка, для колоректального рака этот подтип введен впервые. Смеем предположить, что критерии для толстой кишки те же, что и для желудка: изолированные или сгруппированные в мелкие кластеры опухолевые клетки, которые могут быть не только перстневидными, но и напоминать гистиоциты, лимфоциты, плеоморфные с резко атипичным ядром или ярко выраженной эозинофильной цитоплазмой и выраженной стромальной реакцией.
Аденоплоскоклеточная карцинома по-прежнему осталась в классификации и описана как редкий (частота менее 0,1%) тип, сочетающий в себе признаки аденокарциномы и плоскоклеточной карциномы (рис. 1).
Рис. 1. Аденоплоскоклеточный рак толстой кишки.
Окраска гематоксилином и эозином, об. ×20.
Авторы по-прежнему настоятельно рекомендуют оценивать степень злокачественности по двухступенчатой шкале — low- и high grade по самому злокачественному компоненту, а не по степени дифференцировки опухоли (G1, G2, G3). Основные востребованные критерии колоректального рака [1]:
‒ степень дифференцировки: Low/High;
‒ глубина инвазии (по TNM);
‒ наличие (лимфо)васкулярной инвазии: интрамуральная сосудистая, экстрамуральная сосудистая инвазия, лимфатическая инвазия;
‒ периневральный рост: есть / нет;
‒ край резекции (проксимальный, дистальный, хирургический): позитивный, негативный, расстояние в сантиметрах;
‒ качество образцов краев резекции;
‒ количество выявленных лимфатических узлов;
‒ количество лимфатических узлов с метастазами;
‒ наличие ответа на терапию: есть (частичный или полный) / нет;
‒ микросателлитный статус/наличие белков системы репарации ДНК (MLH1, MSH2, MSH6,м PMS2): микросателлитно-стабильная, микросателлитно-нестабильная; окрашивание с белками системы репарации ДНК отсутствует или присутствует;
‒ статус опухолевого почкования;
‒ наличие/отсутствие соответствующих мутаций.
В качестве важных гистологических характеристик в Заключении необходимо указывать наличие лимфатической инвазии, интра- и экстрамуральной сосудистой инвазии, периневральной инвазии, степени злокачественности, опухолевого почкования (tumor budding) и характер иммунного окружения [2]. Все эти параметры, за исключением последнего, ассоциированы с плохим прогнозом, а иммунное окружение — с благоприятным (табл. 2). Также важно отмечать наличие позитивных/негативных краев резекции (проксимального, дистального и края резекции клетчатки) — считается положительным, если расстояние между опухолью и краем резекции менее 1 мм. В стадировании колоректального рака принципиальных изменений не выявлено, кроме введения новой подрубрики M1c — наличие метастазов на брюшине независимо от поражения соседних органов (ранее эти случаи кодировались M1b).
Таблица 2. Гистологические прогностические факторы колоректального рака [1]
Примечание. *HR — hazard ratio — соотношение рисков,**CI — confidence interval — доверительный интервал.
В новую классификацию введены дополнительные характеристики опухоли: опухолевое почкование (tumor budding) и иммунное микроокружение. В тексте 5-го издания подробных инструкций к определению данных параметров не приводится, однако указаны ссылки на релевантные источники, которые рекомендуется использовать.
Консенсус «International Tumor Budding Consensus Conference» в марте 2015 г. в Бостоне [3] определил опухолевое почкование (tumor budding) как единичные клетки или как кластеры не более чем из 4 клеток (5 клеток и более именуются плохо дифференцированными кластерами), которые находятся в инвазивном крае опухоли и расцениваются как независимый прогностический фактор колоректального рака. Отмечено, что опухолевое почкование должно быть оценено на препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, при всех возможных вариантах, за исключением случаев с выраженным перитуморальным воспалением и фрагментацией желез; в некоторых случаях следует проводить иммуногистохимическое типирование. В дооперационных биопсиях следует использовать метод горячей точки (hotspot 1 ). В операционном материале может быть использован как метод hotspot, так и подсчет на 10 полях зрения. Инвазивный край с формированием опухолевых почек (budding) и плохо дифференцированных кластеров в общую оценку степени злокачественности опухоли не включаются, так как являются отдельным прогностическим фактором.
