Варфарин
Варфарин
Состав
1 таблетка содержит активное вещество: варфарина натрия клатрат в пересчете на варфарин натрия 2,5 мг.
Фармакотерапевтическая группа
Антикоагулянтное средство прямого действия
Код АТХ
Фармакологическое действие
Показания к применению
Лечение и профилактика тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии; транзиторных ишемических атак и ишемического инсульта. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата, склонность к кровотечениям (болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения, нарушения функций тромбоцитов, геморрагический диатез), острый ДВС-синдром, дефицит белков С и S; условия, предрасполагающие к кровотечениям (в т.ч. желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, дивертикулез, злокачественные опухоли, варикозное расширение вен пищевода, аневризма артерий, люмбальная пункция); недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. аневризма церебральных артерий, геморрагический инсульт); недавно перенесенные или предполагаемые сложные операции центральной нервной системы, офтальмологические операции и диагностические процедуры; деменция, психоз, алкоголизм и другие состояния, при которых отмечается недостаточная возможность оценки состояния свертывающей системы крови с помощью лабораторных методов; тяжелая артериальная гипертензия. Выраженная почечная и/или печеночная недостаточность, тяжелые заболевания печени или почек; механическая желтуха; инфекционный эндокардит или экссудативный перикардит; сахарный диабет; склонность к падению; беременность (I и III триместр). Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Способ применения и дозы
Варфарин назначается 1 раз в сутки желательно в одно и тоже время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению. Контроль во время лечения: Перед началом терапии определяют Международное Нормализованное Отношение (MHO). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния больного. Лечение можно отменять сразу. Пациенты, которые ранее не принимали Варфарин: Начальная доза составляет 5 мг/сутки (2 таб. в сутки) в течение первых 4-х дней. На 5-й день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5-7,5 мг/сутки (1-3 таблетка в сутки). Пациенты, которые ранее принимали Варфарин: Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель MНО от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилятационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.
Форма выпуска
Таблетки по 2,5 мг. По 10, 50 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 10, 20, 30, 40, 50 или 100 таблеток помещают в контейнер полимерный для лекарственных средств. Один контейнер или 1,2, 3, 4, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
ВАРФАРИН
Лекарственная форма: ТАБ
Производители
Инструкция по применению
Состав
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
С осторожностью
Беременность и лактация
Способы применения и дозы
Варфарин назначается 1 раз в сутки желательно в одно и тоже время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Контроль во время лечения:
Перед началом терапии определяют Международное Нормализованное Отношение (MHO). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния больного. Лечение можно отменять сразу.
Пациенты, которые ранее не принимали Варфарин:
Начальная доза составляет 5 мг/сутки (2 таб. в сутки) в течение первых 4-х дней. На 5-й день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5-7,5 мг/сутки (1-3 таблетка в сутки).
Пациенты, которые ранее принимали Варфарин:
Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилятационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.
Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста-педиатра.
Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.
Если базовое значение MHO от 1,0 до 1,3, то ударная доза составляет 0,2 мг/кг массы тела.
Дни со 2 по 4, если значение MHO:
повторить ударную дозу;
50% от ударной дозы;
50% от ударной дозы;
25% от ударной дозы;
Прекратить введение препарата до достижения MHO 3,5
Действия (недельная доза):
повысить дозу на 20%;
повысить дозу на 10%;
снизить дозу на 10%;
прекратить введение препарата до достижения MHO 4,0
— за 3 дня до операции, если MHO от 3,0 до 4,0
— за 2 дня до операции, если MHO от 2,0 до 3,0
Определить MHO вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если MHO > 1,8.
Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.
Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.
Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.
Побочные эффекты
Передозировка
В случае незначительного кровотечения
Прекратить прием варфарина, назначить витамин К в дозах 3,0-5,0 мг перорально.
Показана отмена препарата
Прекратить прием варфарина и назначить витамин К в дозах 2-4 мг перорально (за 24 часа до планируемой операции)
> 20, или сильное кровотечение
Назначить витамин К в дозах 10 мг путем медленной внутривенной инфузии. Переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. При необходимости повторное введение витамина К каждые 12 часов.
После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что период полувыведения варфарина составляет 20-60 часов.
