Преднизолон — что необходимо знать при приеме данного препарата
Чаще всего в немедицинских кругах его называют стероидом или глюкокортикоидом, многие думают что это очень опасный препарат и с большой неохотой соглашаются на лечение с приемом данного препарата.
Но при определенных заболеваниях именно преднизолон считается обязательным и необходимым препаратом первого выбора при лечении заболевания (например нефротический синдром про который вы сможете прочитать тут).
Речь пойдет не о самом препарате и при каких заболеваниях его надо назначать, а наш информационных блок о том, что обычно забывают врачи когда назначают преднизолон. Обычно дети приходят на консультацию на фоне приема преднизолона в сочетании с аспаркамом. Поверьте, гипокалиемия (снижение уровня калия в крови) в связи с чем назначают аспаркам не самое частое осложнение при назначении преднизолона.
В нашей практике отделения почти 90% пациентов получающие данный препарат наблюдаются с диагнозом нефротический синдром.
Преднизолон назначается на долгий срок (полный курс терапии до момента отмены препарата может продлиться 6-12 месяцев), необходимо назначать дополнительные препараты, чтобы предотвратить побочные эффекты преднизолона. Это:
На что еще необходимо обращать внимание:
Данная информация подготовлена сотрудником отделения (врачом педиатром) в ознакомительных целях. Необходимо обязательно проконсультироваться с лечащим врачом.
Если у вас возникли вопросы по данной теме или у вас есть предложения, мы рады ответить на вопросы и принять ваши предложения.
Описание препарата ПРЕДНИЗОЛОН (PREDNISOLONE)
Форма выпуска, состав и упаковка
Раствор для инъекций бесцветный или почти бесцветный, прозрачный.
| 1 мл | |
| преднизолон | 30 мг |
Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат безводный, натрия дигидрофосфата дигидрат, пропиленгликоль, вода д/и.
Фармакологическое действие
ГКС. Подавляет функции лейкоцитов и тканевых макрофагов. Ограничивает миграцию лейкоцитов в область воспаления. Нарушает способность макрофагов к фагоцитозу, а также к образованию интерлейкина-1. Способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина. Подавляет активность фибробластов и образование коллагена.
Уменьшает число циркулирующих лимфоцитов (T- и B-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов вследствие их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань; подавляет образование антител.
Преднизолон подавляет высвобождение гипофизом АКТГ и β-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего β-эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ.
При непосредственной аппликации на сосуды оказывает вазоконстрикторный эффект.
Преднизолон обладает выраженным дозозависимым действием на метаболизм углеводов, белков и жиров. Стимулирует глюконеогенез, способствует захвату аминокислот печенью и почками и повышает активность ферментов глюконеогенеза. В печени преднизолон усиливает депонирование гликогена, стимулируя активность гликогенсинтетазы и синтез глюкозы из продуктов белкового обмена. Повышение содержания глюкозы в крови активизирует выделение инсулина.
Преднизолон подавляет захват глюкозы жировыми клетками, что приводит к активации липолиза. Однако вследствие увеличения секреции инсулина происходит стимуляция липогенеза, что способствует накоплению жира.
В высоких дозах преднизолон может повышать возбудимость тканей мозга и способствует понижению порога судорожной готовности. Стимулирует избыточную продукцию соляной кислоты и пепсина в желудке, что приводит к развитию пептической язвы.
При системном применении терапевтическая активность преднизолона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим, иммунодепрессивным и антипролиферативным действием.
При наружном и местном применении терапевтическая активность преднизолона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим и антиэкссудативным (благодаря вазоконстрикторному эффекту) действием.
По сравнению с гидрокортизоном противовоспалительная активность преднизолона в 4 раза больше, минералокортикоидная активность в 0.6 раза меньше.
Фармакокинетика
При приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. C max в плазме отмечается через 90 мин. В плазме большая часть преднизолона связывается с транскортином (кортизолсвязывающим глобулином). Метаболизируется преимущественно в печени.
Показания к применению
Режим дозирования
При в/м или в/в введении доза, кратность и продолжительность применения определяются индивидуально.
