Лечение и профилактика прогрессирования заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека
Приведены основные профилактические мероприятия, направленные на раннее выявление и преодоление прогрессирования ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки. Применение препарата инозин пранобекс повышает эффективность терапии заболеваний шейки матки, ассоц
Main preventive measures directed to early diagnostics and liquidation of development of HPV-associated cervical pathology. Use of inozin pranobex medication increases efficiency of therapy of cervical diseases associated with HPV infection.
Основными проблемами в тактике ведения женщин с заболеваниями шейки матки, ассоциированными с вирусом папилломы человека (ВПЧ), являются несвоевременная и некачественная диагностика, отсутствие четких алгоритмов при принятии решения, а также недостаточная приверженность пациенток к лечению, в основном связанная с полным или частичным невыполнением рекомендаций врача.
По оценкам Центров по контролю заболеваемости (англ. Centers for Disease Control and Prevention, CDC) в США ВПЧ инфицируются до 5,5 млн человек в год [1]. В Европе в год регистрируется 554 000 случаев заболеваний, вызванных этими вирусами, в том числе: цервикальных внутриэпителиальных (интраэпителиалъных) неоплазий (cervical intraepithelial neoplasia — CIN) легкой степени (CIN I), генитальных бородавок, CIN средней и тяжелой степени (CIN II и III), рака шейки матки (РШМ). Несмотря на современные методы диагностики и лечения предраковых заболеваний шейки матки, ежегодно в мире фиксируют 470 тыс. новых случаев РШМ, из которых 233 тыс. заканчиваются смертельным исходом [2]. По данным российских ученых папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий встречается у 44,3% женщин, обращающихся в гинекологические клиники [3], а заболевания шейки матки, ассоциированные с ВПЧ, встречаются у 50–80% населения и 99,7% случаев подтвержденного РШМ.
Течение ВПЧ-инфекции зависит от состояния иммунной системы и может быть транзиторным, латентным и персистирующим [4–8]. Возможно самоизлечение латентных и начальных субклинических форм ПВИ, для чего важен врожденный компонент иммунной системы. Главное значение имеют клеточные, рецепторные и молекулярные механизмы защиты. Наиболее неблагоприятное течение — персистирующее. При этом ВПЧ «обманывает» иммунную систему макроорганизма, что позволяет ему длительно персистировать ввиду своих эволюционно приобретенных особенностей — репликационный цикл ограничен эпителием, нет виремии и цитолиза, имеется локальная иммуносупрессия за счет вирусных белков [9–11]. Длительная персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ более двух лет является наиболее опасным фактором прогрессии предрака шейки матки [12]. При персистенции ВПЧ 16-го типа риск развития CIN составляет 40–50%, 26-го типа — 30–40%, 31-го, 58-го, 82-го типов — по 20–30%, 18-го, 33-го, 35-го, 51-го, 52-го типов — по 10–20% [12]. При обследовании молодых женщин с ПВИ персистенция ВПЧ через 1 год выявлялась у 30%, через 2 года — у 9%, в то время как у женщин старшего возраста — у 50% [13].
В мировой практике используются различные классификации ПВИ и ассоциированных с ней заболеваний. Ориентировочная классификация ПВИ представлена J. Handley и соавт. [14]:
Аногенитальная ВПЧ-инфекция и ассоциированные с ВПЧ заболевания
ВПЧ-инфекция
1. Клинические формы (видимые невооруженным глазом или невидимые, но при наличии соответствующей симптоматики):
2. Субклинические формы (невидимые невооруженным глазом и бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом или гистологическом исследовании):
3. Латентные формы (отсутствие морфологических или гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ).
Заболевания, ассоциированные с ВПЧ
Клинические и субклинические формы:
Кроме этого, в литературе при описании поражений шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, применяют классификацию по Папаниколау — в зависимости от степени изменений в мазках выделяют 5 классов. ВОЗ рекомендует использовать терминологическую систему Бетесда (The Bethesda System — TBS) — норма, ASCUS (Atypical squamous cells of undertermined significance (атипичные клетки плоского эпителия неясного значения)), LSIL (Low grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальное плоскоклеточное поражение низкой степени тяжести)), HSIL (High grade squamous intraepithelial lesion (интраэпителиальное плоскоклеточное поражение высокой степени тяжести)), карцинома. Однако TBS не исключает использование терминов CIN и «дисплазия».
Согласно существующим принципам по ведению больных с клиническими проявлениями, связанными с ВПЧ, лечение аногенитальных ВПЧ-поражений направлено на разрушение тем или иным методом папилломатозных очагов, возникающих на месте внедрения вируса. Именно такой подход приведен во всех основных рекомендациях по ведению больных с ВПЧ-инфекцией (CDC, Европейских рекомендациях, рекомендациях ВОЗ). Такой подход представлен и в рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов.
Как для лечения клинических проявлений ВПЧ-инфекции, так и ассоциированных с ней заболеваний (в первую очередь это касается CIN II и CIN III), применяют деструктивные методы — хирургические, физические (крио-, электро- или лазеротерапия, радиоволновая хирургия) и химические.
При CIN I тактика может различаться в зависимости от величины поражения шейки матки, наличия другой патологии и возможностей самой пациентки [15]. Также в этом вопросе нет единогласия и ввиду возможности регресса данного заболевания. Общеизвестно, что хирургическое лечение может повлечь за собой до 40% осложнений (шеечное кровотечение, стриктуры цервикального канала, экстравазаты и субэпителиальные гематомы, истмико-цервикальную недостаточность, эндометриоз и др.), поэтому однозначность такого подхода при CIN I у женщин, зачастую еще не реализовавших репродуктивный потенциал, подлежит сомнению [16]. Установили, что прогностическими критериями течения CIN I могут служить анамнестические данные (возраст пациенток, возраст начала половой жизни, интервал между возрастом менархе и возрастом начала половой жизни) и данные клинико-лабораторных методов исследования — уровни вирусной нагрузки ВПЧ 16/18, клинико-кольпоскопического и иммуногистохимического индекса p16ink4a [16].
Одним из главных методов, позволяющих снизить заболеваемость РШМ, являются профилактические осмотры с проведением активного скрининга, направленного на выявление патологии шейки матки.
В ходе профилактического осмотра основными диагностическими методиками являются цитологическое исследование, кольпоскопия и определение ВПЧ.
