Грибы рода Aspergillus описание и клиническое значение
Определение, токсономическая принадлежность грибов
Род Aspergillus насчитывает около 180 видов, из которых около 40 могут вызывать заболевания у человека. Наибольшее значение имеют A. fumigatus, A. niger, A. flavus, а также другие виды.
Среди плесневых грибов этот род является одним из самых частых причинных факторов как аллергических заболеваний человека, так и специфических инфекций [8].
Места обитания, условия распространения, применение в производстве
Представители грибов этого рода обитают в основном в почве, на растениях, на гниющих остатках овощей, в составе домашней пыли, строительных материалов, ткани, кожи, изделий из текстиля и на пищевых продуктах, таких как сыры и консервированное мясо [2, 8].
Как уже было описано выше, споры грибов могут присутствовать в воздухе помещений, в том числе, они могут быть в воздухе больниц, что может стать фактором риска внутрибольничного заражения стационарного пациента с ослабленной иммунной системой.
Ряд представителей грибов применяются в промышленности для получения органических кислот, антибиотиков, витаминов, ферментов, для промышленного изготовления некоторых пищевых продуктов [4, 8].
Описание внешнего вида
Клиническое значение
Особенностью данного рода грибов является способность вызывать не только аллергические заболевания, но и инфекционные поражения.
Предрасполагающими факторами к развитию аспергиллезных инфекций являются иммунодефициты, в том числе вторичные иммунодефициты на фоне приема высоких доз системных глюкокортикостероидов, для которых исследованы клеточные и молекулярные механизмы возникновения повышенной уязвимости органов и тканей к спорам гриба, а также хронические легочные заболевания [8].
Аспергиллы могут поражать любые органы и ткани.
К клиническим проявлениям можно отнести следующие формы:
Наиболее часто встречающиеся поражения органов дыхания возникают на фоне хронических заболеваний легких:
Факторами риска возникновения инвазивного легочного аспергиллеза, помимо перечисленных выше, являются вторичные иммунодефицитные состояния, на фоне онкологической патологии, лечения иммунодепрессантами, ВИЧ-инфекции, декомпенсированного сахарного диабета, массивного лечения антибиотиками и других факторов [6, 8].
Однако у людей с нормальной иммунной системой также могут возникать инфекции органов дыхания, вызванные грибами рода Aspergillus, на фоне повышенной экспозиции спор гриба.
При массивном вдыхании спор этих грибов у здоровых людей может возникнуть острая пневмония, которая обычно разрешается самостоятельно
Профессиональными факторами риска возникновения хронических заболеваний, вызванных спорами грибов рода Aspergillus, является работа в сфере сельского хозяйства, на ткацких фабриках и бумагопрядильных предприятиях [4].
Широко распространены аллергические заболевания, связанные с сенсибилизацией к аллергенам плесневых грибов. Это прежде всего типичные атопические заболевания с грибковой сенсибилизацией: круглогодичный аллергический ринит и бронхиальная астма.
Гораздо реже может иметь место экзогенный аллергический альвеолит (см. подробнее в соответствующем разделе статьи «Гриб Alternaria alternata: описание и клиническое значение»).
Для грибов рода Aspergillus это заболевание имеет название «легкое работающих с солодом» в связи с высокой частотой профессионально обусловленных случаев заболеваний у данных работников [6].
Также некоторые представители грибов этого рода могут выделять ядовитые вещества – афлатоксин, охратоксин и стеригматоцистин, которые при хронической экспозиции вызывают проявления микотоксикозов – токсический гепатит, заболевания почек и даже злокачественные опухоли.
Однако основной особенностью грибов рода Aspergillus, отличающих их от представителей других родов плесневых грибов, является способность вызывать специфические инфекционные заболевания.
Основные аллергены и факторы патогенности грибов
Атопические заболевания, связанные с сенсибилизацией к аллергенам грибов рода Aspergillus связаны с наличием у них аллергенов, на которые вырабатываются иммуноглобулины класса E.
Количество основных аллергенов различается в зависимости от вида и у Aspergillus fumigatus достигает 19. Основные из них – это Asp f 1-риботоксин, Asp f 3-пероксисомальный белок, Asp f 5-металлопротеаза и ряд других аллергенов, большинство из которых являются белками с ферментативной активностью [1, 5].
Выделение в окружающую среду протеолитическиx, сахаролитических и липолитических ферментов является фактором, определяющим способность вызывать активный инфекционный процесс, проявлять инвазивный рост, например, прорастать в стенку бронха до базальной мембраны при инвазивном бронхолегочном аспергиллезе.
Другим фактором вирулентности (способности вызывать инфекционное заболевание) грибов являются ряд механизмов защиты от фагоцитоза (поглощения эффекторными клетками врожденного иммунитета).