Что делает варфарин с кровью
Прообраз варфарина открыт в тридцатых годах ХХ века, когда ученные пытались выявить вещество, вызывавшее у крупного рогатого скота геморрагический диатез – смертельную болезнь, возникавшую после употребления перегнившего сладкого клевера. Удача улыбнулась Карлу Линку, в 1936 году он открыл дикумарол – продукт окисления кумарина. В 1948 году было запатентовано вещество Варфарин (WARFARIN). Предполагалось его использование в качестве крысиного яда, потому как считалось, что полученное вещество обладает исключительными отравляющими свойствами. Но это не подтвердилось, а исследования в пятидесятых годах ХХ века пробудили к препарату интерес клиницистов. С тех пор варфарин спас не одну тысячу жизней.
Как антикоагулянт непрямого действия, Варфарин нарушает способность крови к свертыванию, ингибируя синтез витамина К в печени. Эта способность препарата позволяет предотвратить образование тромбов при заболеваниях. Его используют при эмболии легочной артерии, тромбозах, ишемии и инсультах, мерцательной аритмии, наличии механических протезов клапанов сердца, профилактике послеоперационных тромбозов, вторичная профилактика инфаркта миокарда. Препарат почти всегда назначается внутрь, хотя существуют b инъекционные формы препарата. После приема внутрь он быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его антикоагулянтное действие проявляется в течение 24 часов после приема препарата внутрь, но достигает максимума примерно через 36 часов и продолжается до 4-5 дней. На эффективность варфарина могут влиять овощи и травы, имеющие темно-зеленный цвет, из-за большого содержания в них витамина К.
Невысокая стоимость, пероральный прием, возможность контроля антикоагулянтного эффекта, накопленный опыт применения позволяют этому препарату длительное время оставаться актуальным антикоагулянтом «первой линии».
Вы принимаете антикоагулянты (жизнь с варфарином)
Антикоагулянты – препараты, замедляющие свертывание крови. Такие препараты врачи назначают пациентам, у которых есть повышенный риск образования кровяных сгустков (тромбов). У здорового человека образование тромба необходимо как защитный механизм при ранении, кровотечении. У больного образование тромбов в крупных сосудах может угрожать жизни, ухудшает течение заболевания, может вызвать серьезные осложнения (особенно когда тромбы образуются в сосудах, питающих жизненно важные органы – сердце, легкие, головной мозг, почки и т.д.).
Требуется консультация специалиста?
Задайте вопрос доктору. Онлайн. Бесплатно.
Препараты, препятствующие свертыванию крови, имеют различные механизмы действия. «Прямые» антикоагулянты (например, гепарин) пациент получает в инъекциях, как правило, в стационаре. Они являются аналогами молекул в организме человека, их действие начинается сразу после введения. Для длительной профилактики применяются таблетированные препараты, наиболее часто – «непрямые» антикоагулянты, такие как варфарин. «Непрямые» их называют потому, что замедление свертывания крови вызывает не сам препарат, а его опосредованное действие в организме.
Кому врачи назначают «непрямые» антикоагулянты (варфарин)?
Пациентам, которые нуждаются в лечении и профилактике тромбозов и эмболий кровеносных сосудов, в том числе:
– нарушения сердечного ритма (фибрилляция предсердий);
– заболевания клапанов сердца;
– наличие протезов клапанов сердца или кровеносных сосудов, в т.ч. в комбинации с аспирином (ацетилсалициловой кислотой);
– острый венозный тромбоз (флеботромбоз) и эмболия легочной артерии (в комбинации с гепарином);
– рецидивирующий венозный тромбоз;
– повторная эмболия легочной артерии;
– тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий;
– послеоперационный тромбоз;
– инфаркт миокарда, осложнившийся развитием аневризмы и внутрисердечным тромбом;
– при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбозов;
– при проведении электрической кардиоверсии фибрилляции предсердий (в качестве дополнительной терапии);
– врожденные заболевания, сопровождающиеся патологическими тромбозами (тромбофилии).
МНО крови – какая норма?
Как врачи определяют способность крови к свертыванию?
