Диагностика и мониторинг лимфопролиферативных заболеваний
Лейкопения – это снижение количества лейкоцитов в единице объема крови.
Лейкопения может появиться как следствие различных заболеваний, в том числе и онкологических.
Лейкоциты – это клетки, имеющие важное значение для иммунной системы человека; белые кровяные тельца выполняют защитную функцию для организма от вирусов, бактерий и прочих агентов, способных причинить вред человеку и вызвать заболевания.
Норма содержания лейкоцитов в крови: от 4 до 9 х 109 клеток/ 1л. Если выявлено их снижение, то это может быть сигналом о подозрении на лейкопению.
ФОРМЫ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ:
Существуют различные виды лейкоцитов, обычно происходит снижение не всех, а только нескольких видов.
Причины возникновения лейкопении
ОСНОВНЫМИ ПРИЧИНАМИ ДАННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ЯВЛЯЮТСЯ:
Опасность, которую несет лейкопения
Лейкоциты – это часть иммунной системы. Белые кровяные тельца атакуют чужеродные агенты, попадающие в организм, но при снижении лейкоцитов, иммунитет человека падает, защитные силы ослабевают. Организм становится более подвержен инфекционным заболеваниям.
Диагностика лимфопролиферативных заболеваний
Заболевание определяется с помощью общего анализа крови.Происходит подсчет содержания количества лейкоцитов в крови и соотношение различных видов лейкоцитов (лимфоциты, эозинофилы, базофилы, нейтрофилы, моноциты) в процентах.
Симптоматика при лейкопении может отсутствовать, особенно легкой степени заболевания. Первым симптомом может быть возникновение различных инфекций. У некоторых онкобольных наблюдается лихорадка, вызванная либо инфицированием, либо как реакция организма на прием химиопрепаратов, либо лихорадка имеет опухолевую причину.
ПОСКОЛЬКУ ЛЕЙКОПЕНИЯ ВЫЗЫВАЕТ НАРУШЕНИЕ ПРОЦЕССА КРОВЕТВОРЕНИЯ, ТО ВОЗМОЖНЫ СЛЕДУЮЩИЕ СИМПТОМЫ:
Лечение лимфопролиферативных заболеваний
Пациент, проходящий курс химиотерапии, должен находиться под постоянным наблюдением онколога, контролирующего уровень лейкоцитов в крови.
ПАЦИЕНТУ, КОТОРОМУ ДИАГНОСТИРОВАНО ДАННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ СЛЕДУЕТ:
Пациент, у которого наблюдается ярко выраженная симптоматика заболевания помещается в изолированную палату, а медицинский персонал, с которым больной имеет контакт, обязательно должен соблюдать все санитарные правила антисептики. Пациент может быть направлен в гематологическую клинику, специализирующуюся только на заболеваниях крови.
Больному вводят лекарственные препараты, стимулирующие образование лейкоцитов, дополнительно могут быть назначены витаминно-минеральные комплексы для поддержания организма.
Хронический лимфолейкоз и его лечение
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В-лимфоцита. Основная функция В-лимфоцитов — обеспечение гуморального иммунитета. Конечная стадия развития В-лимфоцита в организме — иммуноглобулинсекретирующ
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В-лимфоцита. Основная функция В-лимфоцитов — обеспечение гуморального иммунитета. Конечная стадия развития В-лимфоцита в организме — иммуноглобулинсекретирующая плазматическая клетка. В-лимфоциты при ХЛЛ вследствие изменений в клеточном геноме не развиваются до плазматических клеток. Это ведет к резкому уменьшению в организме больного выработки иммуноглобулинов, к которым относятся все антитела.
ХЛЛ — наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки, в которых на его долю приходится около 30% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость им составляет 3–3,5 случая на 100 000 человек, увеличиваясь для лиц старше 65 лет до 20, а старше 70 — до 50 случаев на 100 000 человек.
Как самостоятельное заболевание ХЛЛ выделен в 1856 г. знаменитым немецким патологом Р. Вирховым.
Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин. ХЛЛ в основном болезнь людей пожилого возраста, средний возраст заболевших составляет 65—69 лет. Более 70% заболевают в возрасте старше 60 лет, менее 10% — до 40 лет.
Не наблюдается увеличения частоты ХЛЛ среди лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации или часто контактировавших с бенолом и автомобильным бензином, т. е. факторами, играющими ведущую роль в возникновении миелоидных лейкозов.
Диагностика ХЛЛ в подавляющем большинстве случаев не вызывает трудностей. Это заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лейкоцитов и лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5х109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. Нужно иметь в виду, что абсолютное количество лимфоцитов 5х109/л — это 55% при общем количестве лейкоцитов 9х109/л, и такая картина крови часто не привлекает внимания врача. Иногда на протяжении 2–3 лет при нормальном количестве лейкоцитов наблюдается постепенно нарастающий лимфоцитоз — 55–60–70% лимфоцитов в формуле крови. Пациенту с такой картиной крови обязательно нужно повторять анализ крови не реже 1 раза в полгода, так как после длительного периода спокойного течения может начаться быстрое прогрессирование заболевания. В настоящее время в терапии ХЛЛ имеются широкие возможности, поэтому каждый больной с подозрением на это заболевание должен быть проконсультирован гематологом, независимо от наличия у него другой патологии.
