Содержание
Дерматология в России
Зарегистрируйтесь!
Если Вы врач, то после регистрации на сайте Вы получите доступ к специальной информации.
Если Вы уже зарегистрированы, введите имя и пароль (форма в верхнем правом углу или здесь).
Рекомендации по системной терапии андрогенетической алопеции: ингибиторы фермента 5-альфа-редуктазы
Известно, что в основе развития андрогенетической алопеции в большинстве случаев лежит генетически обусловленная повышенная чувствительность волосяных фолликулов к воздействию андрогенов. Поэтому этот вид облысения не развивается при отсутствии тестостерона, а также при генетически детерминированном дефекте фермента 5-альфа-редуктазы 2 типа, конвертирующего тестостерон в его более активный метаболит дигидротестостерон.
Таким образом, для получения клинического эффекта при лечении андрогенетической алопеции в первую очередь необходимо применять препараты, блокирующие трансформацию тестостерона на уровне волосяных фолликулов, то есть ингибиторы 5-альфа-редуктазы.
Существуют два ингибитора 5-альфа-редуктазы: финастерид, подавляющий активность 5-альфа-редуктазы 2 типа, а также дютастерид, подавляющий активность обоих типов фермента.
Изначально финастерид был разработан для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Однако в ходе лечения было отмечено торможение прогрессирования и рост новых волос в очагах андрогенетической алопеции.
Финастерид способствует снижению уровня дигидротестостеона в среднем на 65%, а дютастерид – в среднем на 90%.
В ходе проекта, инициированного Европейским дерматологическим форумом в 2012 году, были систематизированы результаты эффективности ингибиторов 5-альфа-редуктазы при системном лечении андрогенетической алопеции. На основании анализа результатов 18 доказательных клининических исследований, выполненных в соответствии с международными нормами, было отмечено следующее:
Литература
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) — одно из наиболее распространенных заболеваний, к 80 годам оно проявляется у 80-90% мужчин. Этиология ДГПЖ изучена недостаточно.
Клинически выявляются различные симптомы, связанные с нарушением пассажа мочи по нижним мочевым путям. Причинами нарушения мочеиспускания при ДГПЖ являются инфравезикальная обструкция и ослабление функции детрузора. В основе обструкции лежит увеличение простаты в размерах с постепенным сужением просвета мочеиспускательного канала (механический компонент) и повышение тонуса гладкомышечных волокон предстательной железы и задней уретры (динамический компонент).
Следует помнить, что многие из симптомов нарушения мочеиспускания не являются строго специфичными для ДГПЖ и могут встречаться при раке простаты или простатите, поэтому большое значение имеет правильная методика обследования и постановка диагноза.
“Золотым стандартом” лечения ДГПЖ во всем мире является трансуретральная резекция предстательной железы. Тем не менее медикаментозная терапия расстройств мочеиспускания, обусловленных ДГПЖ, в последние годы находит все более широкое применение. С одной стороны, это связано с разработкой новых лекарственных препаратов, а с другой — с расширением показаний к медикаментозной терапии и возможностью наблюдения за больными.
Поскольку на данный момент отмечается многообразие доступных способов консервативного лечения, актуален вопрос формулировки показаний и выбор препарата. Медикаментозную терапию следует назначать больным с начальными проявлениями нарушения мочеиспускания без вовлечения в процесс верхних мочевых путей и осложнений, пациентам с относительными и абсолютными противопоказаниями к оперативному лечению, а также отказавшимся от такового или откладывающим его по разным причинам.
В настоящее время несколько десятков препаратов применяются для медикаментозной терапии ДГПЖ. По происхождению и механизму действия они могут быть разделены на несколько групп.
Основные группы препаратов для консервативной терапии ДГПЖ
Альфа-адреноблокаторы являются самыми многочисленными и популярными препаратами для лечения ДГПЖ во всех странах мира, что обусловлено их высокой эффективностью и быстротой появления клинического эффекта.