Побочные действия
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
У детей в период роста ГКС следует применять только по абсолютным показаниям и под тщательным контролем врача.
Особые указания
С осторожностью применять в течение 8 недель до и 2 недель после вакцинации, при лимфадените после прививки БЦЖ, при иммунодефицитных состояниях (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфицированность).
При необходимости внутрисуставного введения с осторожностью применять у пациентов с общим тяжелым состоянием, неэффективности (или кратковременности) действия 2 предыдущих введений (с учетом индивидуальных свойств применявшихся ГКС).
Во время лечения (особенно длительного) необходимо наблюдение окулиста, контроль АД и водно-электролитного баланса, а также картины периферической крови, глюкозы в крови; с целью уменьшения побочных эффектов можно назначить анаболические стероиды, антибиотики, а также увеличить поступление калия в организм (диета, препараты калия). Рекомендуется уточнить необходимость введения АКТГ после курса лечения преднизолоном (после проведения кожной пробы!).
При болезни Аддисона следует избегать одновременного применения с барбитуратами.
После прекращения лечения возможно возникновение синдрома отмены, надпочечниковой недостаточности, а также обострение заболевания, по поводу которого был назначен преднизолон.
При интеркуррентных инфекциях, септических состояниях и туберкулезе, необходимо одновременное проведение антибиотикотерапии.
У детей в период роста ГКС следует применять только по абсолютным показаниям и под тщательным контролем врача.
Наружно не следует применять более 14 дней. В случае применения при обыкновенных или розовых угрях возможно обострение заболевания.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с салицилатами возможно повышение вероятности возникновения кровотечений.
При одновременном применении с диуретиками возможно усугубление нарушений электролитного обмена.
При одновременном применении с гипогликемическими препаратами уменьшается скорость снижения уровня глюкозы в крови.
При одновременном применении с сердечными гликозидами усиливается риск развития гликозидной интоксикации.
При одновременном применении с рифампицином возможно ослабление терапевтического действия рифампицина.
При одновременном применении гипотензивных средств возможно снижение их эффективности.
При одновременном применении производных кумарина возможно ослабление антикоагулянтного эффекта.
При одновременном применении рифампицина, фенитоина, барбитуратов возможно ослабление действия преднизолона.
При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты возможно снижение содержания салицилатов в крови.
При одновременном применении празиквантела возможно уменьшение его концентрации в крови.
Появлению гирсутизма и угрей способствует одновременное применение других ГКС, андрогенов, эстрогенов, пероральных контрацептивов и стероидных анаболиков. Риск развития катаракты повышается при применении на фоне ГКС антипсихотических средств, карбутамида и азатиоприна.
Одновременное назначение с м-холиноблокаторами (включая антигистаминные препараты, трициклические антидепрессанты), нитратами способствует развитию повышения внутриглазного давления.
Клиническая ревматологическая больница №25
Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения
Большая Подъяческая ул., 30, тел. регистратуры ОМС: 670-3090, тел. отд.платных услуг: 670-30-80
О глюкокортикостероидной терапии
Роль глюкокортикостероидов в лечении ревматологических заблеваний.
Глюкокортикостероиды – это достаточно большая гормональные препараты, которые достаточно назначаются при лечении аутоиммунных ревматологических заболеваний.
К ним относятся такие лекарственные препараты, как преднизолон, дексаметазон, дексона, полькортолон, кеналог, дипроспан, флостерон, метипред, солумедрол и др.Терапия глюкокортикостероидами занимает в некотором смысле промежуточное положение между нестероидными противовоспалительными препаратами (диклофенак, мелоксикам, нимесулид и др.) и препаратами базисной терапии (метотрексат, сульфосалазин, циклофосфан и др.). Гормональные препараты могут назначаться самостоятельно, но чаще всего в комбинации с базисными и противовоспалительными средствами.
Глюкокортикостеоиды способны тормозить аутоиммунное воспаление и тем самым разрушение суставов, поражение внутренних органов и оказывают выраженное противовоспалительное действие, проявляя свой эффект почти также быстро как и НПВС (в течение нескольких часов).