С введения государственных программ ранней диагностики РШМ накоплен большой опыт по цитологическому скринингу, изложенный во множестве публикаций [17]. Одним из критериев оценки эффективности скрининга является изменение структуры патологии шейки матки за счет увеличения количества ранних предраковых состояний эпителия. Анализ литературы показывает, что при хорошо организованном цитологическом скрининге с широким охватом населения эффективность его очень высока и популяция женщин, прошедших обследование, имеет низкий риск развития РШМ. У них в 5 раз снижена вероятность обнаружения рака и в 10 раз — смертность по сравнению с группой необследованных женщин [18]. При этом вероятность пропуска заболевания на его начальном этапе составляет 1–2%, что связывают с недостаточной чувствительностью цитологических исследований [18]. Неправильный забор материала или недостаточная квалификация врача-цитолога могут приводить к большому количеству ложноотрицательных ответов, требующих дополнительных уточняющих методик. Накопленный опыт в нашей стране показал наилучшие результаты обследований в системах ведомственных лечебных учреждений, где охват прикрепленного контингента женщин достигает 100%, что в результате приводит к отсутствию случаев инвазивного РШМ в течение 2–5 лет [17].
Следующим после цитологического исследования важным диагностическим методом профилактического осмотра женщин является кольпоскопия. Среди задач, поставленных Министерством здравоохранения РФ на ближайшие годы, по внедрению стандартов диагностики и лечения в повседневную клиническую практику кольпоскопическое исследование является обязательным для первичных пациенток женских консультаций с ненормальными цитологическими мазками, женщин с патологией шейки матки и любыми заболеваниями влагалища, вульвы, шейки (код кольпоскопии А03.20.001) [17]. Таким образом, кольпоскопия является одним из ведущих методов обследования женщин, дополняющих цитологическое исследование.
Поскольку основная роль в генезе заболеваний шейки матки принадлежит ВПЧ, то тестирование на этот вирус является также важнейшим инструментом профилактических мероприятий. Особую озабоченность представляют пациентки с длительной персистенцией высокоонкогенных типов ВПЧ в сочетании с ASCUS. Женщинам, инфицированным ВПЧ, особенно типами высокого онкологического риска, требуется более активная диагностическая и терапевтическая тактика, соблюдение курсов терапии, строгий комплаенс.
При активном выявлении заболеваний шейки матки в ходе профилактических осмотров, а также при их ранней диагностике у женщин, самостоятельно обратившихся к гинекологу, чрезвычайно важным является выделение группы пациенток с минимальными субклиническими формами болезни для своевременного лечения и диспансерного наблюдения в женских консультациях [17]. В этой связи важное значение приобретает необходимость длительного контроля и фармакотерапии, направленной на подавление вируса, а также готовность пациентки следовать рекомендованному лечению.
Ранняя диагностика и принципы лечения начальных проявлений CIN остаются одной из дискутабельных проблем в акушерско-гинекологической практике. При небольшом поражении чаще рекомендуют оставить женщину под наблюдением и периодически выполнять обследования — тесты на ВПЧ, кольпоскопию, цитологию. Очень важно при этом диагностировать и лечить воспалительные, дисгормональные и другие заболевания урогенитального тракта. Большую роль в определении тактики ведения больных в этих случаях имеет желание пациентки и ее возможность регулярного посещения врача для проведения обследования и желание следовать рекомендациям врача в выборе медикаментозной терапии. Выжидательная тактика при ПВИ часто связана с тем, что носительство и персистенция свидетельствуют не о предраковом процессе как таковом, а о многократно повышенном риске возникновения последнего, усугубляющегося при дополнительных факторах риска у ряда пациенток [25]. Так, G. Но и соавт. [10] показали, что персистенция ВПЧ более 6 мес встречалась с увеличением возраста женщины и обусловлена типом ВПЧ.
Появление патологических изменений в цитологических мазках возрастает по мере персистенции ВПЧ высокого канцерогенного риска у большинства женщин. Согласно данным литературы после инфицирования ВПЧ CIN II–III развивается уже через 3 года у 27% женщин. При анализе исходов CIN, ассоциированных с ВПЧ, было показано, что при CIN I регрессия наблюдается в 57%, персистенция — в 32%, прогрессия — 11%, а развитие инвазивного рака — только в 1% случаев. При CIN II регрессия наблюдается в 43%, персистенция — в 35%, прогрессия — в 22%, а развитие инвазивного рака — в 5% случаев. В то же время при CIN III малигнизация происходит более чем в 12% случаев, а регрессия — лишь в 32% [26, 27].
В связи с вышесказанным, другим подходом в тактике ведения пациенток с начальными проявлениями CIN может быть назначение противовирусной терапии и контроль со стороны врача за четким выполнением рекомендаций и схем медикаментозной терапии.
Этиопатогенез минимальных изменений эпителия (легкая дисплазия или атипические изменения неясной причины) связан с ВПЧ, который на этой стадии заболевания еще находится в клетке в эписомальном состоянии и не повреждает ее геном. Следовательно, именно на этом этапе развития системный и местный иммунитет будет играть ведущую роль в прогнозе развития болезни. По данным биопсий шейки матки латентные формы инфекции выявляются у 8,1% женщин, а субклинические у 40–60% [25, 28]. Именно поэтому медикаментозная терапия при начальных формах поражения эпителия должна быть направлена на подавление вируса при соблюдении комплаенса, понимании пациенткой необходимости завершения курса для повышения эффективности лечения.
В своем исследовании R. Richard и B. Barron [29] показали, что среднее время для развития карциномы in situ составляет примерно 5 лет для больных со слабой дисплазией, 3 года — с умеренной и 1 год — с выраженной дисплазией. Это позволило предположить, что 66% всех дисплазий будет прогрессировать до карциномы, но достаточно длительное время, которое необходимо использовать для раннего выявления и лечения. В клинической ситуации, несмотря на то, что имеется достаточный период безопасного времени для динамического наблюдения, многие врачи и пациентки после информирования о диагнозе не хотят длительно наблюдаться даже с начальной патологией эпителия. Женщины хотят быть излеченными сразу, что часто предопределяет активную тактику ведения больных, включая деструкцию активной зоны трансформации и иммуно/противовирусную терапию [29–33].
Таким образом, у пациенток с «минимальным» повреждением эпителия шейки матки, например ASCUS, с наличием цитоплазматического эффекта ВПЧ (койлоцитоз при цитологическом исследовании) и положительном ВПЧ-тесте и его высоком титре, может оказаться актуальным применение препарата с двойным противовирусным действием — инозин пранобекс (Изопринозин).
Это один из немногих иммунотропных и противовирусных препаратов, в инструкции по применению которого указана терапия заболеваний, вызванных ВПЧ. Он также входит в Европейскую классификацию методов лечения аногенитальных бородавок [34]. В настоящее время накоплен огромный опыт применения Изопринозина, так как используется он с 1970-х гг. и зарегистрирован в большинстве стран Европы.