Таблица 3. Нормализация количества опухолевых почек для разных типов микроскопов [4, 5]
Метод определения количества опухолевых почек «hotspot» включает в себя следующие этапы (рис. 2):
1) выбор микропрепарата с наибольшей глубиной инвазии;
2) обзорный просмотр препарата при об. ×10 для определения горячей точки, hotspot — на 10 полях зрения вдоль инвазивного края в операционном материале (см. рис. 2, а) и на всех полях зрения вдоль инвазивного края при pT1-эндоскопическом материале (см. рис. 2, б);
Рис. 2. Иллюстрация к методу определения опухолевых почек «hotspot».
Описание рисунков приводится в тексте.
3) подсчет опухолевых почек в выбранной области (hotspot) при об. ×20 (рис. 3);
4) нормализация опухолевых почек по формуле с учетом коэффициента пересчета из табл. 3.
Рис. 3. Опухолевые почки (tumor budding) в инвазивном крае опухоли.
Окраска гематоксилином и эозином, об. ×20.
Формула подсчета опухолевых почек:
где Bd — budding, опухолевые почки на площадь 0,785 мм 2 ; N — количество почек, подсчитанное при об. ×20; F — коэффициент пересчета (см. табл. 3).
Полученное значение Bd стандартизовано:
Bd1 2 2 (Low grade) — 0—4 почки;
Bd2 (Intermediate) — 5—9 почек;
Bd3 (High grade) — 10 почек и более.
В некоторых гистологических подтипах колоректального рака (муцинозном, перстневидно-клеточном, медуллярном и микропапиллярном) оценку опухолевых почек следует проводить с осторожностью:
— в муцинозных и перстневидно-клеточных карциномах опухолевые почки, расположенные в озерах слизи, считать не следует;
— в медуллярной карциноме в зоне выраженного воспалительного инфильтрата разрозненные опухолевые клетки не отличаются от истинных опухолевых почек, поэтому считать их следует с большой осторожностью;
— в микропапиллярной карциноме не следует в подсчет опухолевых почек включать плохо дифференцированные кластеры (5 клеток и более);
— во всех типах аденокарцином фрагментация желез в зоне выраженного (часто нейтрофильного) воспалительного инфильтрата также может быть с трудом отличима от опухолевых почек.
В случаях, когда точное количество опухолевых почек не может быть посчитано, в Заключении следует писать: «опухолевые почки не могут быть оценены», с последующим пояснением. В материале резекций прямой кишки по поводу рака после неоадъювантной терапии опухолевые почки не следует считать, поскольку в этих случаях их прогностическое значение не доказано.
Опухолевое почкование имеет доказанное прогностическое значение в трех ситуациях:
1) в случаях эндоскопических резекций pT1-раков, когда опухолевое почкование ассоциировано с метастазами в лимфатические узлы, показана хирургическая резекция;
2) у пациентов со II стадией, когда опухолевое почкование ассоциировано с короткой безрецидивной выживаемостью, целесообразна адъювантная терапия;
3) при оценке статуса опухолевого почкования в пред- операционной биопсии, что может помочь пациенту в выборе неоадъювантной терапии и потенциально предсказать регрессию опухоли.
Наличие иммунного микроокружения ассоциировано с лучшим прогнозом и микросателлитной нестабильностью (как независимым от прогноза фактором). Иммунное окружение следует оценивать по опухольинфильтрирующим лимфоцитам и тканевой реакции, подобной болезни Крона (Crohn) [2]:
— тканевая реакция, подобная болезни Крона, — более 3 лимфоидных фолликулов в фокусе выраженной воспалительной реакции;
— опухольинфильтрирующие лимфоциты (TILs) — наличие лимфоцитов (но не гранулоцитов) строго между опухолевыми клетками, считается на 5 полях зрения при об. ×40, среднее значение TILs вычисляется как общее количество лимфоцитов, деленное на 5.
Показано, что среднее число более 2 TILs в поле зрения и выраженная тканевая реакция, подобная болезни Крона, являются независимыми благоприятными прогностическими факторами. Другая известная схема подсчета TILs, основанная на рекомендациях International TILs Working Group, была предложена Y. Iseki и соавт. [6], однако в официальной классификации она не упоминается.
Для оценки опухолевого ответа на терапию предлагается использовать любую из нижеприведенных шкал оценки (табл. 4).
Таблица 4. Сравнительная характеристика систем оценки ответа опухоли на терапию [7, 8]
Примечание. AJCC — American Joint Committee on Cancer; MSKCC — Memorial Sloan Kettering Cancer Center; * — в оригинальной работе — пищеводная стенка.