В большинстве случаев при установлении диагноза ХЛЛ количество лейкоцитов составляет 20–50х109/л, но иногда при первом обращении к врачу имеется высокий лейкоцитоз, достигающий 100–500х109/л и свидетельствующий о длительном недиагностированном периоде заболевания. При подсчете лейкоцитарной формулы содержание лимфоцитов обычно составляет 60–70%, при высоком лейкоцитозе достигает 95–99%. Уровень гемоглобина и число тромбоцитов обычно бывают нормальными, но при высоком лейкоцитозе и лимфоцитозе, превышающем 85–90%, может быть некоторое снижение показателей гемоглобина и числа эритроцитов и тромбоцитов. При биохимическом анализе крови вначале никаких изменений не отмечается, с течением времени в большинстве случаев выявляются гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия.
В костно-мозговом пунктате на ранних этапах болезни обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40–50%), при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95–98% костно-мозговых элементов.
Только морфологического исследования недостаточно для установления диагноза ХЛЛ, поскольку аналогичная картина крови и костного мозга может наблюдаться при некоторых видах лимфом. Согласно современным критериям, диагноз ХЛЛ может считаться установленным только после иммунологического исследования. Лимфоциты при ХЛЛ имеют абсолютно характерный иммунофенотип. Они экспрессируют на своей поверхности антигены CD19, CD5, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов (экспрессируются IgM, нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22.
ХЛЛ чаще всего начинается исподволь и в большинстве случаев на ранних этапах развивается очень медленно, а у ряда больных признаки прогрессирования могут отсутствовать годами. При первом обращении к врачу-гематологу больные чаще всего не предъявляют жалоб, а причиной визита являются изменения в анализе крови, сделанном по другому поводу. В большинстве случаев даже при нерезко выраженных изменениях крови при осмотре удается обнаружить небольшое увеличение лимфоузлов. Они имеют «тестоватую» консистенцию, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и с окружающими тканями. Без сопутствующей инфекции лимфоузлы совершенно безболезненны. Иногда реакция лимфоузлов на инфекцию —первый признак их поражения: больной жалуется, что при острых респираторных заболеваниях у него появляются увеличенные лимфоузлы на шее. Нередко в этот момент у больного снижается слух и появляется чувство «заложенности» в ушах, вызванное разрастанием лимфатической ткани в устьях евстахиевых труб и ее отеком в момент инфекции. У некоторых больных имеется значительное увеличение глоточных миндалин, иногда при присоединении респираторной инфекции появляется легкое затруднение при глотании твердой пищи.
При значительном увеличении периферических лимфоузлов, как правило, оказываются увеличенными лимфоузлы брюшной полости, что выявляется при УЗИ. Лимфоузлы могут сливаться между собой, образуя конгломераты. Медиастинальные лимфоузлы увеличиваются редко и обычно незначительно. Размеры лимфоузлов у разных больных могут изменяться в очень широких пределах — от 1,5–2 до 10–15 см в диаметре. У одного больного эти размеры в разных областях варьируются, однако резкое увеличение лимфоузлов какой-либо одной области нехарактерно. В подобных случаях обязательна пункция или биопсия данного узла для исключения трансформации ХЛЛ в агрессивную лимфому.
Спленомегалия у большинства больных появляется позже, чем увеличение лимфоузлов. Увеличение селезенки без увеличения лимфоузлов совершенно не характерно для ХЛЛ и чаще всего в таких случаях речь идет о других заболеваниях. Гепатомегалия наблюдается нечасто и обычно появляется позже, чем спленомегалия.
В начале заболевания жалобы обычно отсутствуют. С течением времени появляются жалобы на повышенную утомляемость, слабость и главным образом на резкую потливость, особенно в жаркое время года.
Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лимфоузлов и селезенки колеблются в широких пределах. У ряда больных болезнь неуклонно прогрессирует, и, несмотря на лечение, даже при современной терапии продолжительность жизни составляет всего 4–5 лет. В то же время примерно у 15–20% больных клинические и гематологические признаки заболевания на протяжении многих лет остаются стабильными и минимально выраженными. В течение 10–15 лет, а в отдельных случаях 20–30 лет имеется увеличение количества лейкоцитов до 10–20х109/л, увеличение лимфоцитов в крови — до 60–70%, в костном мозге до — 45–55%; содержание гемоглобина, число эритроцитов и тромбоцитов — нормальные. При этой «застывшей», или «тлеющей», форме ХЛЛ продолжительность жизни может вообще не зависеть от наличия данного заболевания. У некоторых больных, однако, спустя несколько лет и при этом варианте также появляются признаки прогрессирования.
У большинства пациентов процесс отличается медленным развитием и в течение ряда лет довольно успешно контролируется терапией. При современной терапии продолжительность жизни большинства больных составляет 7–10 лет и более.