Изопринозин — иммуномодулятор, стимулирующий противовирусную защиту организма. Помимо иммунотропного, Изопринозин обладает прямым противовирусным действием, угнетая синтез вирусов путем встраивания инозин-оротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки и нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК.
Таким образом, обладая противовирусным действием и оказывая влияние на противовирусный иммунитет, Изопринозин прямо и косвенно способен подавлять репликацию ВПЧ и образование вирусных белков. Эти эффекты могут изменять механизм взаимодействия ВПЧ и макроорганизма, препятствуя переходу вируса из транзиторной в персистирующую форму, а также влияя на клиническую манифестацию инфекции.
Одним из показаний применения препарата являются инфекции, вызванные вирусом папилломы человека: остроконечные кондиломы, ПВИ вульвы, вагины и шейки матки (в составе комплексной терапии).
При инфекциях, вызванных ВПЧ, Изопринозин назначают по 3 г/сут (2 таблетки 3 раза в сутки) как дополнение к местной терапии или хирургическому вмешательству в течение 14–28 дней или 5 дней в неделю последовательно в течение 1–2 недель в месяц в течение 3 месяцев. При дисплазии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ: по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в сутки в течение 10 дней, далее 2–3 курса с интервалом 10–14 дней.
Улучшение морфологической картины эпителия вульвы показано в исследовании Sun Kuie Tay [32]. Инозин пранобекс назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 6 недель. Положительный эффект был достигнут у 63,5% больных, а в группе, принимавшей плацебо, — у 16,7%.
В другом исследовании при монотерапии Изопринозином по 3 г в сутки у 44 женщин с CIN I (длительность лечения 10 дней) и CIN II (длительность лечения 21 день) установлено, что выраженный клинический эффект наблюдался у 88,6% пациенток — полностью исчезало поражение эпителия экзоцервикса, что подтверждалось кольпоскопически и гистологически [35].
В работе Т. В. Клинышковой и соавт. [36] показана высокая частота регресса CIN I (70%) и прекращения выделения ВПЧ (83,3%) при использовании Изопринозина в режиме монотерапии и комбинированного лечения в сочетании с деструкцией у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки. Изопринозин назначали по 3 г в сутки двумя 10-дневными курсами — за 1 месяц до деструкции и с 1-го дня деструкции при четком контроле за выполнением курса лечения.
В. Н. Прилепская сообщает о прекращении выделения ВПЧ у 65,6% больных после комбинированной терапии (Изопринозин + деструкция очагов) CIN низкой степени [3]. При использовании только деструкции очагов этот результат был достигнут у 46,9% больных. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней за 7–10 дней до проведения деструкции.
Похожие результаты — прекращение выделения ВПЧ у 77% больных — показаны в исследовании И. В. Шевниной (2009 г.) при комбинированной терапии женщин с CIN и аногенитальными бородавками. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 10 дней, затем по 0,5 грамма 3 раза в сутки в течение 20 дней.
В другом исследовании Изопринозин назначали женщинам с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ [37]. Препарат назначали после проведения обследования и противовоспалительной терапии по 3 г в сутки в течение 10 дней. Элиминация ВПЧ достигнута у 95,3% пациенток.
Есть и другие исследования, в которых показано прекращение выделения ВПЧ из очагов поражения у 69,6–97,8% женщин, принимавших Изопринозин [30, 38, 39].
Представленные данные свидетельствуют о возможной эффективности монотерапии Изопринозином при бессимптомном вирусовыделении, когда применение деструктивных методик не показано.
Сравнительная оценка лечения с применением Изопринозина и без него показала преимущество дополнительной лекарственной терапии вне зависимости от степени онкологического риска. Так, в группе женщин с начальными изменениями эпителия самостоятельное улучшение после санации влагалища достигнуто в 64,9% наблюдений, а при применении Изопринозина в 80,4% случаев [17]. У пациенток с изменениями легкой степени тяжести, выявленными при кольпоскопическом или цитологическом исследованиях, даже в случаях отсутствия самостоятельных улучшений более 3 мес Изопринозин был эффективен почти в 85% наблюдений [17].
Результаты исследования, проведенного в ФГБУ НЦАГиП им. акад. В. И. Кулакова [40, 41], показали, что инозин пранобекс подавляет репликацию высокоонкогенных типов ВПЧ и способствует исчезновению койлоцитарной атипии у 94% пациенток с поражением эпителия шейки матки.
При использовании Изопринозина в режиме монотерапии и в комбинации с деструкцией у пациенток с ВПЧ-ассоцированными поражениями низкой степени получена высокая частота регресса CIN I, прекращение выделения ВПЧ, снижение вирусной нагрузки, активация интерферонового ответа в сравнении с традиционными подходами [16]. Через 4 мес у пациенток, принимавших Изопринозин, в 2 раза снизилась частота экспрессии онкобелка Е7 по сравнению с контрольной группой. Кроме этого были отмечены и другие значимые позитивные изменения в отличие от контрольной группы, где имелась лишь тенденция к этому. Выявленные различия позволяют расценивать их как патогенетические предпосылки неполного клинического эффекта и отдаленного рецидивирования заболевания у пациенток контрольной группы. Эффективность лечения в группе пациенток, принимавших Изопринозин, по окончании лечения была в 1,4 раза выше, чем при традиционном лечении.
Заключение
Таким образом, основными профилактическими мероприятиями, направленными на раннее выявление и преодоление прогрессирования ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки, могут быть:
Многочисленные исследования, проведенные во многих странах мира, в том числе и в России, показали, что при применении Изопринозина (в комбинации с деструкцией или в виде монотерапии), благодаря его двойному противовирусному и иммуномодулирующему действию, подавляющему репликацию ВПЧ, повышается эффективность терапии заболеваний шейки матки, ассоциированных с ПВИ.
Для достижения этих результатов важным является соблюдение дозировок и продолжительности лечения. Как было указано выше, наиболее опасной с точки зрения прогрессирования дисплазии является персистенция ВПЧ, при которой вирус встраивается в геном эпителиальной клетки. Противовирусное действие при этом должно продолжаться несколько месяцев, чтобы захватить несколько циклов полного обновления эпителия. Именно поэтому для консервативной терапии дисплазий предлагается длительное многокурсовое лечение — два-три 10-дневных курса с интервалом 10–14 дней. Такие курсы, как показали результаты многочисленных исследований, приведенные в данной работе, позволяют достичь высокой эффективности лечения. Чем ниже уровень выполнения пациентками предписаний врача, тем ниже уровень эффективности лечения и выше риск рецидивирования и прогрессирования патологии.