В последнее время интенсивно изучается способность к образованию защитной пленки грибом Aspergillus fumigatus, которая позволяет клеткам гриба прикрепляться к клеткам организма хозяина, обеспечивает защиту от эффекторных механизмов иммунитета и даже от современных противогрибковых лекарственных препаратов [1, 5, 9].
Выше были указан ряд токсических веществ, выделяемых некоторыми представителями грибов этого рода.
Методы выявления грибов и диагностики заболеваний, вызванных грибами
Определение принадлежности спор грибов в пробах воздуха к представителям рода Aspergillus основывается на микроскопии спор, бактериологических исследованиях (определение способности к росту на специальной питательной среде, внешний вид колоний) [2].
В связи с высокой частотой аллергических заболеваний и тяжелым течение специфических инфекций, вызываемых этими грибами, часто отсутствием у них специфических клинических признаков и сложностью дифференциальной диагностики, большое значение имеет специфическая лабораторная диагностика этих заболеваний и аллергодиагностика in vivo.
Атопическую сенсибилизацию к аллергенам этих грибов выявляют посредством кожных тестов и выявлением специфических иммуноглобулинов E к аллергенам этих грибов, антител других классов при специфических инфекционных процессах [2, 4, 6].
При инфекциях органов дыхания, вызванных грибами, для выявления фрагментов гриба применяют микроскопию мокроты и материала, полученного в ходе бронхо-альвеолярного лаважа при бронхоскопии, выявление ДНК грибов в названных выше материалах с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР-исследования) [6].
Меры профилактики заболеваний, вызванных грибами
С целью снижения концентрации спор грибов рода Aspergillus в воздухе жилых помещений применяют общие мероприятия по борьбе с плесневыми грибами (см. Советы, разделы «О том, как правильно бороться с плесенью в собственной ванной» и «Избавляемся от тараканов и плесени на кухне», а также рубрику Респираторная аллергия в разделе «Споры грибов»).
Применение средств защиты дыхательных путей (например, респираторов) в условиях массивного контакта с домашней пылью, контакта с очагами повышенной влажности при уборке необходимо не только аллергикам с сенсибилизацией к аллергенам плесневых грибов, но и всем пациентам с бронхиальной астмой.
Мерами первичной профилактики (то есть предотвращения возникновения) такого заболевания как аллергический бронхолегочный аспергиллез являются мероприятия по контролю течения заболеваний, на фоне которых он возникает: бронхиальная астма и муковисцидоз [1].
Микозы. Аспергиллез
Дума о грибах
Человек разумный чрезвычайно склонен присваивать названия, наклеивать ярлычки, классифицировать, раскладывать по полочкам, расставлять точки над различными буквами. Таков наш способ мышления, так действует механизм рационального интеллекта. Не станем сейчас оценивать, к добру он действует или к худу, но результативность не вызывает сомнений: за последние десять тысяч лет Земля (точнее, ее тончайший поверхностный слой) усилиями нашего вида изменилась неузнаваемо. И еще человек рациональный очень любит выяснять, «кто в доме хозяин», – подразумевая, конечно же, себя и ни с кем не собираясь делиться короной. Однако червячок сомнения все-таки, видимо, остается. Поэтому писатели, кинематографисты, популяризаторы науки, энтузиасты просвещения время от времени напоминают остальному населению: не нужно даже будить стихийные силы, – достаточно сил живых; если биосфера по-настоящему этого «захочет», очень скоро на планете не останется ни одного человека. По крайней мере, цивилизация в ее нынешнем виде рухнет точно. На роль потенциального конкурента чаще всего (и небезосновательно) выдвигаются вирусы, реже бактерии, насекомые, возрожденные динозавры, искусственные монстры и мутанты, гораздо реже – растения или птицы, впавшие в хичкоковский психоз.
Споры грибов микроскопичны, но если кто не знает, то самый крупный живой организм на Земле – это именно гриб, опенок с американским гражданством, подземная грибница в орегонском лесу, за последние несколько тысяч лет раздобревшая на сотни гектаров и сотни тонн.
С другой стороны, не будь грибов – и не было бы у нас нескольких вкуснейших разделов кулинарии, многих серьезных биотехнологий, не было бы антибиотиков, да и выглядела бы Земля совершенно иначе. Среди грибов есть и симбионты, и паразиты, и хищники, но прежде всего – это важнейшие редуценты (деструкторы, сапрофиты, сапротрофы, досл. «питающиеся гнилью»). Химически сложное они делают простым, органическое – неорганическим, а умершее возвращают в бесконечный экологический круговорот. Таков их способ существования. Они ничего не имеют против нас как вида, и не испытывают неприязни (скорее, наоборот) к нашим деревянным постройкам, припасам на зиму, общественным баням и бассейнам, отсыревшим документам в темном прохладном хранилище. Они вообще не знают о нашем существовании; им попросту нечем знать (впрочем, нашумевшие эксперименты Тошиюки Накагаки заставляют заподозрить, что грибной мицелий гораздо умнее, чем кажется под микроскопом, и орудует своими гифами чуть ли не осмысленно). Они готовы жить во взаимовыгодном симбиозе с кем угодно, включая нас, пока… пока ситуация не изменится, – например, прохудится иммунная защита или антибиотики перевесят чашу грибково-бактериальных весов в сторону первых.