Существуют две современные классификации ХЛЛ, делящие его на стадии в зависимости от клинических проявлений. Одна из них предложена в 1975 г. американскими учеными K. Rai и его коллегами, она используется преимущественно в США (табл. 1). Другая классификация опубликована в 1981 г. французскими учеными J. L. Binet и соавторами, она получила распространение в Европе и в нашей стране (табл. 2). В основу обеих классификаций положен единый принцип: учет массы опухоли и ее распространения, отражением чего являются: количество лейкоцитов, лимфоцитоз, размеры лимфоузлов, печени и селезенки, наличие или отсутствие угнетенных здоровых ростков кроветворения. Этот последний фактор оказывает даже большее влияние на продолжительность жизни больных, чем объем опухолевой массы.
В связи с гипогаммаглобулинемией, которая постепенно углубляется по мере прогрессирования заболевания и к 7–8 годам болезни отмечается у 70% больных, при ХЛЛ имеется повышенная склонность к развитию оппортунистических инфекций, чаще всего легочных.
Инфекционные осложнения при ХЛЛ могут возникнуть в любой стадии заболевания, в том числе и в начальной, но гораздо чаще они развиваются у больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями болезни. Этот факт показывает, что не следует откладывать лечение больного даже в пожилом возрасте и при наличии других заболеваний, если есть признаки прогрессирования ХЛЛ.
Терминальная стадия ХЛЛ чаще всего характеризуется рефрактерностью к терапии и учащением инфекционных эпизодов без каких-либо изменений прежней картины крови. Инфекции становятся причиной смерти большинства больных. Лечение инфекций у больных ХЛЛ должно начинаться немедленно при их возникновении и до получения данных бактериологического анализа проводиться антибиотиками широкого спектра, лучше всего в стационаре.
Помимо инфекционных, для ХЛЛ характерны аутоиммунные осложнения — аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) и аутоиммунная тромбоцитопения. АИГА развивается в течение заболевания у 10–25% больных ХЛЛ. Аутоиммунный гемолиз эритроцитов может носить характер остро и бурно развившегося гемолитического криза, сопровождаясь повышением температуры, появлением желтушного окрашивания кожи и темной окраски мочи, увеличением содержания непрямого билирубина в сыворотке. Быстрое развитие и прогрессирование анемии становится причиной резкого ухудшения состояния больного и может быть опасным для жизни, особенно при наличии сопутствующих заболеваний сердца или легких. Чаще аутоиммунный гемолиз развивается постепенно. Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА, всего в 2–3% случаев, но может быть опасней, чем АИГА, из-за часто возникающих жизненно опасных кровотечений или кровоизлияний в головной мозг, становящихся причиной смерти больных.
Аутоиммунные осложнения всегда требуют лечения. Чаще всего для этого применяются кортикостероидные гормоны в высоких дозах — 1–2 мг/кг веса в расчете на преднизолон.
В лечении ХЛЛ в настоящее время имеются широкие возможности. До начала ХХ в. терапия всех лейкозов была одинаковой: мышьяк, уретан, симптоматическое лечение. С 1902 г. основным средством лечения хронических лейкозов стала рентгенотерапия, которая при ХЛЛ оставалась ведущим лечебным методом на протяжении 50 лет. Она давала хороший местный эффект, но не меняла темпов развития болезни: средняя продолжительность жизни при симптоматическом лечении составляла 40 мес, при рентгенотерапии — 42 мес.
Современная эра в терапии ХЛЛ началась с середины ХХ столетия, когда были получены данные об уменьшении лимфоидной пролиферации под влиянием стероидных гормонов. Широкий диапазон действия быстро сделал стероидные гормоны универсально используемым средством при этом заболевании. Однако кратковременность достигнутого эффекта, неизбежно наступающая при длительном приеме, снижение эффективности, наличие серьезных побочных явлений и нередкие осложнения сузили область применения гормональной терапии при ХЛЛ, оставив на первом месте среди показаний к ее назначению аутоиммунные осложнения.
Важнейшим событием в развитии терапии ХЛЛ было появление алкилирующих препаратов. Первый из них — хлорамбуцил — используется в настоящее время. Терапия хлорамбуцилом или его комбинация с преднизолоном в случаях медленного нарастания лейкоцитоза позволяет на определенное время контролировать проявления болезни. Продолжительность жизни больных ХЛЛ при такой терапии составляет 55–60 мес. Вместо хлорамбуцила нередко используется циклофосфамид. Терапия хлорамбуцилом или циклофосфамидом и их комбинация с преднизолоном у подавляющего числа больных позволяют получать лишь частичные ремиссии. Стремление улучшить имеющиеся результаты привело к созданию в 70–80-е годы ХХ в. комбинированных лечебных схем, включающих циклофосфамид, преднизолон, винкристин и какой-либо из антрациклинов (Рубомицин, Адрибластин или Идарубицин). Наибольшее распространение получили схемы COP, CHOP и CAP. Эти схемы позволяют у большинства больных добиться сокращения размеров лимфоузлов и селезенки и уменьшить количество лейкоцитов, а в результате проведения нескольких курсов у 30–50% больных получить даже полные ремиссии, которые, однако, всегда оказываются кратковременными. Международные рандомизированные исследования показали, что продолжительность жизни при использовании этих лечебных схем не превосходит полученную при лечении ХЛЛ хлорамбуцилом и преднизолоном.