Для этого проводится анализ крови – протромбиновое время. Раньше врачи получали результат этого анализа в виде протромбинового индекса (ПТИ). В настоящее время во всем мире результат исследования протромбинового времени лаборатория выдает в виде МНО – международного нормализованного отношения. У всех здоровых людей, не получающих варфарин, МНО в пределах единицы (0,9-1,1). При увеличении времени свертывания крови значение МНО увеличивается. Например, для профилактики тромбозов при хронической фибрилляции предсердий необходимо удлинить время свертывания в 2-3 раза. МНО в этом случае должно быть в пределах терапевтического интервала 2,0-3,0. При имплантации искусственных клапанов сердца интервал смещается в сторону большего «разжижения» крови – от 2,5 до 3,5. Ваш врач объяснит вам, каких целевых значений МНО будет необходимо придерживаться.
Применение (действие) варфарина, доза, передозировка
Для обеспечения свертывания крови организму необходим витамин К. Человек получает витамин К с пищей, в основном – из овощей. Также витамин К может вырабатываться в кишечнике человека специальными кишечными бактериями. Из кишечника витамин К всасывается в кровь, поступает в печень – «лабораторию» организма. В печени с участием витамина К синтезируются факторы свертывания крови, необходимые для образования кровяного сгустка (тромба). Это протромбин (фактор II), факторы VII, IX и X. Их называют «витамин-К-зависимые факторы».
Действие варфарина заключается в снижении образования витамин-К-зависимых факторов. Пока в организм человека регулярно поступает варфарин, время свертывания вашей крови удлиняется, и это препятствует образованию тромбов. Также существует риск кровотечения, если доза препарата будет избыточной.
Действие варфарина на свертывание крови у каждого человека индивидуально. Поэтому каждый пациент получает свою, индивидуально для него подобранную дозу. Для достижения необходимого эффекта требуется минимум 4-5 дней, часто подбор дозы продолжается до 2-3 недель. Назначение препарата и дальнейший контроль осуществляются с помощью определения МНО. Ежедневная доза варфарина принимается внутрь один раз в день, вечером (в 18.00-19.00 часов), при необходимости таблетку или ее часть можно разжевать и запить водой.
О чем обязательно надо сообщить врачу, если вы начинаете прием варфарина или уже им лечитесь? Обо всех проблемах, связанных с кровотечениями или их риском (язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, толстого кишечника; геморроидальные кровотечения; обильные менструации), заболеваниях печени и почек, высоком артериальном давлении и сахарном диабете. Очень важно, если вы планируете беременность или уже беременны. Варфарин обладает тератогенным действием. Это значит, что его прием может привести к появлению у плода различных уродств (если принимать его в первом триместре беременности) или к внутриутробному кровотечению (на поздних сроках). Поэтому женщинам, у которых беременность произошла на фоне приема варфарина, рекомендуют ее прерывание.
Диета при приеме варфарина. Содержание витамина К
Варфарин всасывается в желудке и тощей кишке, поэтому изменение кишечной микрофлоры, вырабатывающей витамин К, может повлиять на действие препарата. Также на активность варфарина может повлиять пища, которой питается пациент. Диета при приеме варфарина должна учитывать те продукты, которые содержат большое количество витамина К, могут ослаблять действие варфарина, а отсутствие витамина К в рационе может усилить действие препарата. Поэтому, если вам назначен варфарин, старайтесь придерживаться сбалансированного питания и старайтесь не менять резко рацион, чтобы не изменять количество витамина К, поступающего с пищей.
Содержание витамина К в продуктах (мкг/100 г)
Примечание: суточная потребность витамина К 0,03-1,5 мкг/кг/сут (до 105 мкг/сут)
Варфарин и алкоголь
Алкоголь нежелателен при лечении варфарином. Вы можете позволить себе бокал вина один или два раза в неделю. Превышение этой нормы может привести к усилению действия препарата и, как следствие, возможному кровотечению. Заболевания, которые влияют на аппетит и пищеварение (рвота, диарея), также могут снизить или усилить действие Варфарина, поэтому сообщайте своему врачу обо всех изменениях самочувствия.