Микозы
Микозом называют любое заболевание, вызванное грибковой культурой (от древнегреч. «микос» и новолат. «mykota» – совокупность грибов). Существует масса классификаций, основанных на различных критериях (по локализации, патогену, степени агрессивности, характеру поражения). Так, различают поверхностные и кожные микозы, локализованные преимущественно на/в эпидермисе, ногтевых пластинах, волосах; подкожные микозы, вызываемые грибами-сапрофитами; глубокие микозы (системные, висцеральные) с поражением внутренних органов. Последняя группа является наиболее тяжелой, терапевтически резистентной и высоко летальной.
– заболевания, обусловленные присутствием в организме высокотоксичных ядов, вырабатываемых некоторыми (преимущественно плесневыми) грибами при колонизации сельскохозяйственных растений или пищевых продуктов. Эта группа микозов, как и прямые отравления ядовитыми грибами, также характеризуется высокой летальностью.
называют микозы, которые могут развиваться только при сочетании определенных условий, т.е. вызываются условно-патогенными грибами. В последние десятилетия частота оппортунистических микозов резко возросла, поскольку важнейшим из таких условий является иммунодефицит, и больные ВИЧ/СПИД составляют одну из наиболее уязвимых групп риска. К прочим факторам риска относятся ожоги, сахарный диабет, травмы и объемные хирургические операции, онкозаболевания и прочие иммунокомпрометирующие состояния. Учащению оппортунистических микозов и расширению спектра грибковых патогенов чрезвычайно способствует также глобальная проблема антибиотиков, которые применяются на земном шаре в огромных количествах и далеко не всегда рационально.
По современным эпидемиологическим данным, кожные микозы занимают четвертое место в перечне наиболее распространенных болезней человека: страдает примерно миллиард человек.
Однако есть и другая статистика, больше касающаяся глубоких микозов: грибковые инфекции ежегодно становятся причиной смерти около двух миллионов человек. Третья часть этих летальных исходов приходится на аспергиллезы.
Аспергиллы и аспергиллез
(Aspergillus) – широко распространенная грибковая культура, которая относится к плесневым грибам и присутствует практически во всех экосистемах. Известно около трехсот видов аспергилл, из которых патогенными или условно-патогенными (т.е. способными вызывать оппортунистические микозы, см. выше) различные источники называют от 15 до 60 видов. Наибольшее значение в этом плане имеет Аспергилл дымящий (A. fumigatus); реже встречаются микозы, вызванные A. flavus, A. niger, A. terreus, A. glaucus, A. nidulans и т.д.
Общими свойствами болезнетворных видов аспергилл являются быстрый агрессивный рост, устойчивость к высоким температурам, способность колонизировать среду обитания человека (в частности, «грибковая опасность» кондиционеров и вентиляционных систем – это именно об аспергиллах) и активно размножаться внутри человеческого организма, секретируя при этом вещества, которые расщепляют белки и разрушают ткани. Некоторые виды, напр., A. flavus, вырабатывают также микотоксины.
Заражение аспергиллами может произойти, фактически, где угодно. Повышенные концентрации спор обнаруживаются в душевых кабинках, ванных и туалетных комнатах, подвалах, клетках животных и птиц (особенно голубей), старых предметах одежды и мебели, в также в помещениях, где производится ремонт и в воздухе много строительной пыли. Грибок может латентно присутствовать на слизистых оболочках и коже здорового человека.
Особые группы риска составляют работники пищевой промышленности и сельского хозяйства, больные СПИД, бронхиальной астмой, аллергией, раком и т.д., а также любые стационарные пациенты.
В организм грибок может попасть через повреждения в коже, во время медицинских процедур и вмешательств, при пересадке органа, с колонизированной пищей, а также трансплацентарно. Однако в подавляющем большинстве случаев аспергиллы проникают через верхние дыхательные пути и закрепляются в бронхах, откуда затем распространяются дальше, при неблагоприятных условиях становясь причиной фатального генерализованного аспергиллеза.
Аспергиллы являются абсолютным лидером в этиологии бронхолегочных микозов.
Симптоматика
Клиническая картина аспергиллеза, особенно в начальных стадиях, неспецифична. При поражении органов дыхания отмечаются кашель, одышка, снижение массы тела, слабость, иногда кровохарканье. При развитии аспергиллезной пневмонии появляется озноб, торакальные боли, при кашле обильно отхаркивается слизисто-гнойная мокрота с плесневым запахом.
