cd20 при лимфоме что означает

Cd20 при лимфоме что означает

В настоящее время к проблемам неходжкинских лимфом (НХЛ) привлечено внимание исследователей самых различных специальностей: гематологов, онкологов, терапевтов, иммунологов, морфологов и др. Это связано с неуклонным ростом заболеваемости, особенно в развитых странах, где она за последние 20 лет увеличилась более чем на 50% и по темпу прироста превышает лимфому Ходжкина. НХЛ представляют собой гетерогенную группу злокачественных лимфопролиферативных опухолей, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу. Биологическая и морфологическая гетерогенность НХЛ до сих пор создает значительные трудности как для первичной диагностики, так и для выработки адекватного плана лечения.

При НХЛ 5-летняя выживаемость широко варьирует в зависимости от морфоиммунологического варианта опухоли: при В-клеточных лимфомах маргинальной зоны, MALT-лимфомах и фолликулярных лимфомах она превышает 70%, что трактуется как очень хороший прогноз, тогда как при Т-лимфобластных, периферических Т-клеточных НХЛ этот показатель ниже 30% [1]. Условно НХЛ можно разделить на две группы — лимфомы высокой и низкой степени злокачественности.

Для НХЛ высокой степени злокачественности (диффузные крупноклеточные лимфомы, лимфома Беркитта, лимфобластные лимфомы и т.д.) характерно агрессивное течение, без противоопухолевой терапии быстро приводящее больного к смерти. В то же время адекватная противоопухолевая терапия позволяет в ряде случаев излечивать пациентов. НХЛ низкой степени злокачественности (индолентные лимфомы) в ряде случаев даже без противоопухолевой терапии могут протекать годами, не доставляя пациенту выраженного дискомфорта. Для таких пациентов даже существует тактика «наблюдай и жди», при которой противоопухолевое лечение начинают только в случае появления симптомов опухолевого роста, нарушающих качество жизни больных. Однако ни один из видов цитостатической терапии, известной в настоящее время, не способен излечить пациентов с развернутой стадией индолентных НХЛ. Проведение химиотерапии больным с лимфомами низкой степени злокачественности позволяет достаточно эффективно купировать симптомы и даже достигать полной регрессии видимых проявлений болезни, однако в дальнейшем у всех больных наблюдаются прогрессирование/рецидивы заболевания. При развитии рецидива шанс на достижение последующей ремиссии уменьшается, а длительность повторных ремиссий становится все меньше. Таким образом, разделение всех вариантов опухоли по степени злокачественности остается наиболее важным для клиницистов, так как позволяет разграничить подходы к терапии: при агрессивных НХЛ — максимально агрессивное лечение, целью которого является излечение больного, при индолентных — терапия хронического заболевания, нацеленная на продление жизни и сохранение ее качества.

Большое внимание уделяется прогностической ценности различных клинико-лабораторных характеристик заболевания. На основании тщательного изучения всех проявлений НХЛ было установлено, что наиболее значимыми факторами неблагоприятного прогноза являются возраст старше 60 лет, повышение уровня ЛДГ, общее состояние больного, соответствующее II—IV степени (ECOG), III—IV стадия болезни, наличие более одного экстранодального очага поражения. Все эти показатели вошли в так называемый международный прогностический индекс (МПИ), определение которого в настоящее время является стандартным при оценке прогноза для пациента. Недавно подтверждено негативное влияние на прогноз анемии, гипопротеинемии и гипоальбуминемии.

Для лечения НХЛ применяются все виды противоопухолевой терапии. Основными факторами, влияющими на выбор терапевтической тактики, являются морфоиммунологический вариант опухоли, преимущественная локализация опухолевого процесса и факторы прогноза (МПИ и т.д.). Учитывая биологические особенности различных вариантов НХЛ, при выборе лечебной тактики следует помнить, что при агрессивных лимфомах основной задачей является достижение полной ремиссии, ибо даже в тех случаях, когда удается достичь лишь частичной ремиссии, 5-летняя выживаемость пациентов в 3 раза меньше (50 и 15% соответственно). В отличие от агрессивных лимфом при индолентных лимфомах 5-летняя выживаемость может превышать 80% независимо от эффективности лечения. Наиболее распространенным вариантом индолентных зрелоклеточных НХЛ является фолликулярная лимфома — моноклональная опухоль из зрелых В-лимфоидных клеток, составляющая 30—40% всех лимфоидных опухолей взрослых. Прогноз в целом благоприятный: 5-летняя выживаемость равна 70%, 10-летняя — 15%.