Обязательно расскажите обо всех лекарствах и медикаментах, которые вы принимаете или принимали незадолго до начала лечении варфарином, а также о новых назначениях, если терапия варфарином уже проводится. Многие лекарственные препараты могут усилить или ослабить действие варфарина на свертывание крови. Сохраняйте все рецепты и записывайте названия принимаемых вами лекарств. В таблице приведены наиболее часто назначаемые препараты, которые могут повлиять на эффективность варфарина.
Совместимость лекарственных препаратов с варфарином
Аспирин (ацетилсалициловая кислота)
Парацетамол (высокие дозы)
Слабительные для приема внутрь
Тиреоидные гормоны (тироксин)
Помните, что есть другие лекарственные средства, которые не вошли в этот список. Посоветуйтесь с вашим врачом.
У некоторых людей существуют противопоказания к назначению «непрямых» антикоагулянтов (варфарина):
1. Индивидуальная непереносимость или аллергия.
2. Наличие заболеваний и состояний, потенциально опасных развитием кровотечений:
– внутримозговые аневризмы и сосудистые мальформации;
– недавняя травма или обширное оперативное вмешательство;
– язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
– гиповитаминоз витамина К;
– злоупотребление алкоголем;
– портальная гипертензия с варикозным расширением вен пищевода;
– нарушение функции почек (уровень креатинина в крови – более 200 ммоль/л);
– нарушение функции печени с более чем трехкратным повышением уровня печеночных трансаминаз;
– высокая артериальная гипертония, устойчивая к медикаментозному лечению (уровень АД > 160/100 мм рт. ст.);
– тромбоцитопения (низкий уровень тромбоцитов в крови);
– необходимость постоянного приема нестероидных противовоспалительных средств;
– злокачественные новообразования.
3. Наличие геморрагических осложнений в анамнезе:
– активное кровотечение любой локализации;
– геморрагический инсульт;
– кровотечение из желудочно-кишечного тракта;
– геморрагические диатезы;
– макрогематурия;
– метроррагии в менопаузе у женщин.
4. Невозможность адекватного контроля над терапией:
– тяжелые нарушения центральной нервной системы в анамнезе;
– деменция (в том числе – у пожилых людей);
– отсутствие возможности лабораторного контроля над уровнем антикоагуляции.
Чем выше уровень МНО, тем ниже способность крови к свертыванию. В пределах терапевтического интервала МНО риск кровотечений минимален. Поэтому ваш врач рекомендует вам сдавать анализ крови на МНО не реже 1 раза в месяц, чтобы сделать ваше лечение максимально безопасным. Также вас обязательно предупредят о первых признаках кровоточивости, которые могут свидетельствовать о риске развития кровотечения: кровоточивость десен при чистке зубов, появление мочи бурого цвета (цвета «мясных помоев»), необычно больших синяков. В этом случае вам необходимо как можно быстрее обратиться к врачу и сдать внеочередной анализ на МНО.
Если у вас начались кровотечения: носовые, кашель с кровью, обильная и длительная менструация, черный стул (за исключением приема препаратов, содержащих железо – например, для лечения анемии), головокружения и нарушения речи, движения и чувствительности рук и ног, красная или темно-коричневая моча, рвота «кофейной гущей» – временно прекратите прием препарата и срочно обратитесь к вашему врачу.
Как вести себя в быту, и нужно ли ограничивать активность? Вам следует соблюдать осторожность в ситуациях, связанных с риском получения травмы (ушиба, ссадины, пореза и т.д.). В этих случаях у вас более легко, чем обычно, появятся синяки и дольше, чем обычно, будет останавливаться кровотечение. Для бритья лучше использовать электробритву, зубы чистить мягкой щеткой и соблюдать осторожность при пользовании зубной нитью. При получении травмы необходимо сообщить персоналу неотложной помощи о приеме препарата. Ваши близкие также должны знать о том, что вы принимаете варфарин, чтобы в случае необходимости сообщить об этом медикам.
В случаях, когда возникает необходимость лечения у стоматолога (удаление зуба) или выполнения небольших хирургических вмешательств, ваш врач снизит дозу варфарина до нижней границы терапевтического интервала МНО 2,0. При необходимости более сложных операций вам подберут индивидуальную дозу или, что более вероятно, временно переведут на другой препарат (например, гепарин).