На фоне этиологически разной тяжелой пульмонологической патологии может доминировать симптоматика основного заболевания, но при этом начаться рост аспергилломы, опухолевидного грибково-некротического образования сложной структуры и состава.
Гифы аспергилл способны прорастать сквозь стенки сосудов, что приводит к геморрагиям, тромбозам и другим тяжелым последствиям.
Кроме органов дыхательной системы, аспергиллез может локализоваться в ЛОР-органах, желудочно-кишечном тракте, органах слуха и зрения, на коже и ее придатках. В этих случаях наблюдается клиника соответствующих инфекционно-воспалительных процессов, – узелковых, гнойных, изъязвляющих, иногда с выраженной некротической тенденцией. Последствия таких аспергиллезов, вовремя не распознанных, могут быть очень тяжелыми (тотальная слепота, глухота, перфоративные язвы с перитонитом и пр.).
Однако наиболее опасным вариантом динамики является генерализация аспергиллеза гематогенным путем, при которой развивается сепсис и грибком поражаются все важнейшие внутренние органы, – сердце, печень, почки, кости, головной мозг, – в такой ситуации спасти пациента чрезвычайно сложно. Прогноз при септическом аспергиллезе неблагоприятен, летальность очень высока.
Диагностика
В диагностике аспергиллезов решающей информативностью обладают результаты лабораторных исследований в сопоставлении с анамнестическими и клиническими данными; в качестве материала отбирается кровь, моча, мокрота, назальная слизь, бронхологечный смыв, биоптат, соскобы с кожи и т.п. Однако для этого, во-первых, необходима постоянная настороженность врачей разного профиля в отношении именно микозной этиологии воспалений (такая вероятность часто недооценивается); во-вторых, постоянное и повсеместное присутствие аспергилл в воздухе увеличивает риск ложноположительного результата. В последнее время все чаще применяется полимеразная цепная реакция (ПЦР), различные серологические исследования.
Лечение
В легких случаях, например, при кожном аспергиллезе небольшого масштаба, лечение проводят амбулаторно, с предпочтением местных противогрибковых и антисептических средств, протеолитических ферментов. Прочие случаи требуют, как правило, серьезного стационарного лечения с применением мощных современных антимикотиков, которые в зависимости от локализации могут применяться перорально, ингаляционно, инъекционно и/или местно. Всегда необходима иммуностимуляция и иммунокоррекция.
Удаление легочной аспергилломы требует открытой торакально-хирургической операции.
Aspergillus terreus (плесневый гриб, аллерген m36), IgE антитела, кровь
Специльной подготовки не требуется
Исследуемый материал: Взятие крови
Aspergillus terreus используется в промышленности для производства органических кислот, а также при синтезе ловастатина – препарата, снижающего уровень холестерина.
Чаще инфицирование Aspergillus terreus угрожает иммунонекомпетентным лицам, вызывая у них диссеминированную (рапространенную) инфекцию. Основными причинами снижения иммунологической реактивности являю тся ВИЧ-инфекция, лейкоз, прием цитостатиков и системных кортикостероидов, неконтролируемый сахарный диабет. Плесень также может быть причиной заболевания и при достаточном иммунном ответе, вызывая сенсибилизацию (гиперчувствительность).
Иммунокомпетентные, то есть с достаточным иммунным ответом, лица могут быть носителями инфекции без активной симптоматики. Длительное воздействие антигенов Aspergillus terreus вызывает аллергическую реакцию, которая приводит к аллергическому риниту, аллергическому бронхолегочному аспергиллезу или бронхиальной астме.
Анализ обнаруживает наличие и определяет количество антител класса I gE в сыворотке крови к аллергену плесневого гриба Aspergillus terreus. Анализ помогает диагностировать причину дыхательной аллергии, а также используется для диагностики бронхолегочного аспергиллеза.
Метод
Информация, касающаяся референсных значений показателей, а также сам состав входящих в анализ показателей может несколько отличаться в зависимости от лаборатории!
Аспергиллез
Аспергиллез – грибковое заболевание (микоз), вызываемое плесневыми грибками рода аспергилл, проявляющееся преимущественным поражением дыхательной системы. Аспергиллез легких – наиболее часто встречающаяся форма микоза органов дыхания.
Аспергиллы находятся повсюду: на земле, в воздухе и воде. Инфицирование происходит при попадании в дыхательные пути спор грибка вместе с вдыхаемым воздухом. Источниками аспергилл могут быть душевые кабины, вентиляция, сплит-системы, приборы для увлажнения воздуха, ингаляций, книги, подушки, земля в комнатных растениях, пищевые продукты, сено, трава.