Диагностическая молекулярная патология
В 5-м издании классификации добавлен большой раздел, посвященный молекулярной диагностике и молекулярным прогностическим факторам колоректального рака. Найдены соответствия между двумя различными классификациями, основанными на двух различных подходах: геномном (по ДНК) и транскриптомном (по РНК).
В соответствии с геномной классификацией выделены две большие группы колоректального рака: гипермутационные и негипермутационные, которые соответствуют молекулярным путям с развитием микросателлитной и хромосомной нестабильности соответственно.
Гипермутационные раки (около 15%) имеют высокую частоту мутаций и часто ассоциированы с MSI из-за гиперметилирования промотера гена MLH1 или инактивации ДНК через механизм MMR (13%). Почти все опухоли имеют CpG-фенотип и множество неактивных (silenced) генов из-за гиперметилирования промотера. Малое число опухолей является наследственными и относится к синдрому Линча (Lynch) или соматическим мутациям в MMR. Около 2—3% раков относят к ультрамутационным с чрезвычайно высоким уровнем мутаций, характерной заменой нуклеотидов (C→А), приводящей к наличию мутации, инактивирующей корректирующую функцию экзонуклеазного домена ДНК-реплицирущего фермента POLE (или реже POLD1), что, в свою очередь, приводит к ошибкам при спаривании оснований во время репликации ДНК. Ультрамутационные и гипермутационные часто объединяют в единую группу, поскольку показана достоверно более высокая частота мутаций по сравнению с негипермутационными раками.
Негипермутационные раки (85%) микросателлитно-стабильны и имеют низкую частоту мутаций, однако в них наблюдается высокая частота изменений (увеличение/уменьшение) числа копий соматических генов (SCNA, somatic copy-number alteration) на уровне плеча хромосомы. Гены, которые часто мутированы в негипермутированных раках, — APC (80%), TP53 (60%), KRAS (45%), а также другие (табл. 5).
Таблица 5. Самые частые мутации и локусы изменения числа копий участков хромосом в гипермутационных и негипермутационных раках
Чаще всего данные изменения (табл. 6) находят отражения в WNT-, MAPK- и PI3K-сигнальных путях и в инактивации TGF-β- и p53-ингибиторных путей, что может служить основой для таргетной терапии. WNT-сигнальный путь активируется в 97% гипермутационных раков и в 93% негипермутационных.
Впервые достигнут консенсус по молекулярным подтипам колоректального рака (рис. 4). На основании транскриптомного профиля выделены четыре подтипа (consensus molecular subtype, CMS). Почти все гипермутационные (по генетической классификации) раки относятся к первой категории (CMS1, MSI-immune, 14%). Эти раки характеризуются частыми мутациями гена BRAF, метиляторным фенотипом, низкими SCNA, выраженным иммунным ответом — инфильтрацией CD8+ лимфоцитами, что обусловливает потенциальный ответ на ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Остальные микросателлитно-стабильные раки делятся на три подтипа: CMS2 (канонические, 37%), CMS3 (метаболические, 13%) и CMS4 (мезенхимальные, 23%). Тем не менее около 13% всех колоректальных раков не укладываются в достигнутый консенсунс, представляют собой раки с переходным фенотипом или внутриопухолевой гетерогенностью и отнесены к неклассифицируемому подтипу (см. рис. 4).
Рис. 4. Геномная и транскриптомная классификации колоректального рака [1].
Выделены биомаркеры с установленным предикторным значением и биомаркеры с частично установленным предикторным значением или находящиеся в стадии разработки (см. табл. 6).
Таблица 6. Предиктивные маркеры колоректального рака [1]
Биомаркеры с установленным предикторным значением
RAS-гены, к которым относятся KRAS и NRAS, имеющие терапевтическое значение. По международным рекомендациям подлежат анализу 12, 13, 59, 61, 117 и 146-й кодоны генов KRAS и NRAS, поскольку они коррелируют с устойчивостью к моноклональным антителам к внеклеточному домену EGFR (HER1). Эти антитела (цетуксимаб и панитумумаб) предотвращают димеризацию EGFR и последующее развитие онкогенных сигнальных путей. Почти 50% колоректальных раков имеют мутации гена KRAS и устойчивы к анти-EGFR-терапии, однако оставшиеся 40—60% опухолей с геном KRAS дикого типа хорошо отвечают на данную терапию.