Литература
А. М. Соловьев*, кандидат медицинских наук
Д. В. Логвинова**
*ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
**НПЦДК ДЗМ, Москва
Hpv впч эффект койлоцитарная атипия что это
Получить результаты
Компания «Новые Медицинские Технологии»
Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки
Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки
(обзор литературы)
Т.Н.Бебнева, В.Н.Прилепская
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. – акад. РАМН В.И. Кулаков), Москва
Рак шейки матки (РШМ) занимает второе место по распространенности среди онкологических заболеваний в мире и первое место среди причин женской смертности от рака в развивающихся странах. По данным ВОЗ (1999 г.), ежегодно диагностируется почти 370 тыс. новых случаев РШМ. Самая высокая распространенность заболевания (75%) зарегистрирована в Центральной Америке, Южной и Восточной Африке, Южной Америке, странах Карибского бассейна и только 25% приходится на развитые экономические страны Европы и Северной Америки. Ученые в результате исследований, проведенных в 1974–1984 гг. в странах СЭВ, пришли к заключению, что снижение заболеваемости РШМ в основном происходит за счет старших возрастных групп, а среди женщин до 30 лет заболеваемость повышается.
В России в настоящее время ежегодная заболеваемость РШМ составляет 14,9 на 100 тыс. женщин [1–3].
Широкое внедрение скрининговых программ во многих развитых странах позволило своевременно выявлять доброкачественные поражения и предопухолевые состояния шейки матки (ШМ), определить этиологические факторы, приводящие к развитию последних, и проводить адекватное лечение [4, 5]. Результаты скринингового обследования женщин с 18–20-летнего возраста дают возможность сформировать группы риска и, наблюдая за ними, определять больных, в отношении которых необходимо проведение профилактических мероприятий. Несомненно, выделение групп риска позволяет расширить мероприятия по ранней диагностике РШМ.
Снижение заболеваемости РШМ может быть достигнуто путем адекватного лечения патологических состояний ШМ в условиях не только стационара, но и поликлиники.
В настоящее время определилась двухэтапная система профилактики РШМ:
1) выявление и лечение доброкачественных заболеваний ШМ;
2) выявление и лечение дисплазий и преинвазивного рака.
В происхождении РШМ имеют значение генетические и модифицирующие факторы. Последние могут быть охарактеризованы как факторы состояния внутренней среды (эндогенные), так и внешней среды (экзогенные). К эндогенным факторам обычно относят гормональный дисбаланс, возраст, трофические нарушения [6–9].
Как показывают наблюдения, влияния только эндогенных факторов на эпителий ШМ недостаточно для возникновения опухолевого процесса. Важную роль в реализации патологического эффекта на ШМ играют и экзогенные факторы [9]. Как известно, ШМ относится к числу так называемых барьерных органов, наиболее часто подверженных внешнему влиянию.
Согласно эпидемиологическим исследованиям, наиболее важными факторами риска РШМ являются раннее начало половой жизни (14–18 лет), ранняя (до 18 лет) первая беременность, два спонтанных аборта и более, раннее менархе, нарушение менструации [10–12]. Имеются исследования, что гиперэстрогения содействует развитию РШМ, а прогестины блокируют фазу инициации опухоли [6]. Определенная связь наблюдается между РШМ и частой сменой половых партнеров. Больные РШМ и предопухолевыми состояниями чаще относятся к разряду низкого социально-экономического статуса, имевшими в анамнезе заболевания, передаваемые половым путем. Известно, что курение повышает риск развития папилломавирусной инфекции (ПВИ), способствуя накоплению канцерогенных продуктов курения. Так, 3–4-бензопирен, антрацен ассоциируются со значительным уменьшением популяции клеток Лангерганса как в нормальном эпителии, так и при внутриэпителиальных процессах ШМ [9].
В последнее время среди известных причин развития РШМ большое значение придается инфицированности вирусом папилломы человека (ВПЧ). РШМ остается первым среди злокачественных опухолей, в отношении которого установлена вирусная этиология [12, 13]. Многие специалисты считают, что по мере того, как тесты на ВПЧ станут более чувствительными, все случаи РШМ будут ассоциироваться с ВПЧ. Имеется огромное количество эпидемиологических и молекулярно-биологических данных, свидетельствующих о том, что ВПЧ, передающийся половым путем, является основой возникновения дисплазии и РШМ [14]. Изучение биопсийного материала показало, что ДНК ВПЧ присутствует в 70% интраэпителиальных карцином и инвазивного рака. Частота обнаружения различных типов ВПЧ связана со степенью выраженности изменений ШМ. Так, ВПЧ типов 6 и 11 обычно отмечается при цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) 1 и 2, а ВПЧ типов 16 и 18 – при CIN3 и инвазивном раке. Этот факт позволил предположить различную потенциальную опасность озлокачествления в зависимости от типа вируса. Концепция о том, что женщины с ВПЧ типов 16 и 18 имеют больший риск развития РШМ, подтверждается исследованиями, свидетельствующими о том, что в клетках инвазивного рака ДНК вируса интегрирована в геном, в то время как в преинвазивной стадии она находится вне хромосом.
Любое проявление ПВИ и CIN различной выраженности относятся к одной биологической совокупности и представляют собой ступени неопластического процесса в ШМ.
В настоящее время установлено, что ВПЧ – один из этиологических факторов CIN, которая является предшественником рака.
Учитывая, что клиническое течение заболевания не может быть предсказано на основании морфологической картины поражения, J.Regan и соавт. (1953) предложили различать доброкачественные изменения различной степени тяжести (дисплазия) и преинвазивную карциному как предшествующую инвазивному раку. Однако четкие критерии между тяжелой дисплазией эпителия и преинвазивной карциномой отсутствуют даже в описании Международного комитета по гистологической терминологии (1962). Кроме того, как известно, диспластические изменения эпителия ШМ и преинвазивная карцинома рассматриваются как единое поражение с различной степенью выраженности нарушений дифференцировки эпителия.
В этой связи R.Richart (1976) предложил использовать термин «цервикальная интраэпителиальная неоплазия» с выделением трех степеней, при этом CIN I соответствовала слабой, CIN II – умеренной дисплазии, CIN III – как тяжелой дисплазии, так и преинвазивной карциноме.