Содержание аспергилл в помещении выше, чем на открытом воздухе. Максимальное количество спор плесневых грибков обнаруживается в воздухе с июня по октябрь. Обострение заболевания чаще происходит в дождливое время. Наиболее подвержены болезни мельники, сельскохозяйственные работники, сотрудники библиотек, архивов, а также любители голубей, занимающиеся их разведением. Эти безобидные птицы могут стать источником заражения людей. Между людьми болезнь не передается. Более уязвимы в плане заражения пациенты, страдающие сахарным диабетом, бронхиальной астмой, онкологическими заболеваниями, иммунодефицитами, ослабленные, истощенные больные.
Мировые «лидеры» по уровню аспергиллеза — Судан и Саудовская Аравия.
Аспергиллез у человека характеризуется поражением дыхательной системы. Основные органы мишени – легкие, бронхи и носовые пазухи.
Избежать плесневых грибков практически невозможно – они подстерегают человека повсюду. На улице аспергиллы можно найти в мокрых опавших листьях, компосте, влажных сараях, заброшенных домах, пещерах. В доме споры аспергилл могут находиться в системах вентиляции и кондиционирования, под теплоизоляцией, в сырых ванных комнатах, и даже в некоторых пищевых продуктах. Ежедневное воздействие аспергилл редко представляет угрозу для человека с нормальной иммунной системой. Когда мы вдыхаем многочисленные споры, иммунная система просто уничтожает их. Но люди с нарушенным иммунитетом, страдающие СПИД или лейкемией, получающие лечение иммуносупрессорами, легко могут заболеть. Сначала аспергиллы, как правило, наводняют легкие, а в тяжелых случаях попадают в кровь и разносятся по всему организму. Аспергиллез не передается от человека к человеку.
Профилактические меры включают:
Aspergillus terreus что это
Clinical Infections Diseases 2000; 30:676-709
David A. Stevens, Virginia L. Kan, Marc A. Judson, Vicki A. Morrison, Stephen Dummer, David W. Denning, John E. Bennett, Thomas J. Walsh, Thomas F. Patterson, George A. Pan key
Практические рекомендации по лечению аспергиллеза
Аспергиллез имеет различные клинические проявления. В данном руководстве рассматриваются три основных заболевания: инвазивный аспергиллез с вовлечением различных органов и систем (в частности с поражением легких), легочная аспергиллема и аллергический бронхолегочный аспергиллез. Приведенные здесь рекомендации тщательно отобраны, но все же за читателем остается право более детально изучить соответствующие вопросы в оригинальных статьях, посвященных данной теме.
Инвазивный аспергиллез
Учитывая высокую летальность заболевания у больных с иммунной недостаточностью, особенно важны быстрая диагностика и немедленное начало лечения уже при одном подозрении на инвазивный аспергиллез (BIII). При быстром прогрессировании болезни в самом начале необходимо внутривенное введение противогрибковых средств (BIII). Наибольший опыт накоплен в отношении амфотерицина В деоксихолата, который применяется в максимально переносимых дозах (1-1,5 мг/кг/сут) даже при умеренном повышении в крови уровня креатинина (BIII). У пациентов с нарушенной функцией почек или с нефротоксичностью, развившейся при применении амфотерицина деоксихолата, показаны жировые производные амфотерицина (АII). Итраконазол может служить альтернативой амфотерицину у части пациентов, у которых возможны пероральный прием, хорошая всасываемость (о чем судят по уровню препарата в крови) и исключена возможность взаимодействия с другими лекарствами (ВII). Пероральный итраконазол также показан для продолжения терапии у больных, которые ответили на начальную внутривенную терапию (СIII). Лечение должно продолжаться и после разрешения болезни, а также при наличии факторов, предрасполагающих к развитию аспергиллеза (BIII). В определенных ситуациях может использоваться адъювантная терапия, в частности хирургическое лечение, химио- и иммунотерапия (СIII).
Аспергиллема
В отношении аспергиллемы до настоящего времени не разработана оптимальная тактика лечения. Терапия, в основном, направлена на предупреждение жизнеугрожающего легочного кровотечения. Определяющим может быть хирургическое удаление аспергиллемы, но из-за серьезных осложнений оно применяется у пациентов высокого риска, например, с жизнеугрожающим легочным кровотечением, а также у больных с саркоидозом, иммунологическими нарушениями и при нарастании уровня специфических IgG к аспергилле (СIII). Пациенты, подлежащие оперативному вмешательству, должны иметь удовлетворительные показатели дыхательной функции. Эмболизация бронхиальных артерий может использоваться как временная процедура у больных с легочным кровотечением. При этом также может оказаться полезным эндобронхиальное и внутриполостное введение противогрибковых средств. Так как большинство аспергиллем не является причиной жизнеугрожающего легочного кровотечения, необходимо тщательно взвесить риск и стоимость хирургического лечения в сравнении с предполагаемым клиническим эффектом.
Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА)
Несмотря на отсутствие рандомизированных исследований, имеющиеся данные подтверждают целесообразность применения кортикостероидов при обострении АБЛА (АII). Нет единого мнения насчет оптимальной дозы и длительности терапии, однако по существующим на данный момент данным рекомендуется начальная доза 0,5 мг/кг/сут преднизолона. Снижение дозы рассматривается индивидуально в зависимости от течения заболевания (BIII). При этом одних клинических симптомов может быть недостаточно для принятия такого решения, так как значительное повреждение легких может протекать асимптоматично. Повышение сывороточного уровня IgЕ, новые или прогрессирующие старые инфильтраты в легких, ухудшение спирометрических показателей говорят о необходимости применения кортикостероидов (ВII). Повторяющиеся приступы бронхиальной астмы у больных АБЛА предполагают постоянную кортикостероидную терапию (BIII). Применение итраконазола может способствовать снижению дозы кортикостероидов (ВII).
Таблица1
Категории обоснованности рекомендаций по терапии заболеваний, вызываемых Aspergillus
Так как число заболеваний, вызванных аспергиллой, растет, необходимо проведение рандомизированных сравнительных исследований. Имеющиеся рекомендации представляют собой компромисс и консенсус между теми, кто изучает эти заболевания. Рекомендации составлены на основании опубликованных работ и собственного опыта, включая отдельные случаи, открытые и некоторые сравнительные исследования.
Грибы рода Aspergillus представляют собой широко распространенный сапрофит. Наиболее частым видом, вызывающим заболевания, является Aspergillus fumigatus, за ним следует Aspergillus flavus. Также доказана патогенная роль Aspergillus amstelodami, Aspergillus avenaceus, Aspergillus candidus, Aspergillus cameus, Aspergillus caesiellus, Aspergillus clavatus, Aspergillus glaucus, Aspergillus granulosus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus oryzae, Aspergitius quadrilineatus, Aspergillus restrictus, Aspergillus sydowi, Aspergillus terreus, Aspergillus ustus и Aspergillus versicolor. Частота и относительная значимость этих инфекций возрастает во всех развитых странах. Это возможно связано с увеличением продолжительности жизни (а, следовательно, и числа) пациентов с иммунными нарушениями при СПИДе, злокачественных опухолях, интенсивной цитотоксической терапии, трансплантациях органов, с одной стороны, а также с улучшением результатов лечения и профилактики кандидозов, с другой стороны.
Данные рекомендации созданы с целью предложить адекватное и эффективное лечение трех основных заболеваний, вызываемых грибами рода Aspergillus. К ним относятся инвазивный аспергиллез, АБЛА и аспергиллема. Эти рекомендации рассматриваются как общие и могут быть модифицированы в конкретных клинических ситуациях. Они основываются на научных публикациях и документально подтвержденной информации и в большей мере касаются терапии. Однако рекомендации не претендуют на всеобъемлющую полноту. Категории обоснованности рекомендаций и качества доказательств представлены в таблицах 1 и 2. Профилактика и эмпирическая терапия инвазивного аспергиллеза у пациентов с нейтропенией рассматривались в предыдущих публикациях [1] и поэтому в этой статье не обсуждаются.
Общие и конкретные комментарии, касающиеся противогрибковых средств, были даны в предыдущих публикациях данной серии. Препараты, доступные сегодня для лечения аспергиллеза, включают известный в клинике более 40 лет амфотерицин В в форме деоксихолата 3, три жировые формы амфотерицина В <5-12] и итраконазол-триазольное соединение в пероральной и внутривенной формах 17. Наибольший опыт накоплен в отношении лечения аспергиллеза деоксихолатом амфотерицина В и хирургическими методами. Сейчас активно рассматриваются новые подходы в терапии, особенно у пациентов с быстро прогрессирующим аспергиллезом.
Итраконазол взаимодействует со многими лекарственными веществами, что особенно важно у больных с высоким риском развития аспергиллеза, одновременно получающих другие препараты. У таких пациентов часто обнаруживается гипохлоргидрия и/или энтеропатия как результат основного заболевания. Поэтому при использовании перорального итраконазола необходимо убедиться в адекватной всасываемости по уровню препарата в сыворотке крови (ВII). Предпочтение следует отдавать пероральной суспензии итраконазола на основе циклодекстрина, так как ее всасываемость лучше по сравнению с капсулированным итраконазолом 22. Хотя уже доступна внутривенная форма препарата, данных о ее клиническом использовании очень мало.
При инвазивном аспергиллезе многие врачи рекомендуют применять максимальные дозы препаратов. Например, для амфотерицина В деоксихолата это составляет 1-1,5 мг/кг/сут, для жировых производных амфотерицина >= 5 мг/кг/сут и > =400 мг/сут для итраконазола (BIII). Повышение уровня креатинина в крови не редко наблюдается при применении амфотерицина В деоксихолата, и опытные клиницисты обычно не изменяют дозу препарата, так как нефротоксичность в этом случае невелика.