Помните, что лечение варфарином способно предотвратить угрожающие вашей жизни и здоровью тромбозы, а безопасность лечения зависит, прежде всего, от вас и вашего контакта с врачами.
Будьте здоровы! Оставьте свои отзывы о применении этого препарата. Возможно, они помогут другим людям.
В статье использована информация, предоставленная производителем варфарина (NYCOMED).
Что делает варфарин с кровью
Тактика ведения больных, которым требуется коррекция антикоагулянтного действия варфарина
Журнал: Доказательная кардиология (электронная версия). 2012;(2): 47-49
Тактика ведения больных, которым требуется коррекция антикоагулянтного действия варфарина. Доказательная кардиология (электронная версия). 2012;(2):47-49.
. Evidence-based Cardiology. 2012;(2):47-49.
Источник: Garcia D.A., Crowther M.A. Reversal of Warfarin : Case-Based Practice Recommendations. Circulation 2012;125:2944-2947.
КПК — концентрат протромбинового комплекса
МНО — международное нормализованное отношение
У больных, принимающих варфарин, уровень международного нормализованного отношения (МНО) довольно часто превышает верхнюю границу терапевтического диапазона (т.е. становится более 3,0). Независимо от возможности установления причин такого повышения уровня МНО, больного следует опросить и обследовать с целью исключения кровотечения. В отсутствие клинических проявлений у больных с МНО более 5,0 необходимо пропустить прием, по крайней мере, одной дозы варфарина, а также продолжить тщательное наблюдение за ними. У таких больных МНО быстрее вернется к терапевтическому диапазону, если они не только прекратят применение варфарина, но и примут низкую дозу витамина К [1]. В таких ситуациях нередко учитывают возможность приема низкой дозы витамина К, поскольку увеличение МНО может беспокоить как больного, так и лечащего врача. Однако имеются неопределенные данные о том, насколько высок риск развития тяжелых кровотечений в таких случаях в ранние сроки после увеличения МНО. В ходе выполнения одного обсервационного когортного исследования с участием 1104 больных, применявших варфарин, у которых в отсутствие клинических проявлений кровотечения отмечалось однократное увеличение МНО до уровня, соответствующего диапазону от 5,0 до 9,0 (у 90% больных единственным вмешательством было прекращение приема варфарина), лишь у 0,96% больных в течение 30 дней наблюдения развилось тяжелое кровотечение [2]. В то же время результаты более раннего обсервационного исследования с участием 114 больных, принимающих варфарин, у которых в отсутствие клинических проявлений кровотечения отмечалось увеличение МНО более 6,0 и витамин К не применялся, свидетельствовали о развитии тяжелых кровотечений у 5 больных (4,4% при 95% ДИ от 1,4 до 9,9%) в течение 14 дней наблюдения [3]. С целью преодоления такой неопределенности мнений о частоте развития кровотечений в подобных случаях было выполнено РКИ, включавшее 355 больных, у которых в отсутствие кровотечения отмечалось увеличение МНО более 5,0 и менее 9,0. Больных распределяли в группу приема витамина К по 1,25 мг/сут или плацебо. Несмотря на то что в группе приема витамина К по сравнению с группой плацебо отмечалась более быстрая коррекция МНО, частота развития тяжелых кровотечений была низкой в обеих группах: в течение 7 дней не отмечено таких кровотечений ни в одной из групп, а в течение 90 дней при использовании витамина К и плацебо частота развития тяжелых кровотечений достигала 2,5 и 1,1% соотв. (p=0,22) [1]. На основании полученных результатов было высказано предположение о том, что применение низкой дозы витамина К при увеличении МНО более 5,0 и менее 9,0 в отсутствие клинических проявлений кровотечения у больных, принимающих варфарин, обеспечит более быстрое уменьшение МНО (и, возможно, позволит в более ранние сроки возобновить прием антикоагулянта), но не приведет к снижению риска развития тяжелого кровотечения. Более пожилой возраст, наличие декомпенсированной сердечной недостаточности, низкая недельная доза варфарина, злокачественное новообразование в активной фазе считаются прогностическими факторами замедленного уменьшения МНО [4]. У больных с такими характеристиками можно предполагать наибольшие преимущества более быстрой коррекции МНО в связи с наличием у них более высокого риска развития кровотечений [5].