В 80-х годах ХХ в. произошло важнейшее событие в терапии ХЛЛ — были синтезированы и внедрены в клиническую практику пуриновые аналоги, появление которых было названо «мирной революцией» в лечении ХЛЛ. Наиболее эффективным из них при ХЛЛ является флударабин.
При лечении флударабином ремиссии, нередко полные, удается получить у большинства больных, в том числе и рефрактерных ко всем другим средствам. Однако со временем выяснилось, что даже полные ремиссии после лечения флударабином, хоть и являются, как правило, довольно длительными, все же временны. Это стало причиной разработки комбинированных схем терапии, содержащих флударабин и какой-либо другой препарат — циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин.
Наиболее эффективным и вызывающим менее всего серьезные побочные явления оказалось сочетание флударабина с циклофосфамидом. Многочисленные исследования, проведенные в разных странах, показали, что эта комбинация препаратов позволяет получить ремиссии у 70–80% ранее леченных и у 90–95% ранее нелеченных больных ХЛЛ, при этом у многих ремиссии, особенно полные, имеют продолжительность 20–28 мес. Эта комбинация оказалась эффективной даже у ряда больных, рефрактерных к предыдущей комбинированной терапии и, что не менее важно, при повторном использовании в случае возникновения рецидива.
В конце 1990-х годов появился флударабин для перорального приема. Его эффективность в соответствующей дозе аналогична эффективности внутривенного препарата. Появление флударабина для приема внутрь позволяет комбинировать его с пероральной формой циклофосфамида. Эта комбинация очень удобна для больных, особенно пожилого возраста, так как избавляет их от необходимости посещения поликлиники для внутривенных инъекций препаратов.
Новым и важнейшим этапом в лечении ХЛЛ стало появление и внедрение в клиническую практику моноклональных антител. Первым в терапии ХЛЛ стал применяться препарат ритуксимаб (Мабтера) — моноклональные антитела к антигену CD20. Антиген CD20 — это фосфопротеин, часть молекулы которого располагается на поверхности клетки, другая — в цитоплазме. Он участвует в доставке кальция к ядру клетки. Антитела к антигену CD20 — это химерные антитела, имеющие вариабельный мышиный и константный человеческий регион IgG. Соединение антител с антигеном CD20 индуцирует в клетке сигналы апоптоза.
При ХЛЛ имеется малая плотность молекул антигена CD20 на лимфоцитах, поэтому антитела к этому антигену при ХЛЛ в монорежиме оказались эффективными лишь в больших дозах. Ко времени появления ритуксимаба (Мабтеры) флударабин показал себя как наиболее эффективный препарат в терапии ХЛЛ, поэтому были предприняты исследования эффективности сочетания ритуксимаба и флударабина. Они показали, что это сочетание высокоэффективно как у ранее леченных, так и у нелеченых больных: частота ремиссий у ранее леченных составляет 60–70%, у нелеченых — 90–95%, у половины больных достигаются полные ремиссии. После такого лечения у большинства ранее нелеченных больных ремиссии сохраняются 2 года и дольше. Сочетание флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба позволяет получить эффект у 95–100% ранее нелеченных больных и у ранее получавших терапию хлорамбуцилом (Лейкераном) или сочетанием преднизолона, винкристина, циклофосфамида (СОР), а у 70–75% больных достигаются полные ремиссии.
Терапия ритуксимабом оказалась эффективной и у ряда больных с аутоиммунной анемией и тромбоцитопенией. В этих случаях ее применяют либо в монорежиме, либо в сочетании с преднизолоном или с СОР.
Еще более высокие результаты могут быть достигнуты при использовании антител к антигену CD52 (Alemtuzumab, Campath-1H).
Антиген CD52 — это гликопротеин, который экспрессирован на мембране большинства зрелых нормальных и опухолевых Т- и В- лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов, но не обнаружен на мембране стволовых клеток, эритроцитов и тромбоцитов. Его функция в клетке до сих пор не выяснена. В то время как антиген CD20 экспрессирован на патологических лимфоцитах при ХЛЛ с плотностью примерно 8000 молекул на клетку, плотность молекул антигена CD52 очень высока — примерно 500 000 молекул на клетку.
Campath-1H — это гуманизированные антитела, в которых только маленький участок, непосредственно связывающийся с антигеном, является крысиным IgG2a, вся остальная часть молекулы антитела — человеческий IgG1.
Применение Campath-1H часто оказывается эффективным даже у больных, получивших несколько курсов лечения флударабином и ставших к нему резистентными. В большом многоцентровом международном исследовании Campath-1H получили 152 пациентов, рефрактерных к флударабину, у 42% получены ремиссии, в том числе у 5% — полные. Этот результат свидетельствует о высокой эффективности Campath-1H, поскольку резистентность к флударабину — крайне неблагоприятный прогностический признак.