Доказано, что в области тела мочевого пузыря локализуются преимущественно холинергические и бета-адренергические нервные рецепторы, в то время как в простатическом отделе уретры, в задней уретре и в предстательной железе — в основном альфа-адренергические рецепторы. Такое распределение нервных окончаний играет важную роль в координационной деятельности мускулатуры мочевого пузыря и предстательной железы.
Исследования последних лет дают основания полагать, что при ДГПЖ возрастает активность симпатических нервных волокон, что вызывает повышение тонуса гладкомышечных структур основания мочевого пузыря, задней уретры и предстательной железы. Процесс гиперплазии идет преимущественно за счет стромального компонента предстательной железы, который содержит до 60% гладкомышечных волокон, являющихся “мишенью” альфа1-адреноблокаторов. В основе механизма их действия лежит расслабление гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и задней уретры.
Помимо устранения динамического компонента инфравезикальной обструкции, снижение активности симпатической нервной системы улучшает кровоснабжение органов малого таза и, в частности, мочевого пузыря, что уменьшает выраженность гипоксии, способствует улучшению биоэнергетики и сократительной способности детрузора.
На объем простаты и уровень ПСА сыворотки крови препараты этой фармакологической группы не влияют.
При сравнительном анализе результатов лечения разными альфа-адреноблокаторами доказано, что эффективность лечения ими сопоставима и достигает 60-70%, а различия касаются в основном параметров фармакокинетики (табл. 2).
В России одним из наиболее популярных лекарственных средств этой группы является альфузозин. Отсутствие необходимости титровать дозу выгодно отличает его от большинства альфа1-адреноблокаторов. Препарат назначают по 5 мг 2 раза в день после еды. На нашей кафедре доказана эффективность “дробной схемы” приема альфузозина по 5 мг 2 раза в сутки через день. Эта схема представляется очень перспективной, поскольку позволяет добиться столь же высоких результатов, как и стандартная, при большей экономичности.
В последнее время широкое распространение получила новая лекарственная форма с замедленным высвобождением, содержащая 10 мг альфузозина и рассчитанная на однократный прием в течение дня.
У большей части больных применение альфа1-адреноблокаторов сопровождается уменьшением степени выраженности расстройств мочеиспускания (IPSS) в среднем на 40% (в отдельных случаях до 75%) и улучшением качества жизни (QOL) вдвое. На фоне лечения отмечается улучшение уродинамических показателей: увеличение максимальной скорости мочеиспускания в среднем на 1,5—3,5 мл/с, или на 30—47%, уменьшение максимального давления детрузора и давления открытия, а также снижение количества остаточной мочи в среднем на 50%. Все это свидетельствует об объективном уменьшении инфравезикальной обструкции и ирритативной симптоматики при лечении альфа1-адрено-блокаторами.
Вышеуказанные положительные изменения появляются обычно на 2-4-й неделе приема и сохраняются на всем протяжении лечения. Если терапевтический эффект не наблюдается в первые 3 месяца терапии альфа1-адреноблокаторами (примерно 13—30% случаев), дальнейшее использование этих препаратов не показано.
Наиболее частые побочные эффекты при лечении альфа-адреноблокаторами — снижение артериального давления и, как следствие этого, головокружение, ортостатическая гипотензия и головная боль, возникающие у 4—10% больных.
Вышеперечисленные побочные эффекты наименее выражены у тамсулозина, относящегося к подгруппе альфа1а-адреноблокаторов. Альфа1а-адренорецепторы находятся исключительно в предстательной железе и составляют 70% от общего количества адренорецепторов простаты. В связи с высокой селективностью у тамсулозина практически отсутствует вазодилатирующий эффект, вследствие чего на фоне приема препарата не происходит понижения АД, а его эффективность сопоставима с таковой при назначении других альфа1-адреноблокаторов.
У больных ДГПЖ с сопутствующей артериальной гипертензией (что наблюдается в половине случаев) альфа1-адреноблокаторы приводят к существенному снижению артериального давления; при исходно нормальных его значениях гипотензивный эффект практически отсутствует.