У большинства больных при увеличении МНО более 4,0 в отсутствие кровотечений прием витамина К (в дозе от 1,0 до 2,5 мг) приводил к снижению МНО до 1,8—4,0 в течение 24 ч [6]. Внутривенное введение витамина К по сравнению с его приемом позволяет быстрее снизить МНО, но через 24 ч степень коррекции МНО при внутривенном введении и приеме становится сходной[7]. Витамин К не следует вводить подкожно, поскольку при таком пути введения он менее эффективен, чем при приеме внутрь или внутривенномм введении; через 24 ч после подкожного введения низкой дозы витамина К менее чем у 50% больных МНО достигает диапазона от 1,8 до 4,0 [6, 8]. Эксперты предлагают два варианта приема витамина К: от ¼ до ½ таблетки, содержащей 5 мг витамина К или добавление от 1 до 2 мг препарата для внутривенного введения в чашку с апельсиновым соком. Имеются достаточно обоснованные доказательства эффективности применения каждого из таких подходов для коррекции МНО [1, 9].
При необходимости выполнения относительно срочного хирургического вмешательства (в течение 24—36 ч) прием низкой дозы витамина К за сутки до вмешательства часто позволяет достичь достаточной коррекции МНО для того, чтобы избежать переливания крови. В ходе выполнения исследования, включавшего две параллельные когорты больных, которым предстояло хирургическое лечение, все больные за 5 дней до хирургического вмешательства прекращали прием варфарина. Больные, у которых МНО находилось в диапазоне от 1,4 до 1,9 за сутки до предполагаемого вмешательства, принимали 1 мг витамина К. В этой когорте, включавшей 43 больных, у 39 (90,7%) на следующий день МНО было менее 1,5. После выполнения вмешательства не было проблем, связанных с возобновлением приема варфарина [10]. Сходными оказались и результаты обследования принимавших антикоагулянты больных, у которых предполагалось прекращение применения варфарина. Прием 1 мг витамина К в день прекращения приема варфарина через 24 ч сопровождался достижением уровня МНО менее 1,4 у 10 из 15 больных [11]. Например, если больному, принимающему варфарин, на следующий день предполагается выполнение эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии, то для обеспечения безопасности вмешательства необходимо, чтобы больной как можно раньше принял 1,0—2,5 мг витамина К; причем следует учитывать возможность переливания свежезамороженной плазмы в ходе выполнения вмешательства только в отсутствие коррекции МНО. Необходимо, однако, отметить, что прием низкой дозы витамина К не заменяет необходимость тщательного наблюдения за больным в период выполнения операции. В ходе выполнения небольшого исследования было установлено, что прием низкой дозы витамина К в середине дня накануне операции не обеспечивает достаточную коррекцию МНО более чем у 60% больных, которые прекратили прием антагонистов витамина К за 2 дня до предполагаемого планового хирургического вмешательства. Большинство таких больных применяли флуиндион или ауенокумарол (антагонисты витамина К, которые недоступны в США) [5].