Следует отметить, что с целью единого понимания предраковых процессов ШМ между цитологами и клиницистами в Национальном институте по изучению рака (Бетесда, США) была разработана цитологическая классификация диагностики различных поражений ШМ. Согласно этой классификации, изменения в ШМ, связанные с дисплазией и преинвазивной карциномой, предлагается обозначать термином «плоскоклеточные интраэпителиальные поражения» низкой и высокой степени (SIL-squamous intraepithelial lesions low and high grade), при этом низкая SIL соответствует легкой дисплазии, а высокая SIL включает в себя умеренную и тяжелую дисплазии, а также преинвазивную карциному.
Согласно данным литературы, у большинства больных с SIL низкой степени отмечается нормализация цитологической картины и состояний ШМ, тогда как при SIL высокой степени увеличивается вероятность развития карциномы in situ или инвазивного рака. Следует также отметить, что наблюдаемая возрастная частота дисплазии низкой степени значительно превышает таковую карциномы in situ в той же самой популяции, а количество случаев карциномы in situ превышает число инвазивных заболеваний.
Основанием для выделения SIL низкой и высокой степени послужили клинико-морфологические и вирусологические результаты изучения патологии ШМ [5, 13, 15]. Учитывая современные аспекты канцерогенеза, нельзя исключить, что данная цитологическая классификация соответствует особенностям биологии раковых поражений ШМ.
Впервые связь между ВПЧ и CIN отмечена Meisels и Fortin (1976) и Purola и Sovia (1977). Meisels и соавт. (1976) описали изменения, подозрительные на ВПЧ, в 70% случаев шеечных мазков и биопсий и в 2,4% мазков здоровых женщин, и высказали предположение о связи между ВПЧ и неоплазией.
Подобная зависимость в дальнейшем была подтверждена на основании методов электронной микроскопии, иммунохимии и ДНК-гибридизации.
При исследовании эпителия ШМ с дисплазией любой степени выраженности при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) наличие ДНК ВПЧ зафиксировано во всех случаях. Исходя из этого был сделан вывод, что основным фактором, вызывающим дисплазию ШМ, является ВПЧ. В исследованиях Э.А.Самойловой и соавт., выполненных методом ПЦР, ВПЧ обнаружен лишь у 50% больных с диспластическим поражением эпителия ШМ. При цитологическом обследовании здоровых женщин в ШМ выявлен ВПЧ типов 6 и 11, неассоциированных с раком. Правомочен вывод, что возможно латентное носительство ВПЧ, не ведущее к образованию дисплазии ШМ. Факторы, провоцирующие активацию вируса, до конца не выяснены. Между тем найдена связь между частотой обнаружения цервикальной интраэпителиальной неоплазии и беременностью, сменой половых партнеров за короткий промежуток времени, низким социально-экономическим статусом. В качестве возможных кофакторов, вызывающих прогрессию CIN у ВПЧ-позитивных женщин, выделяют применение оральных контрацептивов, раннюю первую беременность, недостаток витамина С в продуктах питания, каротиноидов, фолиатов и иммунологический фактор. Данные о курении как о кофакторе противоречивы [12, 16].
По данным разных авторов, ДНК ВПЧ определяется: у клинически здоровых женщин в 3–10% случаев, при различных видах кондилом – в 50–82%, доброкачественных поражениях ШМ – в 12–30%, дисплазиях ШМ – в 19–89%, внутриэпителиальных карцином – в 53–89%, причем на ранних стадиях дисплазии ВПЧ обнаруживается чаще, чем на поздних.
Во всем мире наблюдается рост ПВИ, это одно из наиболее распространенных заболеваний, передаваемых половым путем. Обширные эпидемиологические исследования, касающиеся ПВИ, были проведены в США (1991–1997). Установлено, что большинство, если не все случаи РШМ, связаны с ПВИ, что имеет значение тип ВПЧ, продолжительность инфекционного процесса, поскольку заражение происходит в юношеском возрасте. При массовых исследованиях ВПЧ обнаружен у 40–50% молодых, здоровых женщин, но у большинства спонтанно исчезает. ВПЧ вызывает хроническую инфекцию ШМ, реже вульвы и влагалища. Статистические данные Центра по инфекционным заболеваниям в Атланте (США) показывают, что ПВИ встречаются не реже, чем гонорея, и в 3 раза чаще, чем генитальный герпес.
Возраст пациентки и характер половой жизни являются наиболее важными факторами, определяющими возможность инфицирования ШМ.
Вероятность заражения ВПЧ при половом контакте составляет 60–67%. Инкубационный период между заражением и развитием кондилом составляет 3 мес, однако этот период может растягиваться на многие годы. Это делает невозможным определение точного времени заражения. Риск заражения ВПЧ выше при начале половой жизни вскоре после менархе. Видимо, эпителий ШМ у молодых девушек более восприимчив к трансформирующему действию агентов, передаваемых половым путем. Однако в основном частота ПВИ не столько связана с возрастом первого полового контакта, сколько с числом половых партнеров. Так, у женщин 18–20-летнего возраста при наличии одного партнера ВПЧ выявлен в 17% случаев, в то время как при 5 партнерах и более – в 25%.
Не исключается генитально-оральный способ передачи ВПЧ, так как некоторые серотипы, а именно 6 и 11, обнаруживаются в ротовой слизи, однако окончательно это не доказано. Существует вероятность бытовой передачи инфекции через перчатки и медицинские инструменты (обнаружение на этих предметах вирусной ДНК), однако она также не доказана. Неизвестно, передается ли ВПЧ во время родов. Имеются сведения об обнаружении ВПЧ у детей и девственниц. Существуют исследования, доказывающие передачу при родах ВПЧ 6, 11-ассоциированного папилломатоза гортани. ДНК ВПЧ обнаруживается у 33% новорожденных в аспирате из носоглотки, а также в амниотической жидкости у ВПЧ-позитивных женщин.
Что касается возрастных изменений распространения ВПЧ, то пик заболеваемости приходится на 15–25-летних сексуально активных женщин, причем инфицирование может произойти сразу после начала половой жизни. В этом же возрасте наиболее часто встречается кондиломатозная атипия эпителия ШМ – наиболее ранние цитологические изменения, связываемые с ВПЧ-инфекцией. Частота выявления ПВИ снижается с возрастом. Это объясняется более редкой сменой половых партнеров, а также развитием иммунитета к определенным типам ВПЧ и в основном транзиторным течением заболевания.
ПВИ имеет свои особенности, отличающиеся от многих других инфекций, передаваемых половым путем, поскольку ВПЧ относится к вирусам, которые способны вызывать доброкачественные, а некоторые типы и злокачественные опухоли. Поэтому биологические знания этой группы вирусов важны как социально значимые агенты, причастные к заболеваниям с летальным исходом, особенно у лиц молодого возраста.