Большинство пациентов, которым впервые назначаются глюкокортикостероиды испытывают перед ними страх. Хотелось бы напомнить, что современные синтетические препараты (с перечнем которых Вы уже ознакомились выше) являются аналогами их натуральных предшественников, гормонов, вырабатываемых надпочечниками в организме каждого человека. Т.е., даже не принимая эти препараты, Вы уже имеете свои собственные глюкокортикостероиды. В то же время по некоторым исследовательским данным на фоне ряда аутоиммунных заболеваний имеет место нехватка этих гормонов в организме. При этом глюкокортикостероиды играют большое значение в нормальной жизнедеятельности организма: нормализации работы сердечно-сосудистой системы, поддержании артериального давления на должном уровне, нормализации обмена веществ и т.д.
Нормальный ритм работы надпочечников и выброс гормонов происходит в соответствии с циркадным (солнечным) ритмом. Стремясь как можно меньше вмешиваться в нормальную работу организма, в современной ревматологии режим приема гормональных препаратов «подстраивается» под работу человеческого организма, т.е. максимальную часть суточной дозы рекомендуется принимать в утренние часы (7-8 утра, после пробуждения), около 11 часов утра еще часть суточной дозы и наименьшую часть дозы в обеденное время. Этим улучшается переносимость препарата и уменьшается выраженность побочных эффектов.
Исходя из этих особенностей, первоначально назначаемая доза гормонального препарата может быть любой: она зависит от тяжести заболевания, активности процесса и определяется врачом. Однако, в связи с тем, что гормоны начинают поступать извне, выработка своих собственных гормонов уменьшается, а для ее восстановления требуется некоторое время. Поэтому внезапно и быстро отменять глюкокортикоиды нельзя, т.к. при этом может развиться «синдром отмены». Он может выражаться в возобновлении болезненности в суставах, которая иногда становится более выраженной, появлении лихорадки, усилении ощущения скованности, появлении слабости и др. Быстрота снижения дозы гормонов должна определяться лечащим врачом исходя из состояния и самочувствия пациента.
Правила отмены ГКС при клинического достижении эффекта
| С дозы | Правило снижения | До дозы |
| Более 65мг | По 5мг в неделю | 60мг |
| 60мг | По 2,5мг внеделю | 40мг |
| 40мг | По 2,5мг в 2 недели | 20мг |
| 20мг | По 2,5мг в месяц | 10мг |
| 10мг | По 1,75мг в месяц | 5мг |
| 5мг | По 1,75 мг в 2 месяца | Отмена |
Расчет указан исходя из перднизолона, в 1 таблетка которого равняется 5 мг. Следовательно, 2,5 мг – это ½ таблетки, а 1,75 мг – это ¼ таблетки.
Различные представители лекарственных препаратов этой группы различаются между собой особенностями проявления побочных эффектов и в ходе лечения каждый пациент совместно с лечащим врачом может подбирать «свой» гормональный препарат. Однако, «золотым» стандартом этих препаратов является преднизолон. Именно он чаще всего хорошо переносится больными и распределение дозирования всех остальных гормональных препаратов в таблетках согласуется именно с ним. Поэтому при переходе с преднизолона на какой-либо другой гормональный препарат количество таблеток этого препарата рассчитывается по формуле 1:1.
К сожалению, как и прочие лекарственные препараты, глюкокортикостероиды имеют свои побочные эффекты. Например:
Особое место занимает внутрисуставное введение гормональных препаратов. Основная цель этого вида лечения уменьшение воспаления в конкретном суставе. Отсюда основные показания к внутрисуставным инъекциям:
Самое главное – не должно быть признаков инфицирования сустава на момент процедуры. Суставная полость – это единственная стерильная среда организма. Поэтому необходимо соблюдение асептических условий для выполнения внутрисуставных пункций.