В клинических практических рекомендациях Американской коллегии специалистов по лечению заболеваний органов грудной полости указывается, что у больных с МНО более 9,0 в отсутствие клинически значимого кровотечения рекомендуется прекращение терапии варфарином и прием относительно высокой дозы витамина К (от 2,5 до 5,0 мг) с целью предполагаемого существенного уменьшения МНО в течение 24—48 ч. Причем врачам в таких случаях следует более часто определять МНО, при необходимости дополнительно применять витамин К, а при возвращении МНО в терапевтический диапазон возобновить прием варфарина с соответствующим подбором его дозы [12]. Следует отметить, что такие рекомендации основаны на доказательствах среднего качества: результаты нескольких исследований свидетельствовали о том, что у большинства больных с очень выраженным увеличением МНО (например, более 10) МНО возвращается в безопасный диапазон значений в течение 24 ч после приема варфарина по 2—5 мг [13, 14]. Несмотря на то что некоторые врачи опасаются чрезмерного уменьшения действия антикоагулянтов у больных с имплантированными клапанными протезами, у которых имеется высоких риск развития тромботических осложнений, результаты небольшого исследования позволяют предположить, что применение низких доз витамина К возможно и у таких больных и не сопровождается высоким риском чрезмерного снижения МНО [15]. Кроме того, следует отметить очень низкую частоту тромботических осложнений в ходе выполненения исследований по оценке эффективности приема низких доз витамина К. Эксперты считают, что все больные с МНО более 10, но в отсутствие кровотечения, должны принимать 2,5—5,0 мг витамина К. МНО следует определять через 24—48 ч после приема витамина К для решения вопроса о необходимости дополнительной терапии. При наличии признаков кровотечения больной должен быть срочно госпитализирован для тщательного наблюдения и решения вопроса о необходимости переливания крови. Около 10% больных, у которых развилось кровотечение, умирают в течение 30 дней. Наиболее высокая смертность от кровотечений, связанных с приемом варфарина, отмечается при развитии внутричерепных кровоизлияний (смертность при таких кровотечениях достигает 50%), но развитие тяжелых желудочно-кишечных кровотечений также представляет опасность [16, 17]. Несмотря на отсутствие доказательств высокого качества, которые подтверждали бы преимущества быстрой нормализации МНО, следует пытаться как можно быстрее уменьшить выраженность коагулопатии. Внутривенное введение витамина К в таких случаях необходимо (для обеспечения синтеза новых белков, участвующих в свертывании крови), но недостаточно. Внутривенное введение 5—10 мг витамина К обеспечит нормализацию МНО, но для достижения полного эффекта необходимо 24 ч [18]. До развития такого эффекта следует активно замещать факторы свертывания. Свежезамороженная плазма относится к широко доступным препаратам и используется у многих больных с коагулопатией, обусловленной применением варфарина. К сожалению, введение каждых 250 мл плазмы приводит лишь к небольшому увеличению активности белков, участвующих в свертывании крови. Таким образом, у больного с тяжелой коагулопатией может потребоваться более 1500 мл свежезамороженной плазмы для существенного увеличения концентрации факторов свертывания, особенно в случае продолжающегося кровотечения и сохраняющейся потери таких факторов. В отличие от применения свежезамороженной плазмы, введение концентрата протромбинового комплекса (КПК) на единицу объема обеспечивает поступление в организм намного большего количества свертывающих белков, образование которых зависит от действия витамина К. Доказательства среднего качества позволяют предположить, что введение КПК, содержащего существенные количества 4 факторов свертывания (II, VII, IX и X факторов), обусловливает быстрое уменьшение антикоагулянтного действия варфарина [19]. Введение КПК, содержащего 3 фактора свертывания (как с включением небольших количеств VII фактора, так и в его отсутствие), основным показанием к применению которого считается дефицит фактора IX, также может быть полезно для уменьшения действия варфарина. Следует, однако, отметить, что результаты одного исследования свидетельствовали о неэффективности применения КПК, содержащего 3 фактора свертывания, для нормализации МНО в отсутствие сопутствующего введения плазмы [20], но в ходе выполнения другого исследования такие данные не подтвердились [21]. Несмотря на то что риск развития тромбоза после применения КПК точно неизвестен, результаты недавно выполненного мета-анализа 27 исследований позволяют предположить, что такая частота составляет примерно 1,8% [22]. Такая частота может показаться высокой, однако следует учитывать, что КПК применяют только у больных с тяжелыми угрожающими жизни кровотечениями (в таких случаях риск смерти превышает 1,8%), а также что у всех больных, принимающих варфарин, имеется более высокий риск развития тромбозов по сравнению с больными, у которых нет показаний к приему варфарина, а, следовательно, и риск развития тромбозов после применения КПК у них тоже будет высоким. У больных с тяжелыми кровотечениями, связанными с приемом варфарина, в отсутствие официальных показаний применялся также рекомбинантный фактор VIIa, но результаты исследования с использованием экспериментальной модели кровотечения позволяют предположить, что коррекция МНО за счет применения рекомбинантного фактора VIIa может не сопровождаться эффективным восстановлением нормальной свертываемости крови [23]. В двух серия случаев при применении рекомбинантного фактора VIIa у больных с внутримозговым кровоизлиянием частота развития тромбоэмболий достигала 10% и более [24, 25].