Чрезвычайно обнадеживающей оказалась эффективность препарата у ряда больных с делецией короткого плеча хромосомы 17(17р-) или мутацией локализованного в этом регионе гена ТР53. Этот ген называют «стражем генома», при всех нарушениях ДНК в клетке ген ТР53 активизируется, в результате чего включается сигнал апоптоза и такая клетка погибает. До появления Campath-1H больные ХЛЛ с делецией 17р считались рефрактерными к терапии, поскольку в большинстве случаев эффекта от лечения либо не было, либо он оказывался очень непродолжительным. При использовании Campath-1H у больных с делецией 17р ремиссии, в том числе и полные, удается получить в 30–40% случаев. В нашем наблюдении у больной с делецией 17р, у которой терапия флударабином была неэффективна, удалось получить не только полную клинико-гематологическую, но и молекулярную ремиссию — ни в крови, ни в костно-мозговом пунктате при иммунологическом исследовании не обнаружено патологических лимфоцитов.
Дальнейшие исследования показали, что применение препарата у ранее нелеченных больных позволяет получить эффект в 80% случаев, у 2/3 больных можно получить полную костно-мозговую ремиссию.
Еще лучшие результаты были получены при комбинации Campath-1H с флударабином (FluCam) у 36 больных ХЛЛ, которые ранее получали флударабин с ритуксимабом или ритуксимаб в сочетании с комбинацией препаратов, включающей алкилирующие агенты. Эффект был достигнут у 83% этих тяжелых и плохо отвечающих на терапию больных, при этом у 30% были получены полные ремиссии. Медиана продолжительности жизни в этой группе составила 35,6 мес и не была достигнута за время наблюдения у больных с полной ремиссией. У двух больных с аутоиммунной анемией, имевшейся до начала лечения, к концу терапии уровень гемоглобина полностью нормализовался без гемотрансфузий и все признаки гемолиза исчезли.
В нескольких исследованиях Campath-1H был использован в качестве консолидирующей терапии у больных, эффективно леченных флударабином. В самом большом исследовании, включившем 56 больных, после флударабина полные ремиссии отмечены у 4%, частичные у 52% больных, после добавочного лечения Campath-1H число полных ремиссий возросло до 42%, число частичных ремиссий составило 50%, таким образом общий эффект увеличился с 56% после лечения флударабином до 92% после добавочного лечения Campath-1H.
Лечение Campath-1H должно проводиться только в стационаре под наблюдением гематологов, так как в связи с резким уменьшением в результате лечения количества не только В-, но и Т-лимфоцитов без профилактических мер у больного часто развиваются осложнения. Наиболее грозное осложнение лечения Campath-1H — частое присоединение инфекций. Самым опасным является развитие септицемии, пневмоцистной пневмонии, системного аспергиллеза или кандидоза, появление распространенного herpes zoster, реактивация цитомегаловирусной инфекции. Учитывая эту опасность, при проведении лечения и не менее 2 мес после его окончания больной профилактически должен получать Бисептол (для профилактики пневмоцистной пневмонии), противогрибковые и антивирусные средства. При обнаружении реактивации цитомегаловируса проводится лечение ганцикловиром, при появлении грибковой инфекции — лечение противогрибковыми препаратами высокой эффективности.
Несмотря на возможные осложнения, применение Campath-1H становится все более распространенным. Те положительные результаты, которые достигаются при его применении, поставили его в ряд наиболее эффективных препаратов в терапии ХЛЛ.
Анализ возможностей терапии ХЛЛ на протяжении столетия показывает, что в течение последних двух десятилетий ХЛЛ из неизлечимого заболевания превратился в заболевание, которое в большинстве случаев при своевременном начале можно успешно лечить, продлевая жизнь и соматическое благополучие больных, и которое в настоящее время стало принципиально излечимым.
Литература
М. А. Волкова, доктор медицинских наук, профессор
Онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва
Хроническое лимфопролиферативное заболевание крови что это такое
Часть 1. Введение. Классификация. Неходжкинские лимфомы
(лекция для врачей и студентов)
Учение о лимфопролиферативных заболеваниях является, пожалуй, самой обширной областью гематологии. Обращение к этой теме традиционно сопряжено с трудностями, обусловленными отсутствием классификации базирующейся на едином сквозном признаке. Поскольку клетки, составляющие иммунную систему являются широко распространенными и обладают значительной функциональной гетерогенностью, лимфопролиферативные заболевания могут возникать фактически в любом органе и иметь различные гистологические черты, клинические проявления и прогноз.
По месту первичного возникновения лимфопролиферативные заболевания могут быть разделены на две большие группы. Лимфопролиферативные заболевания, первично возникающие в костном мозге обозначаются термином «лейкоз» (например хронический лимфолейкоз). Если опухоль первично возникает в лимфоидной ткани, расположенной вне костного мозга (в лимфатических узлах), то такое заболевание обозначается термином «лимфома». При развитии лимфомы из лимфоидной ткани какого-либо органа (печени, толстой кишки, головного мозга) к термину «лимфома» добавляется указание органа, из лимфоидной ткани которого данная опухоль происходит (например «лимфома головного мозга»).
У больных лимфомой с течением времени нередко происходит колонизация костного мозга опухолевыми клетками из первичного очага. Для обозначения таких случаев используют термин «лимфома с лейкемизацией».
Для точной характеристики лимфопролиферативного процесса (выделения самостоятельных нозологических форм) используется несколько характеристик клеточного состава (морфологического субстрата) опухоли.