Морфологически фолликулярная лимфома состоит или из преимущественно мелких В-лимфоидных клеток с извитым ядром (центроциты), или из их сочетания с крупными клетками (центробласты). Прогноз значительно ухудшается при увеличении в опухолевой ткани количества крупных клеток. Это легло в основу морфологического выделения трех типов фолликулярной НХЛ: I тип — опухоль состоит преимущественно из мелких клеток, II тип — смешанное представительство мелких и крупных клеток, III тип — преобладание в опухолевой ткани крупных клеток. Морфологическая разнородность фолликулярной лимфомы и связанная с этим различная чувствительность к терапии, а также возможность трансформации этого варианта в более агрессивные формы определяют принципиально отличающиеся друг от друга терапевтические подходы при каждом ее типе: от выжидательной тактики до высокоинтенсивного лечения.

В лечении фолликулярной лимфомы используются все виды терапии: лучевая, монохимиотерапия алкилирующими агентами, полихимиотерапия, иммунотерапия (интерферон-а, моноклональные антитела), однако оптимальные подходы не определены до сих пор. Возможность наступления самопроизвольных ремиссий (у 25% больных) позволила обосновать лечебную тактику «наблюдай и жди», заключающуюся в тщательном динамическом наблюдении за этими больными и начале противоопухолевой терапии только в случае возникновения симптомов, обусловленных прогрессированием опухоли. Алкилирующие агенты (хлорамбуцил и циклофосфан) при благоприятном течении фолликулярной лимфомы I типа могут с успехом использоваться в монорежиме довольно длительное время. Наличие неблагоприятных факторов при фолликулярной НХЛ I типа и фолликулярная лимфома II типа независимо от выраженности клинических признаков являются показанием к использованию полихимиотерапии в качестве I линии лечения (схемы LVPP, COP, CVP). Комбинация CVP (циклофосфан, винкристин, преднизолон) стала стандартом лечения во многих европейских центрах. Однако общая тенденция лечения индолентных лимфом в последнее время заключается в интенсификации I линии терапии. Это основано на возможности достижения у большего числа больных полных и более продолжительных ремиссий. Использование антрациклинов в I линии лечения при наличии неблагоприятных факторов прогноза и III типе опухоли обеспечивает 3-летнюю медиану безрецидивной выживаемости.

Значительным достижением в лечении НХЛ этой группы больных можно считать появившуюся возможность использования моноклональных антител к антигену CD-20 — ритуксимаба (мабтера), проявивших в клинических исследованиях противоопухолевую эффективность в сочетании с безопасностью при CD-20-позитивных лимфопролиферативных процессах. Основными показаниями к использованию ритуксимаба являются индолентные НХЛ. Первые позитивные результаты были получены в 1998—1999 гг. при лечении 166 больных с рецидивами и рефрактерными формами индолентных НХЛ. Эффект при использовании мабтеры в монорежиме был получен у 48% пациентов, при этом количество полных ремиссий было невелико — 4%, тем не менее достигнутые ремиссии оказались весьма стойкими — средняя продолжительность ответа составила 11,8 мес [2]. Заслуживают внимания данные Т.A. Davis (1999), который подтвердил целесообразность и безопасность повторного использования мабтеры при развитии рецидива заболевания после ранее проведенной успешной терапии моноклональными антителами — почти у половины (44%) больных вновь удается добиться успеха (полная ремиссия — 11%, частичная ремиссия — 33%, медиана полных ремиссий — 4,8 мес). Это подкрепляется сведениями о минимальной частоте развития антител к мабтере, что позволяет с успехом планировать повторное лечение [3].

Позднее была показана эффективность мабтеры в режиме монотерапии у первичных больных индо-лентными НХЛ. Общая эффективность достигла 73%, полные ремиссии были получены у 26% больных, время до прогрессирования составило почти 2 года. В настоящее время обосновано мнение о целесообразности использования мабтеры в сочетании с полихимиотерапией в I линии терапии III—IV стадий фолликулярной лимфомы. В 2003 г. были опубликованы результаты крупного рандомизированного исследования по сравнительному изучению схем CVP и CVP в сочетании с мабтерой (R-CVP) у 322 больных с III—IV стадиями фолликулярной лимфомы в I линии терапии. При сравнительной оценке оказалось, что 8 циклов R-CVP увеличили частоту общих ответов до 81% в сравнении с 57% в группе СVP (р

Источник

CD20 — первая мишень таргетной терапии и современный терапевтический агент В-клеточных лимфом

CD20 (B1, кластер дифференцировки 20) был открыт в 1980-м году как один из первых маркеров молодых и зрелых В-лимфоцитов. Он представляет собой продукт гена MS4A1 — негликозилированный мембранный белок группы тетраспанинов. Характерной особенностью всех тетраспанинов является наличие четырех схожих трансмембранных участков. В строении CD20 также выделяют две внеклеточные петли, на которых расположены эпитопы взаимодействия с CD20-специфичными антителами [1].

