Gjb2 ген что это
Очевидная генетическая гетерогенность наследственного нарушения слуха (ННС) контрастирует с преобладанием GJB2 (кодирующий протеин щелевого контакта — коннексин 26) в качестве основной причины наследственной и спорадической несиндромальной глухоты. Мутации GJB2 отвечают и за рецессивную (DFNB1 — DFN означает глухоту, В — рецессивность), и за доминантную (DFNA3 — DFN означает глухоту, А—доминантность) формы ННС; этот ген вносит значительный вклад в потерю слуха у детей, отвечая почти за 50% случаев врожденной рецессивной сенсоневральной потери слуха.
Коннексин-26 (Сх26) является членом семейства белков, участвующих в формировании щелевых контактов. Коннексины — это трансмембранные протеины, которые образуют каналы для транспорта ионов или небольших молекул между соседними клетками. Каждая субъединица коннексина имеет три внутриклеточных домена и два внеклеточных домена, четырежды пересекающих цитоплоазматическую мембрану. Второй внутриклеточный домен включает в себя цитоплазматическую петлю. Другие два внутриклеточных домена содержат N и С окончания. Шесть субъединиц коннексина объединяются и формируют коннексон.
Два коннексона, по одному на каждой из соседствующих клеток, соединяются между собой, формируя межклеточный контакт. Семейство белков коннексинов играют важную роль в нормальном функционировании слуха, так как мутации в некоторых членах этого семейства связаны с нарушением слуха. На настоящий момент известно, что мутации Сх26 (GJB2), СхЗО (GJB6), Сх31 (GJB3), Сх32 (GJB1) и Сх43 (GJA1) задействованы в нарушении слуха. Их экспрессия была показана в сосудистой полоске, базальной мембране, лимбе и спиральном возвышении человеческой улитки.
Одна из возможных биохимических функций Сх26 была предложена в результате исследования щелевых контактов в улитке крысы. Организация щелевых контактов, а также информация других исследователей наводят на мысль, что они служат структурной основой для возвращения ионов калия назад в эндолимфу улиткового протока после стимуляции чувствительных волосковых клеток.
Несколько исследований показали преобладание мутаций Сх26 у 50% лиц с рецессивной глухотой, частота носительства этой мутации была более 4%. На настоящий момент идентифицировано около 100 различных вариантов мутаций. Две одиночных базовых парных делеции насчитывают около половины всех мутаций этого гена: 35delG и 167delT. Обнаружено, что мутация 35delG часто встречается в некоторых популяциях и является причиной почти 70% мутантных аллелей Сх26 в семьях из Великобритании, Франции, Испании, Туниса, Ливана, Израиля, Австралии, Греции, США и Новой Зеландии, а также до 40% всех спорадических случаев врожденной глухоты в этих странах.
Мутация 35delG ведет к смещению рамки считывания, раннему прекращению синтеза образующегося белка и появлению нефункционирующего внутриклеточного домена белка. Альтернативным вариантом проявления этой мутации может быть формирование нестабильной РНК, приводящее к деградации или отсутствию процесса трансляции. Клинически гомозиготные пациенты с мутацией 35delG могут иметь различный фенотип, варьирующий от умеренной тугоухости до полной глухоты. Однако большинство пациентов, гомозиготных по мутации 35delG, имеют выраженную тугоухость или глухоту.
Напротив, мутация 35delG реже встречается среди японцев, где преобладает 235delG мутация Сх26. Также в популяции ашкенази мутация 167delT встречается чаще, чем 35delG, с частотой носительства 4%.
На сегодняшний день из идентифицированных генов мутационному скринингу поддается Сх26 из-за своего небольшого размера, одного кодирующего экзона, частоты участия и преобладания двух мутаций. Тем не менее, маловероятно, что скрининг двух общих мутаций будет достаточен для идентификации подавляющего большинства генов глухоты Cх26. Нами проведен скрининг 154 пациентов с сенсоневральной тугоухостью (СНТ) мутацией в Cx26by секвенированием ДНК и выявлено 34 больных с мутациями с общей частотой 22% в исследуемой популяции. Из всех мутаций Сх26 мутация 35deIG составила 26%. Мутация 35delG присутствовала в гомозиготном состоянии только у четырех лиц (каждая вторая хромосома имела мутацию 35delG) и гетерозиготных особей у шести лиц (только одна хромосома имела мутацию 35delG).