Внутрисуставные пункции – это крайние меры. Чем чаще выполняются внутрисуставные пункции, тем выше вероятность развития вторичного деформирующего остеоартроза. Т.к. мелкокристаллическая структура препаратов, предназначенных для внутрисуставного введения для хрящевой поверхности суставов подобно песку в шарнирном механизме (повышает их изнашиваемость). В этом смысле определенные преимущества имеет «Дипроспан» – его кристаллы имеют наименьший из всех препаратов на сегодняшний день размер, и само лекарство включает в себя 2 формы – быстро- и медленнодействующую.
Еще одним методом лечения с применением глюкокортикостероидов является пульс-терапия. Э то внутривенное введение больших доз глюкокротикоидов, обычно метилпреднизолона (солумедрол). Часто это ежедневные капельные внутривенные введения, а именно – 3 дня подряд по 1000мг. Пульс-терапия может проводиться в дозах: 250 мг, 500мг или 1000мг на одно введение. Выбор зависит от тяжести заболевания и возможности «безопасного применения», которое часто лимитируется сопутствующими болезнями.
Выделяют «классическую»и «комбинированную» пульс-терапию:
Пульс-терапия превосходит по скорости наступления и выраженности иммуномодулирующего эффекта по сравнению с применением гормональных препаратов в виде таблеток. Пульс-терапия быстро подавляет угрожающие жизни состояния при ревматологических заболеваниях. При этом количество побочных эффектом значительно меньше, чем при применении высоких доз глюкокортикоидов в таблетках.
Но при этом пульс-терапия имеет яркий кратковременный и нестабильный эффект продолжающийсянесколько недель, поэтому при высокой активности аутоиммунного заболевания ревматологи используют сочетанное применение средних доз глюкокортикостероидов в таблеткахи пульс-терапии, что подавляет иммунное воспаление намного быстрее с меньшим количеством побочных действий.
Таким образом, глюкокортикостероиды позволяют справиться со многими тяжелыми ревматологическими заболеваниями, которые ранее считались неизлечимыми. При отсутствии надлежащего лечения риск развития тяжелых последствий самого заболевания гораздо серьезнее риска развития побочных эффектов гормональной терапии. Возможность возникновения нежелательных реакций относительно невелика, большинство пациентов не имеют побочных эффектов. При строгом соблюдении рекомендаций врача вероятность развития побочного действия глюкокортикостероидов сводится к минимуму.
Что делает преднизолон в организме
Смоленская государственная медицинская академия
Кафедра клинической фармакологии и антимикробной химиотерапии
ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ПРЕДИСЛОВИЕ
Глюкокортикоидные препараты обладают разносторонним действием на организм, многие элементы которого до конца не выяснены. Высокая биологическая активность глюкокортикоидов позволяет использовать их в наиболее тяжелых клинических ситуациях. Нередко они включаются в комплекс экстренных мер помощи при неотложных состояниях. Тем не менее, многие аспекты применения глюкокортикоидов остаются спорными.
За последние годы проведено большое количество контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности глюкокортикоидов при различных видах патологии. В настоящем руководстве обобщены результаты целого ряда таких работ, которые во многом способствовали уточнению терапевтической роли глюкокортикоидов при некоторых заболеваниях.
В руководстве с современных позиций рассматриваются общие принципы применения глюкокортикоидных препаратов, а также особенности их назначения при различных заболеваниях: ревматических, инфекционных, бронхиальной астме и других. Особое внимание уделено методам предупреждения нежелательных реакций, в частности, профилактике вторичной надпочечниковой недостаточности.
Специальный раздел посвящен широко распространенному в настоящее время местному применению глюкокортикоидов, который включает их ингаляционное, внутри- и околосуставное введение, использование в дерматологии, офтальмологии. Все включенные препараты зарегистрированы и разрешены для применения в России.
Руководство предназначено для врачей различных специальностей, фармакологов и студентов медицинских вузов.
Во втором издании в более конкретной форме представлена информация о применении глюкокортикоидов при инфекциях, детализирован механизм терапевтического действия дексаметазона при эндокардите, включены новые сведения по внутрисуставному введению глюкокортикоидов.
Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов
ВВЕДЕНИЕ
Глюкокортикоиды являются стероидными гормонами, которые вырабатываются в коре надпочечников. Данный термин относится также к полусинтетическим препаратам, таким как преднизолон, дексаметазон и другие, которые представляют собой производные гидрокортизона, наиболее активного природного глюкокортикоида.