Рисунок 1 ❘ Схема строения CD20, связанного со специфичным антителом.

На поверхности неизмененных В-лимфоцитов CD20 обнаруживается с самых ранних этапов дифференцировки, начиная с пре-В-клеток. На этапе трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки CD20 утрачивается. Согласно современным представлениям, основная функция CD20 заключается в модификации высвобождения внутриклеточных запасов ионов кальция. Кроме того, с нормальным функционированием и достаточным количеством этого белка тесно связана функция В-клеточного рецептора. По этой причине дефицит корецептора CD20 снижает способность В-лимфоцитов отвечать на антигенную стимуляцию. При этом особую функциональную активность CD20 приобретает после перемещения в липидные рафты — мембранные участки, обогащенные гликосфинголипидами и координирующие работу рецепторных белков [2]. Специальный лиганд для CD20 пока не был обнаружен.

CD20 синтезируется на поверхности не только нормальных, но и неопластически трансформированных В-лимфоцитов, и потому обнаруживается при В-лимфопролиферативных заболеваниях. Этим ограничивается маркерная функция CD20. Посредством его обнаружения можно дифференцировать В- и Т-клеточные лимфомы, однако заболевания внутри В-пролиферативной группы невозможно различить лишь по экспрессии данного рецептора.

На сегодняшний день CD20 является одной из наиболее изученных мишеней воздействия таргетной терапии. Считается, что его использование в качестве терапевтического агента удобно по двум причинам. Во-первых, в случае CD20-положительных опухолей этот рецептор обнаруживается на поверхности В-лимфоцитов в огромном количестве — около ста тысяч молекул на одну клетку. Во-вторых, мембраны стволовых и плазматических клеток не содержат этот белок, что резко снижает количество нежелательных эффектов, связанных с изменениями гемопоэза и иммунореактивности, а также обусловливает высокую чувствительность препаратов [3].

Ритуксимаб был одобрен к применению FDA (Food and Drug Administration, Управление США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в 1997 году. Для повышения клинической эффективности в терапии неходжкинских лимфом были разработаны второе и третье поколения аналогов ритуксимаба, а также созданы конъюгаты, используемые для радиоиммунотерапии В-лимфопролиферативных патологий. По мере разработки моноклональных антител, специфичных в отношении CD20, спектр их применения был расширен до терапии рассеянного (множественного) склероза и многих аутоиммунных патологий [3].

Рисунок 2 ❘ История разработки и внедрения препаратов моноклональных антител против CD20.

С 1997 года не был окончательно установлен механизм, обусловливающий клинический эффект ритуксимаба и его аналогов. Однако известно, что действие моноклональных антител, специфичных к CD20, приводит к замедлению пролиферации клеток опухоли, их апоптозу и повышению хемочувствительности. Кроме того, эти препараты призваны модифицировать микроокружение опухоли путем повышения уровня цитотоксичности его клеток [4].

Некоторые ученые называют период с 1997 года по настоящее время “эрой после ритуксимаба”. Это название прижилось в связи с тем, что с 1997 года стремительно растет уровень резистентности опухолей к ритуксимабу и его аналогам. Участились рецидивы опухолей после проведения курсов таргетной терапии, появились группы опухолей, не отвечающих на воздействие известными моноклональными антителами. Среди механизмов резистентности опухоли к действию ритуксимаба наиболее значимы следующие:

Задачей “эры после ритуксимаба” является разработка новых препаратов и их комбинация с другими терапевтическими агентами. Современными задачами разработки средств, активных в отношении CD20, являются:

Как уже было сказано, препараты моноклональных антител против CD20 используются в основном для лечения неходжкинских лимфом. В последнее время эти препараты таргетной терапии нашли применение и в лечении хронического лимфолейкоза [4]. Известно, что в 20–40% случаев лимфомы Ходжкина также являются CD20-положительными. Некоторые исследователи предполагают, что CD20 может играть патофизиологическую роль в развитии лимфомы Ходжкина, однако достоверные подтверждения этому еще не были представлены, и эффекты монотерапии лимфомы Ходжкина препаратами моноклональных антител против CD20 неизвестны [6]. Для охвата большего числа лимфопролиферативных заболеваний разрабатывают также биспецифичные средства, действующие одновременно против CD20 и другого мембранного белка B-лимфоцитов — CD19 [7].

В современных условиях ритуксимаб и его аналоги пока не теряют своей клинической значимости и успешно используются. Однако случаи неэффективности применения таких дорогостоящих средств таргетной терапии заставляют искать новые возможности использования CD20 как терапевтического агента. Возможно, проводимые разработки в будущем решат ключевые вопросы патогенеза и терапии В-лимфопролиферативных заболеваний.

Источники

Источник

Неходжкинские Лимфомы

Вам поставили диагноз: Неходжкинская лимфома?