В этом и заключается фундаментальная проблема скрининга 35delG: только 4 из 34 лиц (12%) с Сх26 мутациямиимели гомозиготную мутацию, которая потребовала бы вовлечения Сх26 как причинного гена. Обнаружение одной копии мутации 35delG не приводит к глухоте и может просто отражать высокий уровень носителей, которые присутствуют в популяции. В этом случае уровень идентификации причин детской СНТ при генетическом тестировании значительно меньше, чем при лучевой визуализации. Преобладание двух общих мутаций в гетерозиготном состоянии (со второй редкой мутацией Сх26) было воспроизведено другими авторами. Таким образом, генетическое тестирование только для 35delG и 167delT мутаций без секвенирования всего гена GJB2, является недостаточным.
GJB2 тестирование теперь доступно во многих лабораториях; его роль в диагностике нарушений слуха у детей еще предстоит определить.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Gjb2 ген что это
Локализация гена на хромосоме – 13q12.11
Ген GJB2 кодирует трансмембранный белок коннексин 26 (Cx26), участвующий в образовании межклеточных контактов в тканях внутреннего уха.
Молекулярно-генетическим методом с помощью полимеразной цепной реакции исследуются все участки гена GJB2 в целях обнаружения в них нуклеотидных замен – мутаций, приводящих к заболеванию.
Встречаемость наследственной несиндромальной нейросенсорной тугоухости – 1:1000 новорождённых.
Ассоциация маркера с заболеваниями
Общая информация об исследовании
Более 80 % всех случаев наследственных форм нарушения слуха связано с несиндромальной нейросенсорной тугоухостью. Она обусловлена повреждением чувствительных нервных клеток внутреннего уха, слухового нерва и центральных образований слуховой системы. Частой причиной наследственной несиндромальной тугоухости и глухоты является мутационное повреждение генов белков-коннексинов.
Большое значение в развитии тугоухости имеет ген GJB2, который кодирует коннексин 26 (Cx26). Этот трансмембранный белок участвует в образовании межклеточных контактов в тканях внутреннего уха, отвечающих за передачу сигналов между клетками, которые участвуют в восприятии звука.
Основой в развитии патологий слуха при мутациях в гене GJB2 является первичное отсутствие в тканях улитки белка коннексина 26. Поэтому функция органа слуха на клеточном уровне, в зависимости от типа мутации, в разной степени нарушается либо совсем утрачивается.
Рождение ребенка с нарушением слуха можно предупредить, проверив родителей на носительство мутаций в гене GJB2. Если у человека обнаруживается гетерозиготное носительство мутации (один аллель гена поврежден, второй аллель нормальный), то мутация никак не проявляется (носитель здоров). Но учитывая, что заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то в случае, когда в генотипе плода встретятся две мутации гена GJB2, унаследованные от родителей (гетерозиготных носителей мутации), вероятность рождения ребенка с нарушением слуха будет составлять 25 %. Поэтому при обнаружении гетерозиготного носительства мутации у родителя рекомендуется консультация генетика.
Генетический скрининг новорождённых на мутации в гене GJB2 способствует раннему выявлению наследственных патологий слуха и, следовательно, раннему излечению и реабилитации.
В гене GJB2 выявляются как мутации, инактивирующие ген, которые приводят к преждевременному прекращению синтеза белка и имеют значительные, тяжелые последствия на тканевом уровне, приводят к дегенерации и полностью нарушают функцию органа, так и не инактивирующие мутации. Наличие в генотипе двух инактивирующих мутаций соответствует самым тяжелым нарушениям слуха. Наиболее часто встречающейся мутацией является 35delG (делеция одного нуклеотида гуанина (G) в позиции 35 последовательности ДНК гена GJB2), отвечающая за половину всех случаев врождённой и ранней нейросенсорной тугоухости в европейской популяции. Благодаря проведенным исследованиям известно, что в ряде регионов нашей страны каждые 2 человека из 100 являются носителями мутации 35delG, поэтому вероятность рождения ребенка от носителей измененного гена очень высока.