Ниже представлена одна из последних классификаций лимфопролиферативных заболеваний. Классификация основана на морфологических, иммунофенотипических и молекулярногенетических признаках, описываемых для каждого из выделяемых заболеваний.
Представленная классификация не является окончательным решением задачи по разграничению лимфопролиферативных заболеваний поэтому в ней можно встретить термин «предварительный». Он используется обозначения тех нозологических форм, необходимость выделения и критерии диагностики которых еще нуждаются в дополнительном уточнении.
Евро-Американская классификация лимфопролиферативных заболеваний (по N.L.Harris et al., 1994).
I. Опухоли из ранних предшествеников В-лимфоцитов:
— лейкемия/лимфома из предшественников В-лимфобластов.
II. Периферические В-клеточные опухоли.
1. В-клеточный хронический лимфолейкоз /пролимфоцитарный лейкоз /лимфома из малых лимфоцитов.
2. Лимфоплазмоцитарная лимфома /иммуноцитома.
3. Лимфома из мантийных клеток.
4. Лимфома из фоликулярного центра, фолликулярная
предварительные цитологические категории:
I— мелкоклеточная; II— смешанная мелкие и крупные клетки;
предварительные субтипы: диффузная, преимущественно мелкоклеточная.
5. В-клеточная лимфома маргинальной зоны.
Предварительный субтип: узловая (+/- моноцитоидные В-клетки).
6. Предварительный тип: Лимфома селезенки, происходящая из маргинальной зоны
7. Волосковоклеточный лейкоз.
8. Плазмоцитома /плазмоклеточная миелома.
9. Диффузная лимфома из крупных В-клеток.
субтип: преимущественно медиастенальная (тимусовая)
10. Лимфома Беркитта.
11. Предварительный тип: В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, Беркитт-подобная.
Т-клеточные опухоли и опухоли из натуральных киллеров.
I. Опухоль из ранних предшественников Т-клеток:
— лейкемия/лимфома из предшественников Т-лимфобластов
II. Периферические Т-клеточные опухоли и опухоли из натуральных киллеров (НК-клеточные).
1. Т-клеточный хронический лимфолейкоз /пролимфоцитарный лейкоз.
2. Лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов.
3. Грибовидный микоз /синдром Сезари.
4. Периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифическая
предварительные цитологические категории: из клеток среднего размера; смешанная из средних и крупных клеток;
крупноклеточная; из лимфоэпителиоидных клеток;
Предварительный субтип: гепатоспленическая гамма, дельта
Предварительный субтип: субкутаниальная панникулярная
5. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома.
6. Ангиоцентричная лимфома.
7. Интестинальная Т-клеточная лимфома (+/- связанная с энтеропатией).
8. Т-клеточная лейкемия/лимфома взрослых.
9. Анапластическая крупноклеточная лимфома, CD30+, Т- и нуль-клеточного типов.
10. Предварительный тип: анапластическая крупноклеточная лимфома, Ходжкин-подобная.
Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз).
I. Лимфоидное преобладание.
II. Нодулярный склероз.
III. Смешанноклеточный вариант.
VI. Лимфоидное истощение.
V. Предварительный тип: лимфоидно богатый классический вариант болезни Ходжкина.
Представленная таблица наглядно иллюстрирует сложность создания общеприемлемой классификации лимфопролиферативных заболеваний. Для упрощения понимания материала отметим, что основными группами лимфопролиферативных заболеваний являются:
— В-клеточные лимфопролиферативные заболевания,
— Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания,
— лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина).
В— и Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания (исключая В— и Т-клеточные лейкозы) объединяют в общую группу обозначаемую термином «неходжкинские лимфомы».
Этиология лимфом остается неизвестной. Среди этиологических факторов традиционно рассматриваются такие, общие для всех неопластических заболеваний, факторы как ионизирующая радиация, химические канцерогены, неблагоприятные условия окружающей среды. Дополнительно следует остановиться на роли вирусов, поскольку в ряде случаев развития лимфом прослеживается выраженная взаимосвязь между воздействием вируса и опухолевым ростом. Так было продемонстрировано, что у детей больных эндемической африканской лимфомой Беркитта в 95% случаев имеет место инфицирование вирусом Эпштейн—Барр.
Вирус Эпштейна—Барр является причиной инфекционного мононуклеоза, состояния клинически схожего с абортивным течением лимфомы. Инфекционный мононуклеоз представляет собой наглядную модель в которой индуцированная вирусом Эпштейна—Барр пролиферация В-лимфоцитов, способных к злокачественной прогрессии, подавляется нормальным Т-клеточным ответом.
Показано, что вирус Эпштейна—Барр индуцирует развитие фатальной лимфомы у мужчин происходящих из семей с прослеживающимся анамнезом недостаточности иммунной системы. Такие больные имеют генетический дефект сцепленный с X-хромосомой (X q24-q27). Этот генетический дефект иммунорегуляции является причиной дефицита иммунного ответа, направленного против вируса Эпштейна—Барр.