Рисунок 1. Регуляция функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
Контроль за продукцией глюкокортикоидов осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Ключевым органом в регуляции синтеза глюкокортикоидов является гипоталамус, который реагирует на два стимула: уровень гидрокортизона в плазме крови и стресс (рис. 1). При низком уровне глюкокортикоидов крови или стрессовом воздействии (травма, инфекция, физическое напряжение и другие) гипоталамус вырабатывает кортикотропин-рилизинг-фактор (кортиколиберин), который стимулирует выброс адренокортикотропный гормон (АКТГ) из гипофиза. Под действием АКТГ в надпочечниках синтезируются глюкокортикоиды и минералокортикоиды. При избытке глюкокортикоидов в крови гипоталамус прекращает продуцировать кортикотропин-рилизинг-фактор. Таким образом, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система функционирует по механизму отрицательной обратной связи.
У взрослого человека в обычных условиях в сутки вырабатывается 10-30 мг гидрокортизона, но при стрессе продукция его может возрастать до 250 мг. У детей суточная выработка гидрокортизона составляет около 12 мг/м 2 поверхности тела.
Выход глюкокортикоидов из надпочечников в кровь в течение суток происходит не равномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадному ритму. Особенностью циркадного ритма глюкокортикоидов является то, что максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 часов) с резким ее снижением в вечерние и ночные часы.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Механизм действия
После прохождения через мембрану клетки глюкокортикоиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс «глюкокортикоид-рецептор» проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А2 и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.
Таким образом, для проявления полного эффекта глюкокортикоидов необходимо несколько часов. Максимум фармакологической активности глюкокортикоидов приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Следует, однако, учитывать, что до конца механизм действия глюкокортикоидов не раскрыт.
Основные эффекты
Водно-электролитный обмен
Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным глюкокортикоидам (кортизону и гидрокортизону), в меньшей полусинтетическим (преднизону, преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона минералокортикоидная активность отсутствует.
Углеводный обмен
Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета. Таким образом, глюкокортикоиды являются контринсулярными гормонами.
Белковый обмен
Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран. Как следствие распада белкового матрикса костей и гипокальциемии развивается остеопороз.
Жировой обмен
Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса липогенез.
Обмен кальция
Глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия и гиперкальциурия.
Сердечно-сосудистая система
Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина-II. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.
Противовоспалительное действие
Глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления, независимо от вызвавшей его причины. В их противовоспалительном действии играют роль многие факторы. Одним из ведущих является ингибирование фосфолипазы-А2 и связанное с этим нарушение образования простагландинов и лейкотриенов. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны, мембраны лизосом, уменьшают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления и их фагоцитарную активность, угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена.
Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие
Глюкокортикоиды угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет, что лежит в основе их применения при пересадке органов и тканей. Глюкокортикоиды тормозят образование и нарушают кинетику Т-лимфоцитов (в большей степени Т-хелперов, чем Т-супрессоров), снижают их цитотоксическую активность. В-лимфоциты более устойчивы к действию глюкокортикоидов, но введение высоких доз метилпреднизолона ведет к снижению концентрации иммуноглобулинов, что связано с первоначальным усилением их катаболизма и последующим торможением синтеза. В то же время, у больных с иммунодефицитом Глюкокортикоиды снижают супрессорную активность лимфоцитов, восстанавливая тем самым уровень иммуноглобулинов. Глюкокортикоиды препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных веществ.
В последние годы выявлена способность глюкокортикоидов влиять на систему цитокинов, синтез которых моноцитами и макрофагами имеет важное значение для иммунорегуляции и развития воспаления. Глюкокортикоиды подавляют выработку так называемых «провоспалительных» цитокинов (интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей), которые участвуют в механизмах иммунного ответа, влияя, в частности, на Т-клеточное распознавание антигенов. Этим цитокинам отводят большую роль в патогенезе ревматических заболеваний, бактериального менингита.