Таблица 2
Степень качества доказательств рекомендаций по противогрибковой терапии заболеваний, вызываемых Aspergillus
доказано по крайней мере в одном рандомизированном контролируемом исследовании
Инвазивный аспергиллез. Инвазивный аспергиллез легких.
Прогрессирующее течение заболевания и его устойчивость к лечению частично объясняется способностью возбудителя к быстрому росту и инвазии кровеносных сосудов.
Высев аспергиллы при бактериологическом исследовании материала, полученного из дыхательных путей (мокрота, смывы из носа и др.), у иммунокомпетентного пациента обычно является свидетельством колонизации, тогда как у иммунокомпрометированного может указывать на инвазивный аспергиллез. У больных лейкозом или после трансплантации костного мозга высев грибов в 80-90% случаев свидетельствует о течении аспергиллеза [31, 32]. При рентгенографическом исследовании в поздних стадиях заболевания можно обнаружить характерные клиновидные участки затемнения или полости сопряженные с плеврой [33, 341. На компьютерной томограмме в начале заболевания можно увидеть «ореол» (участок разрежения, вокруг нодулярного дефекта легочной ткани), что, по сути, является отеком или кровоизлиянием вокруг ишемического очага. По мере прогрессирования на томограмме становится различим «полумесяц», образованный воздушной полостью вокруг легочного узла и обусловленный сокращением некротизированной ткани. Эти рентгенологические симптомы помогают в диагностике и позволяют судить о протяженности поражения тканей, однако нужно учитывать, что схожие признаки обнаруживаются при других инфекциях [35]. Наиболее полно изменения на компьютерных томограммах были изучены у пациентов, находящихся в состоянии нейтропении после трансплантации костного мозга. Как правило, изменения на томограммах предшествуют таковым на рентгеновских снимках, поэтому компьютерная томография (КГ) должна включаться в диагностический поиск при подозрении на инвазивный аспергиллез. При этом спиральная КГ и КГ с высоким разрешением имеют преимущество перед обычной компьютерной томографией. Бронхоальвеолярный лаваж с цитологическим и бактериологическим исследованиями и/или определением антигена является высокоспецифичным методом исследования с высокой диагностической ценностью в отношении инвазивного аспергиллеза у иммунокомпрометированных больных [36, 37] (BII). Трансбронхиальная или щеточная биопсии часто дают ложноотрицательные результаты (СIII). Если имеются эндобронхиальные очаги, может оказаться полезной их биопсия.
Терапия
Врачи не всегда располагают убедительными доказательствами инвазивного аспергиллеза легких. Несмотря на это приходиться назначать лечение, основываясь только на предположении о данном заболевании, особенно у тяжелых больных и у пациентов с иммунологическими нарушениями. Необходимы исследования по определению диагностического алгоритма в случае, если эмпирическая терапия уже начата.
Оптимальная длительность терапии не определена. Она зависит от распространенности процесса, ответа не лечение, наличия фоновых заболеваний и иммунного статуса. Можно считать разумным продолжение терапии с целью полной эрадикации возбудителя после исчезновения клинических и рентгенологических проявлений, отрицательных бактериологических посевов и уменьшения обратимых предрасполагающих состояний (BIII). Длительность лечения диктуется клиническим ответом, а не предполагаемой кумулятивной дозой. Лечение следует продолжать на фоне химиотерапии. У больных, перенесших грибковую инфекцию, даже при кажущемся отсутствии ее симптомов рационально возобновление противогрибкового лечения на период химиотерапии. Ответ на проводимые меры у таких больных во многом зависит от таких факторов как наличие нейтропении, функции нейтрофилов, выраженность иммуносупрессии, функционирование трансплантата, а также от распространенности аспергиллеза до начала лечения.
Предпочтение следует отдавать внутривенному пути введения, по крайней мере, вначале и у тяжелых больных, так как при этом обеспечено полное поступление препарата в организм (BIII). Амфотерицин В 4 является стандартом в лечении инвазивного аспергиллеза, особенно в тяжелых и жизнеугрожающих случаях. Общий ответ на терапию составляет 37% (от 14% до 83%) [51]. (Данные варьируют в зависимости от фонового заболевания, объема поражения, наличия нейтропении или иммунодефицита, определения понятия «ответ на терапию», продолжительности наблюдения и других факторов). Как показано в корреляционном анализе при исследовании других грибковых заболеваний [52] более благоприятный исход наблюдается при наличии чувствительности возбудителя к препаратам in vitro. Жировые производные амфотерицина fi показаны при развитии у больных инвазивным аспергиллезом нефротоксичности при применении обычного амфотерицина 12 (AII). Они также могут использоваться в начале лечения при нарушенных почечных функциях или одновременном приеме других нефротоксических препаратов. Предыдущие исследования жировых производных амфотерицина были открытыми или в них использовался исторический контроль. Пока еще нет окончательных результатов рандомизированных проспективных исследований, касающихся сравнения эффективности и режимов дозирования амфотерицина В и его жировых производных при инвазивном аспергиллезе. Опыты на животных показали, что для достижения одинакового терапевтического эффекта доза последних должна быть выше, чем доза деоксихолата амфотерицина В. Однако имеется исследование, в котором эти результаты ставятся под сомнение [53].