Для гомозигот по мутации 35delG гена GJB2 характерна врождённая тяжелая тугоухость, начинающаяся проявляться с рождения до первого, реже второго года жизни. Чуть менее тяжело она воздействует на пациентов с генотипом 35delG/не 35delG (гетерозиготы по мутации 35delG в сочетании с гетерозиготностью по любой другой мутации гена GJB2). Носители двух не 35delG-мутаций имеют еще менее выраженное проявление заболевания. Гомозиготность по мутации V37I или комбинация гетерозиготности по мутации 35delG с L90P, V37I, или IVS1+1G-A мутациями ассоциирована с тугоухостью средней, легкой степени тяжести.
В европейской популяции наряду с 35delG часто встречаются мутации 313del14 (делеция 14 пар оснований в позиции 312-326) и 333-334delAA (делеция двух нуклеотидов АА в позиции 333-334), также приводящие к потере слуха.
Второй вид мутаций – не инактивирующие ген миссенс мутации, приводящие к замене одной аминокислоты в последовательности белка, что отражается на его функции. При таких мутациях структура коннексиновых каналов может быть сформирована правильно, но они оказываются функционально неполноценными (или изменяется их проницаемость). В результате чего наблюдаются менее выраженные нарушения слуха.
Мутации в гене GJB2 также ассоциированы с различными синдромами. При синдроме Фовинкеля (Vohwinkel) (наследственной мутилирующей кератоме) идентифицируется миссенс-мутация D66H, которая проявляется в замене аспарагиновой кислоты в позиции 66 аминокислотной последовательности белка Сх26 на триптофан. Кератодермии – это группа болезней, характеризующаяся избыточным ороговением кожи преимущественно в области ладоней и подошв. Синдром Фовинкеля представляет собой форму наследственной диффузной кератодермии, сопровождающейся образованием фиброзных перетяжек, приводящих к ампутации пальцев, и, как правило, сочетается с потерей слуха.
Синдром Барта-Памфри (Bart-Pumphrey) – комплекс врождённых аномалий: фиброзные узелки на разгибательных поверхностях межфаланговых суставов пальцев рук и ног, лейкопатия ногтей (лейконихия) и глухота. Синдром характеризуется гетерозиготностью по мутации N54K гена GJB2 (замена аспарагина на лизин в аминокислотной последовательности белка коннексина 26).
У пациентов с кератодермией ладоней и стоп, сочетающейся с глухотой, идентифицирована мутация G59A (замена аминокислоты глицина на аланин в позиции 59 аминокислотной последовательности белка Cx26).
При синдроме KID (Keratitis-ichthyosis-deafness syndrome), который характеризуется врождённым ихтиозом, васкулярным кератитом и нейросенсорной глухотой, обнаруживается мутация D50N (замена аспарагиновой кислоты на аспарагин в позиции 50 аминокислотной последовательности белка Cx26).
Поиск мутаций в гене GJB2 следует проводить для подтверждения диагноза «врождённая несиндромальная тугоухость», а также при менее тяжелых формах тугоухости и при поздней манифестации заболевания для выявления его генетической составляющей. При планировании беременности, если в семье среди родственников есть (или были) случаи изолированного нарушения слуха с рождения (или с детства), необходимо пройти генетическое исследование на носительство мутации гена GJB2 для расчета риска рождения больного врождённой тугоухостью ребенка.