Кровь
Глюкокортикоиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению. В то же время, они стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.
Эндокринная система
Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно более выражено при длительном применении глюкокортикоидов и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием.
Кроме того, глюкокортикоиды вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза. Уменьшение уровня половых гормонов рассматривается как один из факторов развития глюкокортикоидного остеопороза.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание
При приеме внутрь глюкокортикоиды всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень.
Инъекционные формы глюкокортикоидов выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1-2 часа. Среди водорастворимых существуют и такие эфиры, которые представляют собой пролекарства, например, метилпреднизолона сулептанат. После внутривенного введения он быстро гидролизуется с высвобождением активного метилпреднизолона.
Распределение, метаболизм, экскреция
Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не производится.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ
При системной терапии глюкокортикоидов в фармакологических дозах нежелательные реакции могут включать изменения со стороны многих органов и систем (табл. 1). Риск их появления, как правило, повышается с увеличением доз и длительности применения глюкокортикоидов. В зависимости от частоты, условий возникновения и, следовательно, клинической значимости, нежелательные реакции, обусловленные системным применением глюкокортикоидов, подразделяются на несколько групп (табл. 2).
Современные методы применения глюкокортикоидов (альтернирующая терапия, пульс-терапия), их ингаляционное и внутрисуставное введение позволяют не только уменьшить частоту развития нежелательных реакций, но и повысить эффективность терапии. Однако при любой схеме терапии необходимо проводить контроль за нежелательными реакциями.
Методы контроля нежелательных реакций
Наиболее выраженные изменения отмечаются в первые 6 месяцев, причем назначение препаратов через день (альтернирующая схема) не ослабляет костных поражений. Для профилактики и лечения рекомендуются препараты кальция, витамин Д, тиазидовые диуретики с одновременным ограничением потребления натрия, бифосфонаты, половые гормоны [2].
Инфекционные осложнения терапии глюкокортикоидами
Инфекционным осложнениям (бактериальным, вирусным, грибковым, паразитарным) особенно подвержены больные с исходными нарушениями иммунитета. При их развитии, помимо проведения специфической терапии, необходимо попытаться снизить дозы глюкокортикоидов или перевести больного на альтернирующую терапию.
Бактериальные инфекции возникают наиболее часто. Проявляются, как правило, в форме пневмонии или септицемии. Основными возбудителями являются стафилококки и грам(-) бактерии кишечной группы. Это надо иметь в виду при выборе эмпирической антибактериальной терапии.
Туберкулез. Больные с положительными туберкулиновыми реакциями подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии глюкокортикоидами они должны с профилактической целью получать изониазид.
Вирусные инфекции. Применение глюкокортикоидов повышает риск диссеминации вирусных инфекций, отмечены случаи смерти от ветряной оспы и других герпетических инфекций. Поэтому при контакте с больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем пациент, ранее не болевший ими, в течение 48 часов должен получить специфический иммуноглобулин. При развитии этих инфекций следует провести лечение ацикловиром внутривенно в течение 7 дней.
Если курс терапии глюкокортикоидов превышает 2 недели, то у таких больных не рекомендуется применять живые вирусные вакцины.
Таблица 1. Нежелательные реакции при использовании глюкокортикоидов
|
Таблица 2. Время и условия возникновения нежелательных реакций при использовании глюкокортикоидов (По Boumpas D.T. и соавт., 1993) [3]
* ГГНС гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система
ВТОРИЧНАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
К наиболее тяжелым осложнениям терапии глюкокортикоидов, потенциально опасным для жизни, относится вторичная надпочечниковая недостаточность, которая является следствием угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном применении глюкокортикоидов, особенно при несоблюдении принципов длительного их назначения.
Факторы риска угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
Доза. При приеме глюкокортикоидов в физиологических дозах (у взрослого 2,5-5 мг/сутки преднизолона или 10-30 мг/сутки гидрокортизона) угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не происходит. Если используются более высокие дозы, то уже через 1-2 недели отмечается функциональное угнетение коры надпочечников, а в дальнейшем развивается ее атрофия. Причем, полное восстановление функции коры надпочечников при курсе глюкокортикоидов 2-3 недели происходит только через 6-12 месяцев.