BRAF. Мутации гена BRAF (чаще в районе 600-й аминокислоты, V600E) сопряжены с неблагоприятным прогнозом, используются для исключения синдрома Линча. Есть данные об отсутствии эффекта от анти-EGFR-терапии у пациентов с мутацией V600E.
Микросателлитная нестабильность. Наличие микросателлитной нестабильности — ключевой момент при синдроме Линча. Микросателлитная нестабильность, ассоциированная с геном BRAF дикого типа, является предиктором хорошего прогноза. С терапевтических позиций микросателлитная нестабильность снижает эффект от химиотерапии фторурацилом и является основанием для назначения иммунотерапии опухоли, в том числе блокаторов PD-L1, особенно в тех случаях, когда традиционная терапия не оказала эффекта.
Биомаркеры с частично установленным предикторным значением или находящиеся в стадии разработки
Успех PD-1/PD-L1-ингибиторов в лечении микросателлитно-нестабильных раков является обнадеживающим, однако имеет много ограничений в биологии и стадии опухоли.
Ген PIK3CA кодирует каталитическую субъединицу PI3K и подвержен мутациям в 10—20% случаев колоректального рака, которые затрагивают преимущественно экзоны 9 и 20. В колоректальных раках с геном RAS дикого типа мутации гена PIK3CA ассоциированы с неблагоприятным прогнозом и плохим ответом на терапию моноклональными антителами к EGFR. С другой стороны, мутация PIK3CA сопряжена с успешной адъювантной терапией ацетилсалициловой кислотой.
c-Met, рецепторная тирозинкиназа часто гиперэкспрессируется в гастроинтестинальных опухолях; аберрантная экспрессия, активация, амплификация и мутация гена MET наблюдаются в некоторых группах колоректального рака и могут являться потенциальными предиктивными маркерами к терапии ингибиторами c-Met.
«Жидкостная биопсия» — анализ периферической крови пациента. Может быть использована в диагностике метастатического колоректального рака и для определения предиктивных маркеров противоопухолевой терапии. Среди всех потенциальных тестов (обнаружение циркулирующих опухолевых клеток, экзосом, внеклеточной ДНК) выявление мутаций в генах (K)RAS и BRAF-мутаций сейчас доступно в некоторых центрах и с большой вероятностью станет широко распространено в ближайшем будущем.
Любопытно отсутствие упоминания о маркерах стволовых клеток и опухолевого микроокружения, которые являются активно развивающимися областями в онкологии и которым посвящено большое количество публикаций.
Нейроэндокринные опухоли. Раздел нейроэндокринных опухолей существенных изменений не претерпел и включает:
‒ нейроэндокринную опухоль (NET);
‒ нейроэндокринную карциному (NEC);
‒ смешанную нейроэндокринную/ненейроэндокринную карциному (8154/3), которая ранее именовалась как смешанная аденонейроэндокринная карцинома (8244/3).
Нейроэндокринные опухоли чаще развиваются в прямой кишке, отмечается незначительное увеличение заболеваемости в 1,5 раза за последние 20 лет. Не рекомендовано использовать термин карциноид для обозначения нейроэндокринной опухоли G1, т.е. термин карциноид исключен. Добавлена новая подрубрика — нейроэндокринная опухоль G3 с кодом, идентичным нейроэндокринной опухоли G2 (8249/3), однако критерии еще не определены.
Заключение
Классификация аденокарцином толстой кишки по сравнению с 2010 г. изменилась частично, исключены крибриформная комедоаденокарцинома, веретеноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, добавлены карцинома с саркоматозным компонентом, дискогезивная (poorly cohesive) карцинома и аденомоподобная карцинома. Введены дополнительные характеристики опухоли — опухолевое почкование (tumor budding) и иммунное микроокружение, имеющие прогностическое значение. На основании секвенирования генома выделены гипермутационные и негипермутационные раки и на основании транскриптомного профиля CMS1 (раки с MSI, 14%), CMS2 (канонические, 37%), CMS3 (метаболические, 13%), CMS4 (мезенхимальные, 23%), а также неклассифицируемый подтип (около 13%).
Работа выполнена в рамках госзадания ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова с использованием оборудования, приобретенного по Программе развития ФГБОУ ВО МГУ им. М.В. Ломоносова до 2020 г.
1 Зона с максимально выраженным процессом, опухолевым почкованием.