Наверняка Вы задаётесь вопросом: что же теперь делать?

Мы поможем вам справиться с болезнью и будем идти с вами рука об руку через все этапы вашего лечения.

Предлагаем вашему вниманию краткий, но очень подробный обзор Неходжкинской Лимфомы.

Его подготовили высоко квалифицированные специалисты Отдела лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ имени А.Ф. Цыба и Отдела лекарственного лечения опухолей МНИОИ имени П.А. Герцена – филиалов ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России под редакцией заведующих отделами, д.м.н. ФАЛАЛЕЕВОЙ Н.А. и д.м.н. ФЕДЕНКО А.А.

Филиалы и отделения, где лечат неходжкинские лимфома

МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Отдел лекарственного лечения опухолей
Заведующий отделом, д.м.н. ФЕДЕНКО Александр Александрович

тел: 8 (494) 150 11 22

МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Отдел лекарственного лечения злокачественных новообразований
Заведующая отделом, д.м.н. ФАЛАЛЕЕВА Наталья Александровна

тел: 8 (484) 399 – 31-30

Неходжкинские лимфомы

– Это историческое название, обозначающее, что данный тип лимфомы не является лимфомой Ходжкина. Неходжкинские лимфомы (НХЛ) – это большая группа опухолей лимфоидной системы, внутри которой выделяют наиболее часто встречающиеся В-клеточные лимфомы, возникшие из В-лимфоцитов и Т-клеточные лимфомы- из Т-лимфоцитов. НХЛ подразделяют на агрессивные и вялотекущие основываясь на характере течения опухоли, подходы к лечению вялотекущих и агрессивных лимфом разняться. Вялотекущие (индолентные) лимфомы на сегодняшний день неизлечимы. Благодаря их медленному развитию, иногда от момента установки диагноза до начала лечения проходит длительное время, исчисляемое годами. Агрессивные лимфомы следует лечить сразу после обнаружения, целью лечения в этих случаях является достижение ремиссии. Опухолевые клетки при агрессивных лимфомах делятся очень быстро, опухоль может стремительно увеличивать свои размеры, симптомы болезни возникают быстро.

К факторам, предрасполагающим развитию неходжкинских лимфом относиться:

· Вирус Эпштейн-Барр, Т-лимфотропный вирус человека, вирус герпеса 8 типа.

· Хроническая бактериальная инфекция: Helicobacter pylori, Borelliaburgdorferi.

· Прием лекарственных препаратов, подавляющих иммунитет.

Клиническая картина

Как правило, манифестация НХЛ сопровождается симптомами, которые носят общий характер, например- повышение температуры тела, общая слабость, повышенная утомляемость, потеря веса, суставные боли и т.д. Можно сказать, что злокачественное заболевание крови на начальных этапах может прятаться под «масками» других заболеваний. Не напрасно же среди гематологов существует профессиональная поговорка: «Лимфома – обезьяна любой болезни». В связи с наличием общих жалоб часто ошибочно устанавливаются неверные диагнозы, назначается симптоматическое лечение. В результате в гематологическую клинику пациент поступает лишь спустя время и уже в тяжелом состоянии, а диагноз устанавливается на поздней стадии, что ухудшает прогноз и течение заболевания, создает дополнительные терапевтические проблемы.

В типичном случае поражаются лимфатические узлы, их локализация крайне вариабельна и в незначительной степени зависит от варианта НХЛ. Симптомы болезни будут зависеть от расположения растущих лимфатических узлов. Довольно часто в опухолевый процесс вовлекаются селезенка и костный мозг. Поражение селезёнки проявляется тяжестью и дискомфортом в левой половине живота, вовлечение в процесс костного мозга можно заподозрить на основании анализа крови. Возможно поражение органов, не относящихся к лимфатической системе, например, желудок, легкие, головной мозг, молочная железа, яички, кости, кожа и т.д. при этом симптомы болезни будут соответствовать поражению органа. В этом случае речь идет о экстранодальном (=вне лимфатической системы) варианте НХЛ.

Диагноз

В настоящее время отличить один вариант лимфомы от другого возможно лишь при проведении комплексного иммуноморфологического исследования, подкрепленного в ряде случаев цитогенетическим и молекулярными анализами опухолевой ткани, взятой при биопсии. Выбор программы лечения, в том числе с применением новейших таргетных препаратов, также основывается на детальном изучении иммунологического и генетического портрета опухоли.

Обследование. См. раздел Лимфома Ходжкина.

Лечение неходжкинских лимфом

План лечения определяется в каждом случае индивидуально и зависит от иммуноморфологического варианта НХЛ, ее молекулярно-генетических особенностей, стадии заболевания, наличия факторов прогноза и общих симптомов.