Изучению ВПЧ длительное время уделялось недостаточное внимание. Это было обусловлено тем, что ВПЧ, как полагали, не связан с тяжелыми вирусными заболеваниями, и тем, что в отличие от других вирусов он не способен репродуцироваться в культуре клеток и ткани. Однако в конце 70-х годов было высказано предположение о возможной роли ВПЧ в этиологии РШМ. Кроме того, развитие новых методов исследований и культивирования ВПЧ на животных позволило начать изучение на качественно ином уровне.
ВПЧ хорошо реплицируется в эпителиальных тканях, прошедших конечную дифференцировку in vivo.
Папилломавирусы тканеспецифичны и видоспецифичны, они поражают поверхностный слой кожи и слизистых.
В настоящее время благодаря молекулярно-биологическим методам идентифицировано около 100 серотипов ВПЧ, из них 30 идентифицированы при поражениях половых органов и области заднего прохода. Установлено, что риск злокачественного перерождения тканей связан с несколькими типами ВПЧ. Они обозначаются как вирусы высокого онкогенного риска. Это ВПЧ типов 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51 и др. Перечень типов высокого онкогенного риска расширяется за счет уточнения строения ДНК. К вирусам низкого онкогенного риска относят типы 6, 11, 42, 43, 44.
ВПЧ относится к семейству папавирусов, к группе ДНК-содержащих вирусов, с двухцепочечной ДНК. Геном ВПЧ функционально делится на два основных фрагмента: поздний (L) и ранний (E). Ранний участок составляет около 70% генома и контролирует реализацию двух его основных функций: репродукцию вируса и трансформацию пораженных клеток. В зараженных клетках вирусный геном может существовать в двух формах: в эписомальной (вне хромосом) и интегрированной в клеточный геном, где при наличии предрасполагающих факторов происходит реализация закодированной в геноме вируса программы, направленной на воспроизведение вируса, что приводит к пролиферации и усиленному синтезу клеткой-хозяином ДНК и РНК. При этом клетки приобретают повышенную способность к делению. Поскольку синтез собственных белков у них подавлен, их дифференцировка или созревание не наступают. Такие клетки, достигнув границы 2–3-го ряда промежуточного слоя эпителия ШМ, подвергаются разрушению, нарушая этим динамику клеточного обновления эпителиального пласта, т.е. возникает дисплазия, в основе которой лежит пролиферация и структурная перестройка эпителиальных клеток. В ядрах наблюдается гиперхроматоз, гетерогенное распределение хроматина, гипертрофия ядрышек, изменяются количество “ядерных телец” и митотическая активность.
Присутствуя в макроорганизме, вирусы не всегда вызывают заболевание. Установлено транзиторное и постоянное носительство ВПЧ. Последнее впоследствии ведет к дисплазии сначала легкой степени, затем средней и тяжелой, которая заканчивается развитием инвазивного РШМ. На трансформацию латентного носительства ВПЧ в дисплазию ШМ влияют следующие факторы: вирусный фактор –типы 16 и 18, ассоциированные с раком, персистируют в организме дольше, чем низкоонкогенные; иммунологическая реакция организма женщины на внедрение вируса, которая может быть генетически детерминирована или приобретена под влиянием факторов окружающей среды; кофакторы окружающей среды – гормональный фон и курение [9, 17–19].
Зона трансформации (ЗТ) ШМ представляет собой область соприкосновения многослойного плоского эпителия, покрывающего экзоцервикс и высокого цилиндрического эпителия, выстилающего эндоцервикс. Это область развития предраковых состояний, поскольку метапластический эпителий является мишенью для воздействия ВПЧ. Частота возникновения микроинвазивного и внутриэпителиального рака в ЗТ (90,5% и 95,4%) значительно превышает таковую в цервикальном канале (78,4% и 67,4%) и ШМ (52,7% и 19,8%). На основании гистотопографической оценки ШМ установлено, что кондиломы в большинстве наблюдений (94%) располагаются в ЗТ или дистальнее ее. Обнаружено достаточно частое (68% всех наблюдений) сочетание кондилом с дисплазией различной степени тяжести. Отмечена также постепенная трансформация кондиломатозных изменений эпителия в диспластические, лишь в 40% наблюдений данные процессы имели топографическое разграничение участками метаплазированного эпителия [19, 20].
Клинические проявления ПВИ вариабельны, включая различные визуальные и кольпоскопические картины, способность к спонтанной регрессии и рецидивам.
Для ПВИ гениталий характерно наличие кондилом, диагностируемых как самостоятельное заболевание, так и в сочетании с дисплазией ШМ.
Кондиломы аногенитальной области, обычно ассоциированые с ВПЧ, предствляют собой только часть возможного спектра проявлений ПВИ. У большинства пациенток с генитальными бородавками имеется инфекция в латентной или субклинической форме. Более чем у 60% женщин с бородавками аногенитальной области имеется и сопутствующая ПВИ шейки матки в субклинической форме [4, 21].
Возникновение классических «половых» бородавок (остроконечные кондиломы – ОК) на ШМ представлено достаточно подробно. Взгляды на кондиломы ШМ были радикально пересмотрены в 1976 г., когда на основании цитологических и гистологических данных дополнительно выделили два вида поражений, отличающихся от ОК. Новые виды впоследствии были названы плоскими и инвертированными (эндофитными) кондиломами. После этих работ были опубликованы результаты целой серии исследований, и в настоящее время существование трех различных форм кондилом ШМ не вызывает сомнений.
Экзофитная форма характеризуется ростом к поверхности ШМ и клинически проявляется ОК.
Клинические проявления ОК достаточно широко описаны авторами. ОК представляют собой разрастания соединительной ткани с сосудами, покрытые плоским эпителием с морфологическими признаками ПВИ. Они выступают над поверхностью кожи и слизистой оболочки, имеют тонкую ножку, реже широкое основание. Иногда ОК бывают одиночными, однако чаще – в виде множественных образований. Основание их подвижное, не спаяно с подлежащими тканями, консистенция мягкая или плотная, на коже беловатого или коричневатого цвета, а на слизистых – бледно-розового или красноватого. Поверхность ОК не изъязвляется и нередко бывает ороговевшей, в строме можно наблюдать явления воспаления, расстройства микроциркуляции, отек.
ОК на ШМ могут выглядеть как розовые или сероватые возвышения. Если они небольшие, сливные и кератинизированные, то их бывает трудно отличить от лейкоплакии. Располагаются ОК как в пределах, так и вне зоны трансформации.