Аудиологическая картина и распространенность GJB2-обусловленной сенсоневральной тугоухости среди младенцев с нарушением слуха
М. Р. Лалаянц
Российский научно-практический центр аудиологии и слухопротезирования ФМБА России, Москва, Россия 117513
Т. Г. Маркова
Российский научно-практический центр аудиологии и слухопротезирования ФМБА России, Москва, Россия 117513; Кафедра сурдологии РМАПО Минздрава России, Москва, Россия 123995
В. В. Бахшинян
Российский научно-практический центр аудиологии и слухопротезирования ФМБА России, Москва, Россия 117513; Кафедра сурдологии РМАПО Минздрава России, Москва, Россия 123995
Е. А. Близнец
Медико-генетический научный центр РАМН, Москва, Россия 115478
А. В. Поляков
Медико-генетический научный центр РАМН, Москва, Россия 115478
Г. А. Таварткиладзе
Российский научно-практический центр аудиологии и слухопротезирования ФМБА России, Москва, Россия 117513; Кафедра сурдологии РМАПО Минздрава России, Москва, Россия 123995
Журнал: Вестник оториноларингологии. 2014;(2): 37-43
2. «Неинактивирующие» мутации, такие как p.Met34Thr и p.Val37Ile, при сочетании друг с другом или любой другой рецессивной мутацией в генотипе (чаще всего с.35delG) выявлены нами у 7 (4%) детей из 171 с биаллельными мутациями в обследованной нами группе. Среди обследованных детей с данным генотипом диагностирована тугоухость легкой степени как минимум на лучше слышащее ухо. В одном случае повышение порогов КСВП, выявленное в первые месяцы жизни на фоне сопутствующей неврологической патологии, в течение года изменилось в лучшую сторону до уровня легкой степени потери слуха. В литературе описаны случаи более тяжелого нарушения слуха у взрослых пациентов с данными мутациями. Отсутствие таких пациентов в нашей группе детей младенческого возраста может быть обусловлено как небольшим числом наблюдений, так и возможностью ухудшения слуха у некоторых взрослых пациентов в результате приобретенных или генетических факторов.
3. Гетерозиготный генотип с одной патогенной рецессивной мутацией, например с.35delG. Наиболее вероятно, что у таких детей тугоухость не обусловлена биаллельной мутацией гена GJB2. Нарушение слуха в данном случае может быть обусловлено приобретенными факторами или генетическими механизмами, отличными от гена GJB2 и совпавшими с наличием мутации с.35delG, что лишь отражает высокую распространенность мутации с.35delG в популяции. Прогноз течения заболевания при таких генотипах затруднителен, так как этиология тугоухости в данных случаях в целом остается неясной.
4. Патогенные генотипы с редкими мутациями р.Glu120del, р.Arg184Pro, р.Arg32His и др., не приводящими к отсутствию белка коннексина 26. При наличии данных мутаций в генотипе в сочетании друг с другом или другими патогенными мутациями можно говорить о наследственной этиологии тугоухости, однако в этих случаях сложно объяснить, например, тяжелую степень нарушения слуха у некоторых пациентов, что не соответствует характеру действия «неинактивирующих» мутаций.
Несмотря на существующие определенные корреляции характера действия некоторых мутаций и тяжести тугоухости, степень потери слуха не всегда можно объяснить лишь особенностями «инактивирующего» или «неинактивирующего» влияния мутации на синтез и функцию белка коннексина 26. Предполагают, что человек с любым генотипом, как измененным, так и неизмененным, в равной степени находится под влиянием экзогенных факторов, отрицательно влияющих на слуховую систему. Поэтому ребенок с генотипом, состоящим из «неинактивирующих» мутаций, под воздействием приобретенных факторов может иметь более тяжелое нарушение слуха (транзиторное или стабильное), чем можно было бы ожидать, учитывая генотип. Вероятность клинического проявления мутаций, по мнению многих исследователей, зависит от модифицирующих генов. Установлено, что вариабельность клинической картины только среди пациентов, гомозиготных по мутации c.35delG, не может быть обусловлена модифицирующим влиянием лишь одного гена [15]. Также сложно объяснить выявленные случаи асимметрии порогов КСВП в 50 дБ у двух обследованных нами детей. Необходимо отметить, что у этих детей в анамнезе отсутствовали факторы как воспалительного, так сосудистого генеза, что не подтверждало значение приобретенных причин асимметрии порогов слуха. Таким образом, клиническую картину некоторых случаев GJB2-обусловленной тугоухости сложно полностью объяснить, исходя из имеющихся на сегодняшний день представлений о патогенезе тугоухости и влиянии модифицирующих генов.
Повторные аудиологические исследования позволили выявить стабильность порогов регистрации КСВП у 90% детей с биаллельными мутациями в гене GJB2 и у 75% детей с неизмененным генотипом. Лишь у 6 детей с GJB2-обусловленной тугоухостью отмечено повышение порогов слышимости на 10 дБ за период наблюдения от 4 мес до 2 лет. У одного ребенка с генотипом [c.35delG]+[p.Met34Thr] и сопутствующей неврологической патологией в течение первого года жизни было отмечено понижение порогов регистрации КСВП до уровня, соответствующего данному генотипу. Стабильность порогов слышимости у большинства детей с GJB2-обусловленной тугоухостью, выявляемой на первом году жизни, позволяет определить тактику ведения и реабилитации ребенка по результатам первого же аудиологического обследования; медикаментозное лечение в этих случаях не требуется.