Хирургический метод

В лечении лимфом практически не используется. С целью диагностики заболевания выполняется биопсия пораженного лимфатического узла или ткани.

«Наблюдай и жди»

При некоторых вариантах индолентных НХЛ, когда клинические проявления болезни минимальны, а состояние больного хорошее, лечение не начинается сразу после установления диагноза, пациент остается под наблюдением врача до наступления «симптомной» болезни. Такой подход возможен при фолликулярной лимфоме, лимфоме из клеток маргинальной зоны, при хроническом лимфолейкозе. Выжидательная тактика неприменима к агрессивным вариантам лимфом, когда лечение необходимо начинать сразу после установления диагноза.

Лекарственная терапия неходжкинских лимфом

Клетки лимфомы обычно обладают высокой чувствительностью к химиопрепаратам, причем тем более агрессивно ведет себя опухоль, тем, как правило, большей чувствительностью она обладает. Прогноз при НХЛ кардинально изменился за последние два десятилетия. Причиной тому стало развитие нового направления лекарственной терапии рака- таргетной, т.е. лечение с использованием препаратов направленного действия. Так, эффективность анти- CD20-антитела ритуксимаба при многих видах В-клеточных лимфом оказалась настолько высока, что время после начала применения препарата получило название «эра ритуксимаба».

Изучение иммунологических, биологических и функциональных свойств отдельных видов НХЛ привело к пониманию механизмов их возникновения и развития. Эти знания легли в основу создания самых современных программ лекарственного лечения каждого иммуноморфологического варианта лимфомы. Терапевтические программы сегодня – это, как правило, сочетание определенных режимов цитостатиков с новейшими таргетными препаратами. Использование указанных режимов позволяет достигать длительные и стойкие ремиссии даже при генерализованных стадиях лимфом.

Лучевая терапия неходжкинских лимфом

При лучевой терапии воздействие осуществляется непосредственно на пораженные лимфатические узлы и ткани организма, содержащие опухолевые клетки, которые чрезвычайно чувствительны к воздействию радиации. Индивидуальная программа лечения пациента обычно включает лекарственное лечение, которое проводится первым этапом и лучевую терапию обычно в качестве закрепляющего второго этапа.

В ряде случаев, после завершения двух этапов лечения пациенту назначается поддерживающеелечение, включающее в себя, как правило, таргетные иммунопрепараты.

Филиалы и отделения Центра, в которых лечат неходжкинскую лимфому

ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России обладает всеми необходимыми технологиями лучевого, химиотерапевтического и хирургического лечения, включая расширенные и комбинированные операции. Все это позволяет выполнить необходимые этапы лечения в рамках одного Центра, что исключительно удобно для пациентов.

Отдел лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Заведующая отделом, д.м.н. ФАЛАЛЕЕВА Наталья Александровна

8 (484) 399 – 31-30, г. Обнинск, Калужской области

Отдел лекарственного лечения опухолей МНИОИ имени П.А. Герцена –филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Заведующий отделом, д.м.н. ФЕДЕНКО Александр Александрович

Источник

Cd20 при лимфоме что означает

В последние 30 лет появление молекулярных методов исследования реаранжировки генов имму­ноглобулинов и генов Т-клеточных рецепторов, соз­дание поли- и моноклональных антител и иммуно-гистохимической техники сыграли решающую роль в изучении биологических основ и диагностике лим­фом. В свою очередь детальная биологическая хара­ктеристика заболевания служит основой для созда­ния новых морфологических классификаций, что позволяет на более высоком уровне, с применением иммунологических и молекулярных методов иссле­дования осуществлять диагностику и дифференци­альную диагностику лимфом, сходных на светооптическом уровне. В настоящее время «золотым стан­дартом» диагностики лимфомы стало морфологиче­ское исследование биопсийного материала с после­дующим иммунофенотированием в целях верифика­ции варианта лимфомы и выявления возможных прогностических маркеров. Иммунофенотипирование можно проводить на свежезамороженных срезах (чаще — с помощью метода непрямой флюоресцен­ции) и на срезах с парафинового блока с помощью иммуногистохимического (иммуноферментного) метода. Возможность использования парафинового материала для верификации диагноза и варианта лимфомы обусловила широкое применение имму­ногистохимического метода. Для иммуногистохими­ческого метода в гемопатологии применяются поли-(кроличьи) и моноклональные (мышиные) антите­ла, входящие в номенклатуру CD (кластеров лейко­цитарной дифференцировки), антитела к активаци-онным антигенам, онкобелкам, различным классам иммуноглобулинов, легким цепям, многие другие антитела. Применение мабтеры — анти-CD20-мо-ноклонального препарата, вызывающего апоптоз CD20-положительных опухолевых клеток, подразу­мевает обязательную верификацию варианта неходжкинской лимфомы. Так, например, опухолевые клетки при плазмобластной лимфоме — варианте диффузной В-крупноклеточной лимфомы — не экспрессируют CD20, следовательно, мабтера, нацелен­ная на CD20-позитивные опухолевые клетки, будет неэффективной и не должна применяться при дан­ном варианте лимфомы.