Таким образом, несмотря на прослеживаемую при некоторых лимфомах видимую моноэтилогическую природу опухоли, все же при доскональном рассмотрении вопроса обращает на себя внимание сочетание нескольких причинных факторов.
Под действием этиологических факторов клетки иммунной системы могут подвергаться злокачественной трансформации. Лимфоидные клетки могут стать злокачественными на любом этапе дифференцировки. При этом они размножаются (пролифелируют) и создают клон клеток замерших на определенной стадии созревания.
В патогенезе лимфопролиферативных заболеваний особое место отводится роли онкогенов в развитии заболевания. Так для многих B-клеточных опухолей характерно усиление экспрессии клеточного протоонкогена c-myc. Протоонкоген c-myc имеет решающее значение для перехода лимфоцитов, а возможно, и других клеток из состояния покоя (период G0 клеточного цикла) в последующие фазы клеточного цикла. Усиление экспрессии c-myc является одним из ранних событий, связанных с активацией лимфоцитов. Прекращение экспрессии c-myc сопряжено с выходом из цикла и возвращение в фазу G0.
Таким образом, неконтролируемая экспрессия c-myc будет препятствовать выходу клеток из цикла и заставит их постоянно размножаться. Именно такая ситуация наблюдается при неопластических B-лимфопролиферативных заболеваниях, когда злокачественные клетки в результате реципрокной транслокации участков хромосом, содержащих локус c-myc, экспрессируют высокий уровень белка c-myc. Этот белок представляет собой команду для клетки осуществить деление. Так, например, в большинстве случаев уже упомянутой лимфомы Беркитта ген, расположенный на длинном плече хромосомы 8 в фокусе 24 (8q24), в результате реципрокной транслокации становится рядом с геном тяжелой цепи «мю», расположенном на хромосоме 14 в локусе q32. Эти два гена соединяются таким образом, что их транскрипция идет в обратном направлении, и ген c-myc транскрибируется с нормальных собственных промоторов, а не с промоторов гена мю-цепи. Считают, что следствием такой транслокации является нарушение нормальных механизмов подавления активности гена c-myc в результате чего клетка постоянно получает сигнал к делению.
Аномалии хромосом часто встречаются при лимфопролиферативных заболеваниях. Для большинства лимфом и лейкозов характерны поломки хромосом, при которых возможны транслокации генов, расположенных вблизи локусов, кодирующих иммуноглобулины в B-клетках или антигенсвязывающие рецепторы в T-клетках, но далеко не всегда в эти поломки вовлечены гены c-myc.
Утрата контроля над пролиферацией, вызванная нарушением регуляции экспрессии c-myc или другими аналогичными последствиями транслокаций хромосомного материала, открывает путь к неоплазии, но сама по себе недостаточна для злокачественной трансформации. Имеющиеся данные свидетельствуют, что для окончательного становления автономной пролиферации клеток (опухоли) необходимо наличие еще как минимум одного случайного неблагоприятного события.
Дальнейшие патогенетические изменения в организме при лимфоме связаны с ростом и метаболизмом опухоли. Очень часто опухолевые клетки подавляют развитие аналогичных нормальных клеток и вызывают иммунологическую недостаточность (иммунодефицитное состояние). У больных лимфомой часто отмечается повышенная склонность к различного рода инфекциям. Кроме иммунологической недостаточности у больных могут развиваться иммунные реакции, обусловленные продукцией антител направленных против антигенов собственных тканей. Примером этому могут служить случаи развития иммунной гемолитической анемии или иммунной тромбоцитопении у больных с лимфомой.
Кроме того, при лимфоме могут вырабатываться антитела направленные против эритроцитарных предшественников в костном мозге, что приводит к практически полной гибели этих клеток с развитием так называемой парциальной красноклеточной аплазии.
Поражение костного мозга при лимфоме (лейкемизация) влечет за собой развитие недостаточности костномозгового кроветворения с развитием цитопении периферической крови.
Как уже было сказано, характер клинические проявления при лимфоме и интенсивность выраженности отдельных симптомов зависит главным образом от степени дифференцировки клеток, составляющих морфологический субстрат опухоли. Опухоли состоящие из зрелых клеток, как правило, будут давать менее выраженную клиническую симптоматику, чем опухоли состоящие из плохо дифференцированных (незрелых) клеток. Однако, следует всегда помнить, что клинические проявления при лимфоме не могут служить основанием для вывода о степени злокачественности опухоли. Поскольку опухоль из незрелых клеток может сопровождаться минимальной симптоматикой и наоборот, зрелоклеточная опухоль может сопровождаться бурной клинической картиной.
Наиболее часто в дебюте заболевания появляется опухоль лимфатического узла или любой другой локализации. Часто сама опухоль не вызывает ни каких субъективных ощущений у больного и может быть обнаружена при случайном осмотре. Общая симптоматика складывается из обычных для неоплазий слабости, повышенной утомляемости, снижении массы тела. Специфичность этих симптомов мала.
Достаточно патогномоничными для развития лимфопролиферативной опухоли является триада признаков, состоящая из жалоб на проливные поты, особенно в ночные часы, немотивированный кожный зуд и плохую переносимость укусов кровососущих насекомых. В ряде случаев появление одного или нескольких симптомов из указанной триады может на несколько лет опережать развитие самой опухоли.