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы
Для медикаментозного лечения ДГПЖ часто используют и блокаторы 5-альфа-редуктазы, обладающие периферическим антиандрогенным эффектом. В настоящее время доказана роль гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы в механизмах, обеспечивающих рост предстательной железы.
Внутриклеточный фермент 5-альфа-редуктаза превращает в предстательной железе тестостерон в активную форму — дигидротестостерон (ДГТ). Блокада фермента приостанавливает этот процесс, и тестостерон метаболизируется не в ДГТ, а в эстрадиол или андростендион, в результате предстательная железа перестает увеличиваться, а в 30—40% случаев может даже уменьшаться.
Ингибиторы 5-альфа-редуктазы по происхождению делятся на две группы: синтетические (финастерид) и растительного происхождения (препараты Serenoa repens).
В настоящее время наибольший экспериментальный и клинический опыт применения синтетических ингибиторов 5-альфа-редуктазы связан с финастеридом. Он относится к 4-азастероидам и является мощным конкурентным ингибитором фермента 5-альфа-редуктазы. Важно отметить, что препарат не связывается с андрогенными рецепторами и не дает побочных эффектов, характерных для “классических” гормональных средств.
Оптимальная доза финастерида составляет 5 мг/сут. Результаты исследований свидетельствуют, что у пациентов, получавших его в указанной дозе, уже через месяц отмечается снижение уровня ДГТ на 70—75%. При этом уменьшение объема предстательной железы через 3 месяца составило 18%, а через 6 месяцев — 27%.
Клинически значимое улучшение симптоматики и уменьшение объема предстательной железы отмечается примерно у 55—65% больных, причем у большинства из них не ранее чем через 6—12 месяцев после начала лечения финастеридом. Согласно данным, полученным в 2001 г., длительное применение препарата статистически достоверно уменьшает риск возникновения острой задержки мочеиспускания и снижает вероятность хирургического вмешательства.
К особенностям финастерида следует отнести свойство снижать уровень ПСА сыворотки крови на 50% после 6 месяцев лечения, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики с раком простаты.
К наиболее значимым побочным эффектам препарата относятся: импотенция — 3,7, снижение либидо — 3,3, уменьшение объема эякулята — 2,8%. По нашим наблюдениям, через 4 года постоянного приема финастерида жалобы на половые расстройства стали более редкими, и вышеуказанные осложнения составляли 2,1; 1,5 и 0,3% соответственно.
Блокаторы 5-альфа-редуктазы растительного происхождения в основном представлены экстрактом американской вееролистной пальмы Serenoa repens. Результаты исследований свидетельствуют, что эти препараты обладают антиандрогенным, антипролиферативным и противовоспалительным эффектом на уровне предстательной железы.
Другие препараты растительного происхождения
С давних времен для лечения расстройств мочеиспускания у больных ДГПЖ применялись экстракты растений. Эти лекарственные средства улучшают субъективную оценку пациентами качества мочеиспускания и умеренно воздействуют на объективные параметры, вызывая при этом максимально низкий уровень осложнений и побочных эффектов. Их эффективность определяется содержанием фитостеролов, фармакологический механизм действия которых до конца не изучен.
Для приготовления фитотерапевтических препаратов наиболее часто используют Serenoa repens (пермиксон, простагут, серпенс), Pygeum africanus (таденан, трианол), Cucurbita pepo (номон, простамед).
Необходимо отметить, что при продолжительном применении их терапевтический эффект заметно снижается.
Прочие лекарственные средства
Применение этих препаратов не имеет четкого научного обоснования и в основном базируется на малочисленных эмпирических данных. Поэтому эти лекарственные средства (полиеновые антибиотики, аминокислотные комплексы и экстракты половых органов крупного рогатого скота) не включены в список лекарств, рекомендованных для лечения ДГПЖ.
Выбор препаратов
С целью правильного выбора препарата для медикаментозной терапии ДГПЖ мы предлагаем разделять пациентов на 4 категории и в зависимости от этого назначать им лекарство.