В-клеточные лимфомы

В-клеточные лимфомы составляют до 85% не-ходжкинских лимфом и происходят из В-клетки на различных стадиях дифференцировки.

Маркерами фолликулярной дифференциров­ки являются CD 10 и транскрипционный фактор BCL-6, что отличает В-клетку фолликула от зрелой наивной В-клетки. Таким образом, CD10 (CALLA — общий антиген острого лимфобластного лейкоза, другое название — неприлизин) экс-прессируется костномозговыми клетками-предше­ственницами на стадиях про-В-, пре-В-клетки, не­зрелой В-клетки костного мозга, не выявляется на стадии зрелой наивной В-клетки и вновь экспрессируется В-клетками на уровне фолликулярной дифференцировки. BCL-6 — антиапоптотический белок, являю­щийся ключевым регулятором формирования и функции зародышевого центра. BCL-6 ингибирует дифференцировку В-клеток зародышевого центра фолликула в плазматические клетки путем связыва­ния с трансдуцерами и активаторами, предотвраща­ющими экспрессию главного регулятора плазмокле-точной дифференцировки Blimp-1. Блокировка экс­прессии BCL-6 в условиях нормы необходима для дальнейшей дифференцировки В-клеток. У человека в условиях физиологической нормы высокий уро­вень белка BCL-6 обнаруживается только в В-клет-ках зародышевого центра — центробластах и центро-цитах — и не выявляется в клетках пре- и постфолли­кулярных стадий. Необходимо подчеркнуть, что в ус­ловиях нормы клетки зародышевых центров вторич­ных фолликулов не экспрессируют антиапоптотический белок BCL-2, т.е. нечувствительны к сигналам блокировки апоптоза по митохондриальному пути.

Плазмоклеточная дифференцировка начина­ется в светлой зоне зародышевого центра, ассоци­ирована с миграцией В-клетки за пределы фолли­кула и может быть идентифицирована с помощью иммуногистохимического окрашивания с исполь­зованием антител к CD38, CD 138 (Syndecan-1), MUM.1/IRF4 (множественная миелома 1/интер-феронрегуляторный фактор-4). MUM.1 экспрес-сируется на поздней стадии фолликулярной и постфолликулярной (плазмоцитарной) диффе-ренцировки В-клеток; позитивны, в основном, плазматические клетки, единичные В-клетки фол­ликулов, а также небольшая часть Т-клеток. На этом этапе, как правило, снижается экспрессия пан-В-клеточных антигенов CD19, CD20, PAX 5, а также поверхностного иммуноглобулина, что со­провождается возрастанием цитоплазматической секреции иммуноглобулинов.

В результате В-клеточной дифференцировки различают 3 главные зрелые формы В-клеток:

Классификация опухолей лимфоидной ткани
(ВОЗ 2001) [3]

В-клеточные опухоли

Опухоли из предшественников В-клеток Лимфобластный лейкоз/лимфома из предшественни­ков В-клеток

Далее кратко обозначим вопросы морфологи­ческой дифференциальной диагностики наиболее часто встречающихся В-клеточных лимфом, сфор­мированных в соответствующие группы. Верифика­ция варианта лимфомы возможна при иммуногисто-химическом исследовании с использованием пра­вильно сформированной панели поли- и монокло­нальных антител, позволяющей выявить «диагно­стический» комплекс положительных реакций или «маркерный» антиген.

Дифференциальная диагностика лимфобластной лимфомы и лимфомы Беркитта

Морфологическим субстратом лимфобластной лимфомы (из предшественников) являются бласт-ные клетки средних размеров с округло-овальными и неправильными ядрами, высоким ядерно-цито-плазматическим соотношением, высокой митотической активностью.

Проведение иммуногистохимического иссле­дования необходимо для установления В- или Т-линейной принадлежности лимфобластной лимфомы, так как на светооптическом уровне лимфобластные лимфомы из В- и Т-клеток-предшественниц нераз­личимы. При наличии морфологической картины бластной лимфомы, представленной мономорфны-ми клетками средних размеров с округло-овальными ядрами с наличием Беркиттоподобных участков, не­обходима дифференциальная диагностика с лимфо-мой Беркитта, имеющей фолликулярное происхож­дение.