В то же время дети с неизмененным генотипом, особенно при наличии сопутствующей неврологической патологии, нуждаются в наблюдении до окончательного решения о тактике ведения. В обследованной группе детей с неизменным генотипом отмечалось как значительное повышение, так и понижение порогов регистрации КСВП вплоть до нормальных показателей у некоторых детей в течение первого года жизни. В связи с этим такие дети нуждаются в наблюдении и лечении до определения тактики реабилитации, особенно при выборе в качестве метода реабилитации кохлеарной имплантации. Для определения периода наблюдения и тактики ведения детей с отсутствием изменений в гене коннексина 26 необходимо проведение дальнейших подробных исследований в данном направлении.
Регистрация ССВО у детей с GJB2-обусловленной тугоухостью. Регистрация стационарных слуховых вызванных потенциалов, проведенная 38 детям (76 ушей) с GJB2-обусловленной тугоухостью, позволила выявить нисходящую, реже горизонтальную форму аудиограмм у детей с GJB2-обусловленной тугоухостью, что соответствует исследованиям тональных пороговых аудиограмм у взрослых пациентов [21, 22]. Причем порогу регистрации КСВП соответствовал прежде всего порог регистрации ССВО на 2 и 4 кГц, что отражает элекрофизиологические особенности регистрации КСВП. Выявление порога регистрации ССВО на низких частотах при двусторонней глухоте позволяло объяснить родителям возможность реакции ребенка на некоторые громкие звуки, что не противоречило установленному диагнозу. Данные регистрации ССВО у детей с III и IV степенью тугоухости оказывают помощь сурдологу и сурдопедагогу в подборе и настройке слуховых аппаратов.
Заключение
Проведенное исследование демонстрирует значительный вклад патогенных мутаций гена GJB2 в этиологическую структуру двусторонней СНТ (64,8%). Причем среди детей с тугоухостью средне-тяжелой и тяжелой степени доля пациентов с измененным генотипом еще больше (74%). Значительный удельный вес детей с GJB2-обусловленной тугоухостью в обследованной группе по сравнению с пациентами более старшего возраста можно объяснить изменением этиологической структуры двусторонней СНТ с возрастом за счет увеличения числа случаев экзогенной этиологии. Кроме того, известны генетически обусловленные нарушения слуха (отличные от GJB2) с отсроченным началом заболевания. Соответственно среди пациентов с двусторонней СНТ доля GJB2-обусловленной тугоухости в старших возрастных группах уменьшается.
Аудиологический скрининг новорожденных, основанный на регистрации ОАЭ, являясь на сегодняшний день основой ранней диагностики и своевременной реабилитации пациентов с нарушением слуха, выявляет не всех детей с GJB2-обусловленной тугоухостью. Определить долю детей с GJB2-обусловленной тугоухостью, не выявленных на первом этапе аудиологического скрининга, представляется возможным только при проведении совместного аудиологического и генетического скрининга.
Анализ данных анамнеза обследованных детей показал, что ни отсутствие родственников с нарушением слуха, ни наличие факторов риска развития приобретенной тугоухости не исключает у ребенка GJB2-обусловленную тугоухость. Следует помнить, что отсутствие мутаций в гене GJB2 не исключает генетическую этиологию тугоухости, обусловленную мутациями в других генах. Результаты проведенного нами исследования указывают на необходимость обязательной рекомендации генетического исследования гена GJB2 всем младенцам с подозрением на двустороннюю несиндромальную СНТ, независимо от степени потери слуха.
Пороги регистрации КСВП сохраняются стабильными у 90,0% детей с GJB2-обусловленной тугоухостью, что позволяет уже в первые месяцы жизни ребенка определять тактику реабилитационных мероприятий и прогнозировать результаты слухопротезирования и кохлеарной имплантации.