Категории больных ДГПЖ:
При соблюдении указанных принципов медикаментозная терапия ДГПЖ является высокоэффективной и способна значительно улучшить качество жизни больного.
Что делает фермент 5 альфа редуктаза
Дигидротестостерон – это один из наиболее активных андрогенов (как у мужчин, так и у женщин), образующийся из тестостерона непосредственно в «органах-мишенях» с участием специального фермента (5-альфа-редуктазы).
Иммуноферментный анализ (ИФА).
Пг/мл (пикограмм на миллилитр).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Дигидротестостерон (ДГТ) присутствует в организме и мужчин, и женщин. Он образуется из тестостерона только с помощью специального фермента – 5-альфа-редуктазы. У мужчин его продуцируют яички и в меньшей степени надпочечники, у женщин же, наоборот, в большей степени надпочечники и незначительно яичники.
До 70 % ДГТ у мужчин образуется в периферических тканях из свободного тестостерона под действием 5-альфа-редуктазы, остальная часть – непосредственно в яичках. У женщин он в основном синтезируется из андростендиона.
ДГТ гораздо сильнее связывается с андрогенными рецепторами тканей, чем его предшественник тестостерон, так что, несмотря на меньшую концентрацию, обладает более выраженным андрогенным эффектом. Например, ДГТ стимулирует пролиферацию клеток предстательной железы гораздо сильнее, чем тестостерон, что является одной из главных причин развития гиперплазии предстательной железы (именно поэтому в настоящее время для ее лечения успешно используют ингибиторы 5-альфа-редуктазы). Таким образом, чрезмерное повышение уровня ДГТ, в том числе связанное с применением препаратов тестостерона, приводит к прогрессирующему росту предстательной железы. Во время курса лечения ингибиторами 5-альфа-редуктазы необходимо контролировать содержание ДГТ, которое взаимозависимо с размерами железы.
У мужчин ДГТ влияет и на другие «органы-мишени»: волосяные фолликулы, наружные половые органы, скелетную мускулатуру. Снижение секреции ДГТ, связанное с недостаточным синтезом как тестостерона (например, при гипогонадизме), так и 5-альфа-редуктазы, приводит к нарушениям полового развития у мальчиков: к отсутствию волос на лице, лобке, под мышками, к уменьшенным размерам полового члена и яичек, аномалии строения полового члена, недостаточной мышечной массе. С возрастом низкий уровень ДГТ вызывает нарушения эректильной функции и снижение либидо.
Избыток дигидротестостерона у обоих полов угнетает рост волос на голове и вызывает их усиленное выпадение. У женщин такое облысение относится к синдрому гиперандрогенной дермопатии (СГА) – серьезному нарушению гормонального фона, приводящему к отклонениям менструального цикла и даже бесплодию. Поскольку облысение, акне могут быть одними из первых признаков СГА, определение уровня ДГТ целесообразно для комплексной оценки гормонального статуса и ранней диагностики гиперандрогении у женщин.
В геноме человека содержится два гена, кодирующих разные изоформы 5-альфа-редуктазы: SRD5A1 и SRD5A2. Они расположены на пятой и второй хромосомах соответственно. Мутации гена SRD5A2 вызывают псевдовагинальную перинеоскротальную гипоспадию (гениталии мальчика при рождении развиваются по типу женских), так как дигидротестостерон влияет на формирование гениталий эмбриона.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
В поисках самого эффективного средства от облысения
Это, прежде всего, прямые трихогены на основе миноксидила, антиандрогены – финастерид и ципротерона ацетат, реже применяют флутамид и спиронолактон. По показаниям используются глюкокортикостероиды, циклоспорин, ПУВА-терапия, антралин, дифенициклопропенон, дибутиловый эфир сквариковой кислоты. Но даже среди этих препаратов из относительно небольшого списка только два (миноксидил и финастерид) были официально одобрены Европейским медицинским агентством (EMEA) и Управлением контроля качества продуктов и лекарств США (FDA) для применения в трихологии.