Дифференциальная диагностика В-мелкоклеточных лимфом

Группа В-мелкоклеточных лимфом включает в себя:

Лимфома из малых лимфоцитов
Морфологическая картина лимфомы из малых лимфоцитов, идентичная субстрату B-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза (В-ХЛЛ), характеризуется диффузным разрастанием опухоле­вых клеток с морфологией малых лимфоцитов: кле­ток с округлыми ядрами, комковатым хроматином, неотчетливыми ядрышками. В различном количест­ве встречаются пролимфоциты — клетки средних размеров с отчетливыми центрально расположенны­ми небольшими ядрышками, и параиммунобласты. Кроме типичной морфологии наличие в опухолевой популяции клеток с неправильными ядрами создает трудности в дифференциальной диагностике с дру­гими мелкоклеточными лимфомами и получило название «атипичного варианта лимфомы из малых лимфоцитов».

В настоящее время выделяют 2 группы больных лимфомой из малых лимфоцитов/В-ХЛЛ. 1-я группа составляет 30—40% от всех случаев, характеризуется отсутствием соматического гена гипермутаций тя­желых цепей вариабельной области иммуноглобули­на (IgVH) опухолевых клеток и является прогности­чески неблагоприятной. Маркерами неблагоприят­ного течения, тесно коррелирующими с отсутствием вышеуказанных мутаций опухолевого клона, явля­ются активационный антиген CD38 (более 30% по­ложительных опухолевых клеток) и ZAP 70 — белок, ассоциированный с |-цепью Т-клеточного рецепто­ра (>20% положительных опухолевых клеток) [4]. Если В-клетка — предшественница лимфомы из ма­лых лимфоцитов прошла фолликулярную диффе-ренцировку, а значит, имеет мутации IgVH, клиниче­ское течение лимфомы из малых лимфоцитов более благоприятно.

Лимфома из клеток мантии

Опухолевым субстратом являются клетки с не­правильными и округло-овальными светлыми ядра­ми, нередко отчетливо видны признаки перинукле-арной конденсации хроматина. Морфологически выделяют классический и бластоидный варианты. Маркером данного варианта лимфомы является экс­прессия белка сyclinD1, образующегося в результате t(11;14)(q13;q32) и выявляемого при иммуногистохимическом исследовании.

Фолликулярная лимфома

Фолликулярная лимфома несет в себе черты предсуществующего вторичного фолликула: ее кле­точный состав включает в себя центроциты и цент-робласты, в основе нодулей имеется организованная сеть фолликулярных дендритических клеток (ФДК), присутствует выраженная инфильтрация Т-клетками.

Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны

В лимфатическом узле выделяют 2 морфологи­ческих варианта данной лимфомы. Представляется важным подчеркнуть, что при иммуногистохимическом исследовании на парафиновых срезах с ис­пользованием высокотемпературной обработки да­леко не всегда удается выявить моноклональность опухолевых клеток. Учитывая сходство в лимфатическом узле мор­фологической и иммунофенотипической картины лимфомы из клеток маргинальной зоны и лимфоплазмоцитарной лимфомы/макроглобулинемии Вальденстрема, в настоящее время широко обсужда­ется вопрос о том, являются ли эти лимфомы раз­личными клинико-морфологическими вариантами или они едины по своей биологической сущности и клиническому течению. Добавим к этому, что до 60% наблюдений лимфомы из клеток маргинальной зоны характеризуются поражением костного мозга [7].

Лимфома Беркитта и ее дифференциальная диагностика

Лимфома Беркитта имеет фолликулярное центробластное происхождение. Морфологическая кар­тина характеризуется мономорфными бластными клетками средних размеров с насыщенным рисун­ком хроматина, множественными неотчетливыми ядрышками, узким ободком интенсивно пиронинофильной цитоплазмой, высокой митотической ак­тивностью. Морфологические признаки апоптоза ярко выражены, макрофаги фагоцитируют апоптотические тельца, что создает картину «звездного не­ба». Иммунофенотип опухолевых клеток в полной мере отражает ее фолликулярное происхождение: CD20+, IgM+, CD10+, BCL-6+. Для лимфомы Беркитта характерны коэкспрессия практически всеми опухолевыми клетками CD43 и высокий уровень пролиферативной активности, оцениваемый по уровню экспрессии Ki-67 и достигающий почти 100% в сохранных опухолевых клетках. Особое зна­чение для верификации данного варианта лимфомы имеет генетическое изучение — выявление реаран-жировки онкогена MYC и гиперэкспрессии MYC c участием локуса генов тяжелых цепей иммуноглобу­линов при транслокации t(8;14)(q24;q32). Эта транс­локация выявляется в 80% случаев. В 20% отмечают­ся транслокации с участием локусов генов легких це­пей иммуноглобулинов t(2;8)(p12;q24) иt(8;22)(q24;q11).