Наряду с ОК выделяют плоскую и инвертированную кондиломы. Они представляют определенную сложность для диагностики как при клиническом, так и при морфологическом исследованиях, поскольку поражение располагается внутриэпителиально и характеризуется субклиническим течением. Другими словами, четкие макроскопические изменения эпителия отсутствуют, а сочетания их с ОК встречаются редко.
Инвертированная форма кондилом – редкое заболевание, проявляется в том, что кондилома локализуется в криптах слизистой оболочки цервикального канала. Клинически проявляется резко выраженной гипертрофией и уплотнением ШМ. Диагноз ставят только на удаленном препарате ШМ.
Плоские кондиломы (ПК) были впервые изучены A.Meisels и R.Fortin в 1976 г., и в последние десятилетия этому заболеванию стали уделять особое внимание. Учитывая, что морфологические особенности ШМ и данные цитологического исследования мало отличались от таковых при ОК, A.Meisels (1977) предложил для этих поражений термин «плоская кондилома»; В.Laverti (1978) – «некондиломатозная патология, ассоциированная с папилломавирусной инфекцией», а Raid (1979) – «субклиническая папилломавирусная инфекция». В 60% случаев имеется сочетание ПК с дисплазией, а в 5% – преинвазивной карциномой. Так, А.И.Андреев (1992) обнаружил ПК у 16% из 165 обследованных женщин с различной патологией ШМ. Однако данные о частоте встречаемости ПК с другими заболеваниями ШМ настолько разноречивы, что интерес к этому вопросу не только не ослабевает, но и в последние годы увеличивается, особенно в связи с появлением более информативных методов диагностики.
Существуют определенные трудности идентификации классической ПВИ, протекающей в виде доброкачественных поражений (плоские кондиломы). При гистологическом исследовании ПК характеризуется следующими признаками: койлоцитоатипией, кератинизацией клеток и наличием дву- и многоядерных клеток. Другие признаки, а именно кератинизация поверхностного слоя, вакуоли в ядре или цитоплазме в парабазальных клетках нередко имеют другой патогенез и, как правило, имеют небольшое диагностическое значение. Необходимо помнить, что наличие ПВИ следует диагностировать по обнаружению вирусных частиц, вирусных антигенов и вирусного генома.
M.Fletcher (1983) выделил два варианта развития ПК.
ПК существует как раздельный участок на фоне нормального эпителия. В этом случае койлоцитоз, кератонизация отдельных клеток и многоядерность клеточных элементов наблюдаются в поверхностном и промежуточном слоях эпителия, в то время как базальный слой выглядит неизмененным или с признаками гиперплазии. Хотя ядра койлоцитов могут быть увеличенными, гиперхромными и иметь неправильную форму, клетки базальных слоев не изменены. Участок ПК может быть патологической находкой при биопсии.
ПК может сочетаться с CIN. Предложенный K.Meisels для подобных случаев термин «атипичная кондилома» не получил широкого распространения. Более целесообразным признан диагноз «плоская кондилома в сочетании с CIN». K.Meisels наблюдал сочетание ПК с CIN 1 или с CIN 2 у 70% больных (подтвержденное гистологически) и с CIN 3 у 58%.
Кольпоскопический диагноз ПК. Ранние исследования показали, что ПК не может быть диагностирована кольпоскопически. Валкер и соавт. (1989), сравнивая результаты гистологических и кольпоскопических исследований у 156 пациенток с атипией в мазках, обнаружили, что у большинства ПК кольпоскопически не отличима от CIN.
Цитологический диагноз ПК. В мазках для ПК характерными являются койлоциты, дискератоциты, дву- и многоядерные клетки.
Интересен факт идентификации ДНК ВПЧ с клинически, кольпоскопически, цитологически и морфологически неизмененным эпителием ШМ. Согласно данным литературы, ВПЧ выявляют у 5,5–37,5% таких женщин, что мало отличается от уровня идентификации вируса при неопластических поражениях гениталий. Среди этой популяции женщин наибольшая частота обнаружения ВПЧ приходится на беременных. Возможно, такой высокий процент обнаружения носительства ВПЧ у «предположительно» здоровых женщин связан с некорректным подбором обследуемых для контрольных групп без учета факторов риска развития РШМ. Еще одна возможная причина данного явления – растущая инфицированность ВПЧ с длительным латентным периодом. Персистенция вируса в неизмененном эпителии ШМ вблизи участка поражения может быть причиной рецидива после адекватно проведенного лечения. Динамичное наблюдение в течение различных сроков (от 3–8 мес до 4–10 лет) за больными ПВИ, перенесшими конизацию ШМ по поводу тяжелой дисплазии, показало наличие стойкой персистенции ВПЧ как при небольших, так и при длительных сроках наблюдения, в этих условиях отмечена достаточно высокая частота (от 3 до 25%) возникновения рецидива койлоцитарной атипии. Результаты наблюдения за кондиломатозными изменениями, в том числе и при сочетании с дисплазиями, на протяжении 3 лет свидетельствовали о наличии устойчивой персистенции ВПЧ-инфекции в эпителии ШМ. При изменениях ШМ с ВПЧ типами 16 и 18 с большей вероятностью следует ожидать усугубления предракового состояния [19, 22, 23].
Поражения ШМ, обусловленные инфицированием ВПЧ, можно исследовать с помощью кольпоскопии. Кольпоскопический диагноз ОК ставится достаточно просто. Наиболее важным диагностическим признаком является картина правильной капиллярной сети на выростах после протирания тампоном, смоченным в уксусной кислоте.
Проблемы возникают при диагностике заболевания на ранних стадиях, когда выросты очень малы и похожи на шероховатую поверхность. При этом капиллярная сеть отсутствует, заметны лишь расширенные сосуды в виде точек. Такая картина напоминает CIN, но наличие шероховатой поверхности должно насторожить в отношении возможности ранней стадии ОК.
Следует отметить, что плоские и инвертированные кондиломы практически не отличимы от CIN. Общепринятого комплекса кольпоскопических признаков, специфических для плоской кондиломы, не существует. В то же время некоторые исследователи считают данные кольпоскопии более информативными, чем цитологии. Так, при исследовании цервикальных мазков у 2232 женщин, в мазках у 250 (11,2%) была выявлена ДНК ВПЧ, причем у 150 (70%) из них диагноз ПВИ был поставлен на основании кольпоскопии (A.Schneider и соавт., 1988).