Трихологам хорошо известно, что эффективность миноксидила распространяется не на всех пациентов, дефицит фермента сульфотрансферазы – один из установленных факторов индивидуальной низкой чувствительности в этому стимулятору. Молодые женщины, планирующие беременность, относятся к той категории пациентов, которым рекомендация применять миноксидил неактуальна. До 20% пациентов испытывают известные побочные эффекты – контактный дерматит, зуд, избыточный рост волос на лице, отечность лица, головную боль и/или головокружение даже при низких концентрациях миноксидила.
Стоит хорошо представлять себе тот факт, что миноксидил не устраняет влияние патологических факторов, а по сути, маскирует их разрушительное действие на волосяные фолликулы. В результате, при относительном видимом благополучии, продолжаются процессы дегенерации в клетках волосяных сосочков, корневых оболочках и других структурах волосяных фолликулов.
По этой причине, эффект от миноксидила достаточно быстро ослабевает, что делает невозможным длительное поддержание роста волос на приемлемом уровне. Хотя и известны примеры, когда применение миноксидила позволяло обеспечивать относительно благополучный вид волос более 10 лет. К сожалению, это не является какой-либо закономерностью. Что касается финастерида – накопленные за последние годы данные вызывают повышенную тревогу.
Стало известно, что не менее 14% мужчин, испытывающих симптомы снижения потенции на фоне приема этого ингибитора синтеза дигидротестостерона (ДГТ посредством угнетения 5 альфа-редуктазы 2 типа) продолжают испытывать эти симптомы и после отмены препарата. Растет количество данных, свидетельствующих о повышении уровня депрессии за счет ингибирования финастеридом ряда нейростеридов в центральной нервной системе, что в части случаев приводит даже к суицидам.
В с вязи с эти нарастает актуальность поиска альтернативных средств, не имеющих разрушительных побочных эффектов, но сохраняющих свою активность. Эффективность ряда средств пока только предполагается и не всегдаподтверждена двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями.
Тем не менее их применение может быть вполне оправданным, по крайней мере, в качестве корригирующих средств на фоне лекарственной терапии, а в ряде случаев и как самостоятельных. Дополнительные терапевтические воздействия планируют, прежде всего, в соответствии с этиопатогенетическими механизмами, обнаруживаемыми у пациентов с выпадением волос.
Как правило, используютфакторы, воздействующие на рецепторный аппарат волосяных фолликулов, нейромедиаторные и психогенные нарушения, микроциркуляторныеи гемореологические изменения, провоспалительные цитокины, факторыроста и сигнальные молекулы.
В настоящее время внимание исследователей привлекает такое вещество, как IGF-1 (соматомедин или инсулиноподобный фактор роста).
Применение препаратов с аденозином способствует росту волос, в том числе благодаря стимуляции выработки IGF-1. Стимуляция аденозином B-катенинового пути приводит к выработке фактора роста фибробластов и фактора роста сосудистого эндотелия. Аденозин содержится в шампуне Dixidox DeLuxe Intense Shampoo№3.1
Интенсивный шампунь Диксидокс Де Люкс № 3.1 Dixidox DeLuxe intense shampoo
Другое вещество, известное как HIF1A (фактор, индуцируемый гипоксией 1 альфа) предотвращает раннюю гибель клеток волосяного фолликула в условиях гипоксии. Индуктором выработки HIF1A является циклопирокс, входящий в состав многих средств от перхоти.
Подобным же эффектом обладает пироктонаоламин, который в экспериментах показывает сопоставимую с кетоконазолом эффективность не только в борьбе с перхотью, но и при выпадении волос. По этой причине мы рекомендуем сочетать препараты для стимуляции роста волос из линии DSD (лосьоны 3.4, 3.4.1, 3.4.2, 3.4.3, 3.4.4, 3.4.5) с антисеборейными средствами, содержащими пироктонаоламин (октопирокс) –1.1, 1.3, 1.4, 2.1, 2,4.
Перспективными являются дальнейшие разработки препаратов с простагландинами – основоположниками которых в косметологии является биматопрост и его аналоги. Это вещество пока применяется в средствах для стимуляции роста бровей и ресниц.