При морфологическом исследовании наиболь­шие трудности вызывает атипичный вариант лим­фомы Беркитта с более крупными и полиморфными ядрами, отдельными клетками с отчетливыми ук­рупненными ядрышками (в REAL-классификации большинство таких случаев относились к Беркитто-подобной лимфоме) или присутствие Беркиттопо-добных участков в субстрате В-ДККЛ (центробласт-ной). В ряде случаев при В-ДККЛ выражены при­знаки апоптоза, многочисленные макрофаги с фаго­цитозом апоптотических телец создают картину «звездного неба». Вместе с тем известно, что в 10% случаев при В-ДККЛ отмечается идентичная транслокация t(8;14)(q24;q32) с вовлечением протоонкогена MYC, что является признаком агрессивного клинического течения. Таким образом, диагностика лимфомы Бер­китта требует корректной оценки каждой составля­ющей диагноза: морфологической, иммунофенотипической картины, генетического исследования, клинических данных.

В-ДККЛ и особенности иммунофенотипа

В-ДККЛ могут возникать de novo или в резуль­тате опухолевой трансформации зрелоклеточных В-клеточных лимфом: В-ХЛЛ/лимфомы из малых лимфоцитов, лимфоплазмоцитарной лимфомы, лимфомы из клеток маргинальной зоны или фолли­кулярной лимфомы (синдром Рихтера). В настоящее время проводятся исследования по клинико-иммунофенотипическому сопоставле­нию В-ДККЛ в плане разделения их на группы фол­ликулярного и постфолликулярного происхождения [8]. Как указывалось выше, маркерами фолликуляр­ного происхождения являются CD10, BCL-6; маркерами постфолликулярного происхождения, которые экспрессируются активированными (антигенинду-цированными) В-клетками, являются CD138, MUM.1. При наличии экспрессии MUM.1 и отсут­ствии экспрессии BCL-6 и CD138 лимфому относят к поздней фолликулярной/ранней постфолликуляр­ной дифференцировке. Таким образом, выделяют диффузные В-крупноклеточные лимфомы:

Экспрессия маркеров фолликулярной диффе-ренцировки является фактором благоприятного те­чения заболевания [9, 10]. Экспрессия маркеров постфолликулярного происхождения или сочетание одного из маркеров фолликулярного и постфолли­кулярного происхождения ассоциировано с худшим прогнозом. Между морфологической картиной и иммунофенотипическими характеристиками опу­холи в плане ее фолликулярного или постфоллику­лярного происхождения не отмечено какой-либо за­висимости. Экспрессия BCL-2 не зависит от реаранжиров-ки гена BCL-2 (t(14:18)(q21;q32)) и является плохим прогностическим фактором [11, 12]. В последние го­ды изучению экспрессии BCL-2 при В-ДККЛ при­дается особое значение в прогностическом плане.

В-клеточная лимфома Ходжкина

Спустя почти 170 лет после первого описания болезни Ходжкина была установлена моноклональ-ная В-клеточная пролиферация опухолевых клеток фолликулярного происхождения, что позволило ввести в классификацию ВОЗ (2001) термин «лим­фома Ходжкина» вместо «болезнь Ходжкина» и «лимфогранулематоз». В классификации ВОЗ (2001) выделено нодулярное лимфоидное преобла­дание, отличающееся по морфологическим, имму­нологическим, генотипическим и клиническим ха­рактеристикам от классических вариантов лимфо­мы Ходжкина: богатого лимфоцитами нодулярного склероза, смешанноклеточного варианта и вариан­та с лимфоидным истощением, объединенных еди­ной биологией опухолевых клеток и единым иммунофенотипом. Опухолевым субстратом при нодулярном лимфоидном преобладании являются L&H-, CD20-положительные клетки. Применение мабтеры при нодулярном лимфоидном преоблада­нии оказалось чрезвычайно перспективным. Для верификации диагноза нодулярного лимфоид-ного преобладания лимфомы Ходжкина с целью дифференциации его с классическими вариантами лимфомы Ходжкина, в частности, с классическим вариантом, богатым лимфоцитами, и целым рядом крупноклеточных лимфом, сходных на светооптическом уровне, необходимо иммуногистохимическое исследование.

Таким образом, морфологическая диагностика чрезвычайно усложнилась благодаря введению в гемопатологию новых вариантов неходжкинских лим­фом и лимфомы Ходжкина. Иммуногистохимиче-ское исследование постепенно становится неотъем­лемой составляющей морфологического диагноза, в частности, позволяет верифицировать варианты лимфом, что необходимо для адекватного лечения онкогематологических заболеваний.

Автор: А.М. Ковригина Отдел патологической анатомии опухолей человека ГУ РОНЦим. Н.Н. Блохина РАМН

«Вместе проти рака.Врачам всех специальностей» №2, 2006 г.

Источник