Коннексин 26 (GJB2) (все мутации)
Мутации гена связаны с изменением структуры белка коннексина 26. Ген исследуется для выявления наследственных несиндромальных форм тугоухости разной степени тяжести, синдрома Фовинкеля (наследственная мутилирующая кератома), кератодермии ладоней и стоп, сочетающейся с глухотой, синдрома KID (Keratitis-ichthyosis-deafness syndrome – кератит, ихтиоз, глухота), синдрома Барта – Памфри (кератодермия, лейконихия, глухота). Анализ гена используется также для определения статуса носителя мутации у супругов при планировании беременности, особенно в кровнородственных браках и в семьях с наличием нейросенсорной тугоухости в родословной.
Локализация гена на хромосоме – 13q12.11
Ген GJB2 кодирует трансмембранный белок коннексин 26 (Cx26), участвующий в образовании межклеточных контактов в тканях внутреннего уха.
Молекулярно-генетическим методом с помощью полимеразной цепной реакции исследуются все участки гена GJB2 в целях обнаружения в них нуклеотидных замен – мутаций, приводящих к заболеванию.
Частота встречаемости наследственной несиндромальной нейросенсорной тугоухости – 1:1000 новорожденных.
Ассоциация маркера с заболеваниями
Более 80 % всех случаев наследственных форм нарушения слуха связано с несиндромальной нейросенсорной тугоухостью. Она обусловлена повреждением чувствительных нервных клеток внутреннего уха, слухового нерва и центральных образований слуховой системы. Частой причиной наследственной несиндромальной тугоухости и глухоты является мутационное повреждение генов белков-коннексинов.
Большое значение в развитии тугоухости имеет ген GJB2, который кодирует коннексин 26 (Cx26). Этот трансмембранный белок участвует в образовании межклеточных контактов в тканях внутреннего уха, отвечающих за передачу сигналов между клетками, которые участвуют в восприятии звука.
Основой в развитии патологий слуха при мутациях в гене GJB2 является первичное отсутствие в тканях улитки белка коннексина 26. Поэтому функция органа слуха на клеточном уровне, в зависимости от типа мутации, в разной степени нарушается либо совсем утрачивается.
Рождение ребенка с нарушением слуха можно предупредить, проверив родителей на носительство мутаций в гене GJB2. Если у человека обнаруживается гетерозиготное носительство мутации (один аллель гена поврежден, второй аллель нормальный), то мутация никак не проявляется (носитель здоров). Но учитывая, что заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то в случае, когда в генотипе плода встретятся две мутации гена GJB2, унаследованные от родителей (гетерозиготных носителей мутации), вероятность рождения ребенка с нарушением слуха будет составлять 25 %. Поэтому при обнаружении гетерозиготного носительства мутации у родителя рекомендуется консультация генетика.
Генетический скрининг новорождённых на мутации в гене GJB2 способствует раннему выявлению наследственных патологий слуха и, следовательно, раннему излечению и реабилитации.
В гене GJB2 выявляются как мутации, инактивирующие ген, которые приводят к преждевременному прекращению синтеза белка и имеют значительные, тяжелые последствия на тканевом уровне, приводят к дегенерации и полностью нарушают функцию органа, так и не инактивирующие мутации. Наличие в генотипе двух инактивирующих мутаций соответствует самым тяжелым нарушениям слуха. Наиболее часто встречающейся мутацией является 35delG (делеция одного нуклеотида гуанина (G) в позиции 35 последовательности ДНК гена GJB2), отвечающая за половину всех случаев врожденной и ранней нейросенсорной тугоухости в европейской популяции. Благодаря проведенным исследованиям известно, что в ряде регионов нашей страны каждые 2 человека из 100 являются носителями мутации 35delG, поэтому вероятность рождения ребенка от носителей измененного гена очень высока.
Для гомозигот по мутации 35delG гена GJB2 характерна врожденная тяжелая тугоухость, начинающаяся проявляться с рождения до первого, реже второго года жизни. Чуть менее тяжело она воздействует на пациентов с генотипом 35delG/не 35delG (гетерозиготы по мутации 35delG в сочетании с гетерозиготностью по любой другой мутации гена GJB2). У носителей двух не 35delG – мутаций
Исследование рекомендуется проводить в комплексе:
Литература
Подписка на новости
Оставьте ваш E-mail и получайте новости, а также эксклюзивные предложения от лаборатории KDLmed