В настоящее время специфическим кольпоскопическим признаком ПВИ шейки матки считается неравномерное поглощение йодного раствора Люголя беловатым после уксуса участком эпителия (в виде йодпозитивных пунктации и мозаики). Признаками ПВИ шейки матки могут также быть ацетобелый эпителий, лейкоплакия, пунктация, белые выросты и мозаика, атипичная зона трансформации, жемчужная поверхность после обработки уксусом.
Считается, что кольпоскопия не является достаточно специфичной для определения ПК. Обязательным является кольпоцитология, причем при отсутствии признаков ПВИ при исследовании РАР-мазка, учитывая наличие изменений на ШМ, следует производить прицельную биопсию с последующим исследованием материала.
Характерный цитопатический эффект ВПЧ – койлоцитоз – возникает в поверхностных слоях эпителия, при этом ядро принимает неправильную форму и становится гиперхромным из-за скопления в нем вирионов, в цитоплазме появляются вакуоли. Койлоциты характерны для поражений с низким онкогенным риском ВПЧ. Вместе с тем почти 50% CIN вызваны высокоонкогенными типами. Предполагается, что данные изменения возникают вследствие нарушения метаболизма клеток, связанного с репродукцией клеток. В дальнейшем это приводит к концентрации цитоплазматических фибрилл на периферических участках некроза, что является причиной четкого отграничения перинуклеарной зоны.
Койлоциты часто имеют неправильную форму или гиперхроматичное ядро, соответствующее слабому или умеренному дискератозу. В таком случае невозможно определить, произошло ли инфицирование ВПЧ неизмененной ШМ или уже имеющейся CIN. Как правило, ядра койлоцитов лишь незначительно отличаются от нормы: они выглядят несколько больше и темнее при окрашивании, чем ядра неизмененныхх клеток. В таких случаях можно подозревать отдельный участок на неизмененном эпителии как развитие ПК.
ПВИ гениталий встречается очень часто, ДНК вируса обнаруживается в цервикальных мазках у 12% женщин с цитологически и кольпоскопически нормальной ШМ.
Из обследованных здоровых женщин у 46% обнаружили ДНК ВПЧ с помощью ПЦР, но только у 4–6% были выявлены соответствующие цитологические изменения при ежегодном обследовании.
По данным большого ретроспективного исследования, включающего в себя материалы последних 40 лет, определена частота исходов различных степеней дисплазии ШМ. Результаты резко колебались в зависимости от числа обследованных, времени наблюдения, гистологического или цитологического подтверждения диагноза. Частота регрессии CIN 1 составила 57%, персистенции – 32%, прогрессии в CIN – 3–11% и малигнизации – 1%. Частота регрессии CIN 3 составила 32%, а частота малигнизации – более 12%. Соответствующие цифры для CIN 2 были в интервале между указанными значениями. Однако результаты недавнего исследования с более продолжительным периодом наблюдения показали значительно большую частоту прогрессирования CIN 3 в инвазивный рак – 16–40%. В большинстве этих случаев для подтверждения диагноза использовали биопсию.
Прогрессирование атипии до тяжелой степени чаще всего наблюдается в возрастной группе 25–29 лет и зависит от типа вируса. По данным исследований, у 56% женщин с ВПЧ типа 16 в течение 14 мес развилась CIN III, в то время как при ВПЧ типа 6 – только у 4%. Риск прогрессирования значительно повышается у женщин, которым на момент выявления первых патологических изменений в ПАП-мазке было меньше 25 лет. У женщин с нормальной цитологией и положительной ПЦР ВПЧ типов 16 и 18 в течение 2 лет наблюдения CIN II или CIN III развилась в 39%, при выявлении 31,33 или 35 – у 22%, а у ВПЧ-отрицательных – у 3%.
В настоящее время установлено, что CIN III может развиваться без предшествующей стадии легкой дисплазии. Мнения о том, прогрессирует ли вообще CIN I или это самостоятельная ограниченная стадия, либо персистирующая, либо регрессирующая, разноречивы. Развитие CIN I дистально по отношению к стыку плоского и цилиндрического эпителия в отличие от дисплазии высокой степени, развивающейся непосредственно на этом стыке, а также частое присутствие участка здоровой ткани между повреждениями разной степени поддерживает концепцию о самостоятельном развитии из разных клеточных клонов дисплазии легкой и тяжелой степеней. Вместе с тем средний возраст женщин с CIN II и CIN III на 5 лет больше, чем с I, что может свидетельствовать как о прогрессировании более тяжелой степени из легкой, так и о большем времени, необходимом для развития тяжелых повреждений de novo.
Отношение к CIN как к обязательной стадии на пути развития рака приводит к неоправданно агрессивному лечению любой патологии шейки матки.
Даже при регрессе CIN латентная ВПЧ-инфекция может персистировать в аногенитальном эпителии. У некоторых женщин фазы активации и персистенции вируса постоянно чередуются. Отмечено, что высокоонкогенные типы ВПЧ часто встречаются у женщин как с атипическими PAP-мазками, так и с отсутствием цитологических изменений, в то время как наличие ВПЧ типов 6, 11 почти всегда сопровождается цитологическими проявлениями. Женщины с персистирующей латентной ПВИ – наиболее значимая группа риска по развитию CIN. Скрининговое исследование на ВПЧ всех женщин старше 40 лет способствовало бы определению группы риска.
При наличии остаточных явлений субклинической инфекции пациентка может передавать ВПЧ своим партнерам. Если же произошла полная ремиссия ВПЧ, т.е. прекратилась репликация ВПЧ в поверхностных слоях эпителия и вирус переместился в базальный слой, то распространение ВПЧ прекращается.
Может ли «латентный вирус» окончательно покинуть организм хозяина, остается неясным.
Определение ВПЧ может играть существенную роль в скрининге РШМ. Основные стратегии выявления ВПЧ при скрининге РШМ могут быть основаны на следующих положениях, предложенных L.M.Meijer.
1. Идентификация ВПЧ у женщин с нормальной цитологической картиной при исследовании шеечных мазков позволяет им избавиться от присутствия ПВИ до возникновения поражений ШМ.
2. Существенное количество ПВИ приводит к ВПЧ-зависимым цервикальным интраэпителиальным неоплазиям.
3. У молодых женщин в возрасте до 30 лет более 90% поражений CIN спонтанно регрессируют, тогда как у женщин среднего возраста в связи с персистенцией ВПЧ поражения регрессируют значительно реже.
4. Только у женщин с персистирующей ПВИ (ВПЧ высокого риска) возможно развитие РШМ.
Таким образом, для женщин старше 30 лет необходим скрининг, направленный на определение ДНК ВПЧ, и цитологическое исследование цервикальных мазков по Папаниколау.
Литература