Нередко у больных с лимфомой отмечаются серьезные иммунологические расстройства, такие как иммунная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения, волчаночноподобный синдром.
Иммунологическая недостаточноть у больных лимфомами открывает ворота для присоединения бактериальных и вирусных инфекций. Бактериальные агенты чаще всего вызывают развитие острой пневмонии или инфекции мочевыводящих путей. Среди вирусных инфекций на первом месте стоят инфекции, вызываемые вирусами герпеса.
Картина периферической крови обычно имеет минимальные отклонения от нормальной. При отсутствии иммунного разрушения клеток, показатели красной крови обычно не изменены. Это положение справедливо и для уровня тромбоцитов. В ряде случаев может иметь место умеренный лейкоцитоз за счет увеличения количества зрелых лимфоцитов. Часто у больных лимфомой наблюдается эозинофилия.
При исследовании препаратов костного мозга обычно определяется нормальный клеточный состав, иногда может иметь место умеренное (около 20%) увеличение количества зрелых лимфоцитов. При распространении опухоли на костный мозг (лейкемизация) в аспирате определяются клетки морфологически схожие с клетками первичного очага лимфомы.
Колонизация костного мозга опухолевыми клетками будет неизбежно приводить к сокращению плацдарма для нормального гемопоэза. Следствием недостаточности костномозгового кроветворения является развитие цитопении периферической крови.
Диагноз лимфомы основывается на исследовании морфологического субстрата опухоли. Обычно исходной точкой диагностического поиска является обнаружение немотивированного увеличения лимфатических узлов.
Увеличение лимфатического узла без видимых причин до размера более 1 см и существование такого увеличенного узла более 1 месяца является основанием для выполнения биопсии лимфоузла.
Как уже говорилось, лимфоидные клетки могут стать злокачественными на любом этапе дифференцировки. При этом они пролифелируют и создают клон клеток, замерших на определенной стадии созревания. Опухолевые клетки несут маркеры нормальных лимфоцитов, типичные для той стадии, на которой прекратилось дальнейшее созревание. С введением в практику моноклональных антител появилась возможность классифицировать лимфоидные злокачественные новообразования исходя из иммунологического фенотипа опухолевых клеток.
Уже около 15 лет для диагностики лимфопролиферативных опухолей используется молекулярногенетический метод исследования перестройки (реаранжировки) генов.
Перестройка генов иммуноглобулинов является неотъемлемым и уникальным этапом в развитии В-лимфоцитов и не наблюдается ни в каких других клетках. Выявление реаранжировки генов иммуноглобулинов с помощью молекулярногенетических методов исследования позволяет достоверно установить принадлежность опухолевых клеток к В-клеткам.
Выявление определенных последовательностей в реаранжировке генов иммуноглобулинов позволяет разграничить различные варианты В-клеточных неоплазм.
Реаранжировка генов, кодирующих рецепторы Т-лимфоцитов является уникальным свойством, отличающим Т-лимфоциты от всех остальных клеток. Это свойство также используется для диагностики лимфопролиферативных опухолей Т-клеточного происхождения.
Таким образом, современная диагностика лимфом представляет комплексный процесс, сочетающий сразу несколько методов исследования. Только такой подход может обеспечить точную верификацию диагноза являющего основой выбора максимально эффективного лечения для больного.
К сожалению, известные трудности, существующие в нашей стране, не позволяют отечественной гематологической науке поступательно двигаться вперед. Если по уровню знаний (получаемых из зарубежных журналов) и пониманию проблемы (отечественная гематологическая школа, основанная И.А.Кассирским, длительное время не знала себе равных) наши ученые и практические врачи не уступают свои западным коллегам, а зачастую и превосходят их, то в практическом воплощении современных знаний мы безнадежно застряли на уровне середины 80-х годов.
На сегодняшний день большинство гематологических центров могут проводить лишь упрощенный вариант диагностики неходжкинских лимфом подразделяя их по степени злокачественности:
Современная терапия лимфом основывается на точной верификации подварианта опухоли. Упрощенная диагностика лимфом, не позволяющая поставить точный диагноз и формирующая лишь «групповой» диагноз (например «лимфома высокой степени злокачественности»), существенно ухудшает возможность оказания помощи больному.
В зависимости от нозологического диагноза и стадии заболевания лечение лимфом строится на использовании программ полихимиотерапии и лучевой терапии. В качестве цитостатических агентов чаще всего используются циклофосфан, рубомицин, винкристин, преднизолон (программа CHOP) и некоторые другие препараты.
При отсутствии лейкемизации заболевания имеется хорошая возможность проведения интенсивной химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга, заготовленного у больного до проведения интенсивного лечения. Кроме аутотрансплантации, при наличии соответствующих условий, для лечения лимфом применяется аллогенная трансплантация костного мозга.
Современное лечение лимфом, основывается на точном морфологическом диагнозе, позволяющее продлевать и сохранять жизнь больным, требует слаженной работы многих специалистов, привлечения наукоемких и ресурсоемких технологий и, безусловно, зависит от экономической политики государства в области здравоохранения.
[an error occurred while processing this directive]