Натуральными ингибиторами 5альфа-редуктазы являются такие вещества, как цинк, азелаиновая кислота, в-ситостерол, полиненасыщенные жирные кислоты, куркумин, катенины зеленого чая и многие растения, в частности: Angelicakoreana, GardenBalsam, Turnip, turnipmustard (Brassicarapa), Dodder (Cuscutareflexa), Euphorbiajolkinii, Lingzhimushroom или Reishimushroom (Ganodermalucidum), ChineseKnotweed (Polygonummultiflorum), BlackPepperleafextract (Pipernigrum), RedStinkwood (Pygeumafricanum), SawPalmetto (Serenoarepens), активным веществом которой является лауриновая кислота, Pine, KuShen или Bitterroot (Sophoraflavescens), Japanesehedgeparsley (Torilisjaponica), EasternArborvitae, NorthernWhitecedar (Thujaoccidentalis), SporeofJapaneseclimbingfern (Lygodiumjaponicum).
Заметную роль в росте волос играют предшественники окиси азота NO– аминокислоты аргинин и цитруллин. Такие серосодержащие вещества, как MSM (метилсульфонилметан) и витамин H (биотин) оказывают положительный эффект не только на синтез кератина, улучшая структуру волос, но и воздействуют на рост волос, снижают патологическое выпадение.
В таких растениях, как кофейное дерево, чай, мате, гуарана, кола и некоторые другие, содержится хорошо известный алкалоид пуринового ряда – кофеин. Это вещество синтезируется растениями для защиты от насекомых, поедающих листья, стебли и зерна. На организм человека кофеин оказывает множественные эффекты. По современным данным, в механизме действия кофеина существенную роль играет его угнетающее влияние на фермент фосфодиэстеразу, что ведет к внутриклеточному накоплению циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).
Под влиянием циклического АМФ усиливаются процессы гликогенолиза, стимулируются метаболические процессы в разных органах и тканях, в том числе в волосяных фолликулах. Кофеин понижает агрегацию тромбоцитов, усиливает кровоток. При наружном применении кофеин оказывает эффект стимуляции роста волос.
В исследовании Fischer, проведенном в 2007 году, иммуногистохимическим методом показано статистически достоверное увеличение роста волос под влиянием кофеина в эксперименте exvivo на волосяных фолликулах пациентов, страдающих андрогенетической алопецией.
Также положительная роль кофеина подтверждена исследованиями, проведенными в университетской дерматологической клинике Гамбурга – Эппендорфа. Кофеин оказывает синергетический эффект в сочетании с миноксидилом и другими стимуляторами.
В 2007 году FDA дало разрешение на использование лазерной расчески HairMax в целях лечения андрогенетической алопеции у мужчин, а спустя 4 года, в 2011 году, и у женщин. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании на 110 добровольцах с АГА было показано, что использование HairMax приводит к существенному увеличению средней плотности терминальных волос по сравнению с данными в контрольной группе. Согласно имеющемуся консенсусу, длина волны НИЛИ в пределах 650–900 нм, мощностью 5 мВт, является эффективным методом лечения пациентов с алопецией.
При этом происходит не только возобновление роста, но и улучшение качества и текстуры стержней волос.
По нашему опыту, сочетание малых миноксидила с азелаиновой кислотой и кофеином (азеломакс или азелофеинв малых концентрациях, с низкой частотой применения– 1 раз в день или даже через 1 день) комбинируя с косметическим средствами на основе аденозина, кофеина, карликовой пальмы, цинка, меди, витаминов группы В, инозитола, капсаицина, гамма-масляной кислоты, содержащихся в препаратах линииDSD (лосьоны серии диксидокс, крексепил, капиксил) и лазером HairMax позволяет получить значительный эффект при андрогенетическом облысении, который при продолжении лечения сохраняется многие годы, что выгодно отличает такой подход от монотерапии миноксидилом. Применение финастерида мы рекомендуем избегать, за исключением редких случаев.