Длительность курса. При курсе глюкокортикоидов до 10 дней (в дозе не более 40 мг преднизолона в сутки) нет опасности значительного угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, при приеме глюкокортикоидов в течение нескольких недель может возникнуть атрофия коры надпочечников.
Время приема. Необходимо учитывать циркадный ритм выработки глюкокортикоидов, поэтому опаснее давать 5 мг преднизолона вечером, чем 20 мг утром.
Вид препарата. В наибольшей степени угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы отмечается при приеме фторированных глюкокортикоидов триамцинолона, дексаметазона, бетаметазона, обладающих наиболее продолжительным действием.
Клиника синдрома «отмены» глюкокортикоидов
Тяжесть синдрома «отмены» зависит от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях у больных после отмены глюкокортикоидов появляются слабость, недомогание, быстрая утомляемость, потеря аппетита, мышечные боли, обострение основного заболевания, повышение температуры. В тяжелых случаях, особенно при больших стрессах, может развиться классический аддисонический криз, сопровождающийся рвотой, коллапсом, судорогами. Без введения глюкокортикоидов больные быстро погибают от острой сердечно-сосудистой недостаточности.
Меры профилактики вторичной надпочечниковой недостаточности
МОДИФИКАЦИЯ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Лекарственные факторы
Повышение активности глюкокортикоидов отмечается при сопутствующем назначении эритромицина (замедляет метаболизм глюкокортикоидов в печени), салицилатов (увеличение не связанной с белками фракции глюкокортикоидов), эстрогенов.
Ослабление эффекта глюкокортикоидов наблюдается при параллельном приеме индукторов микросомальных ферментов печени фенобарбитала, дифенина, рифампицина и других. Наряду с модификацией действия глюкокортикоидов под влиянием других лекарственных средств следует помнить, что глюкокортикоиды сами могут изменять активность ряда лекарств:
Нелекарственные факторы
Повышение активности глюкокортикоидов с возрастанием опасности развития нежелательных реакций отмечается при гипоальбуминемии, острых заболеваниях печени, гипотиреозе, повышении уровня эстрогенов.
Снижение активности глюкокортикоидов наблюдается при гипертиреозе.
ОБЩИЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Существует три принципиально различных вида глюкокортикоидной терапии.
Заместительная терапия
Применение глюкокортикоидов при надпочечниковой недостаточности любой этиологии, когда используют физиологические дозы глюкокортикоидов. Для заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности глюкокортикоиды могут применяться в течение всей жизни. При этом кортизон или гидрокортизон вводятся с учетом циркадного ритма 2/3 дозы утром и 1/3 вечером. Другие глюкокортикоиды принимают один раз в день утром.
Супрессивная терапия
Применение глюкокортикоидов при адреногенитальном синдроме в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что ведет к подавлению секреции адренокортикотропного гормона и последующему снижению гиперсекреции андрогенов корой надпочечников. В этом случае только 1/3 суточной дозы кортизона или гидрокортизона дается утром, а 2/3 дозы вечером. Другим вариантом является назначение глюкокортикоидов равными дозами 3 раза в день.
Фармакодинамическая терапия
Представляет собой наиболее частый вариант использования глюкокортикоидов, которые при этом также назначают в фармакологических дозах. Фармакодинамическая терапия подразделяется на системную и местную. При системной терапии следует учитывать два принципиальных положения:
При проведении системной фармакодинамической терапии могут быть использованы различные пути введения и режимы дозирования глюкокортикоидов в зависимости от тяжести состояния больного (табл. 3).
Таблица 3. Режимы дозирования глюкокортикоидов при системной фармакодинамической терапии (Applied Therapeutics, 1995) [8]
|
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Противопоказания для назначения глюкокортикоидов (табл. 4) являются только относительными и должны приниматься во внимание при планировании длительной терапии. В неотложных ситуациях глюкокортикоиды вводят без учета противопоказаний.
Таблица 4. Относительные противопоказания к назначению глкокортикоидов.