Применение итраконазола в терапии инвазивного аспергиллеза изучалось в двух исследованиях [13, 14]. Полный ответ и значительное улучшение наблюдался в 39% и 63% случаев соответственно. Эти данные сопоставимы с результатами более ранних наблюдений 15. Частота рецидивов заболевания может быть выше у иммунокомпрометированных пациентов [13]. Пероральная форма является альтернативой амфотерицину у пациентов, которые тщательно соблюдают медицинские рекомендации, одновременно не принимают медикаменты, взаимодействующие с итраконазолом, и у которых не нарушено всасывание препарата из ЖКТ. Логичным представляется использование внутривенного амфотерицина В на начальном этапе лечения и, по крайней мере, до того, как удастся остановить прогрессирование, с последующим переходом на пероральный прием итраконазола (СIII).
Комбинированное применение амфотерицина В с азольными соединениями, флюцитозином и рифампицином имеет преимущество при исследовании in vitro и на животных моделях, хотя была показана возможность их антагонистического взаимодействия [55, 56]. Сообщалось об определенном успехе использования данных комбинаций в отдельных случаях, однако их роль и эффективность в терапии инвазивного аспергиллеза окончательно не определены. К тому же флюцитозин может усугублять миелосупрессию у пациентов с нейтропенией. Поддержание нетоксичного уровня этого препарата в крови при одновременном использовании амфотерицина В затруднен, так как последний может нарушать выделительную функцию почек и, тем самым, тормозить экскрецию флюцитозина. Рифампицин, являясь индуктором печеночных ферментов, может значительно влиять на фармакокинетику других препаратов, особенно у пациентов после трансплантации костного мозга, которые получают глюкокортикоиды, циклоспорин или такролимус. Это свойство рифампицина также исключает возможность использования итраконазола [193].
В некоторых случаях инвазивного аспергиллеза легких с успехом применяется хирургическое иссечение очага [57]. Некоторые клиницисты подчеркивают необходимость как можно более раннего хирургического вмешательства при центрально расположенном очаге (вблизи средостения), так как при этом существует опасность массивного легочного кровотечения [58]. В настоящее время изучаются дополнительные возможности профилактики и лечении инвазивного аспергиллеза при нейтропении или у иммунокомпрометированных пациентов [59]. Изучается эффективность трансфузий гранулоцитов [60, 61], применения колониестимулирующих факторов (гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор, макрофагальный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) 63, интерферона у [66]. На настоящий момент нет рекомендаций по рутинному использованию данных методов (СIII), так как не доказано увеличение выживаемости при их использовании.
Терапевтические подходы при других инвазивных и неинвазивных локализациях аспергиллеза
Аспергиллезная инфекция с локализацией вне легких встречается реже. Проспективные клинические исследования, посвященные результатам ее лечения, отсутствуют за исключением небольших наблюдений. В этой связи, представленные здесь рекомендации по лечению основаны на отдельных сообщениях или данных, касающихся легочного аспергиллеза.
Аспергиллез придаточных пазух носа
Хронический субклинический инвазивный аспергиллез придаточных пазух носа наблюдается у иммунокомпетентных пациентов в регионах с высоким содержанием грибковых спор в окружающей среде, например, в Судане, Саудовской Аравии, других тропических и пустынных областях, а также у больных сахарным диабетом независимо от региона. В данных случаях наиболее частым возбудителем является A. flavus, тогда как у иммунокомпрометированных пациентов чаще выделяется A. fumigatus. Этот вид аспергиллеза протекает длительно (до нескольких лет), имеет прогрессирующий характер с тенденцией к распространению на близлежащие ткани: решетчатый синус, глазницу, с последующим развитием остеомиелита костей черепа и внутричерепных структур 73. Также как при остром инвазивном аспергиллезе у иммунокомпетентных больных в большинстве случаев помогает хирургическая санация и дренирование [75] (BIII). Роль противогрибковой терапии здесь вторична (СIII). Следует, однако, отметить, что нередко возникают рецидивы заболевания.
Иногда аспергиллез придаточных пазух проявляется в виде шаровидного грибкового образования или мицетомы, которые не проявляют признаков инвазии и ограничиваются единственной пазухой в течение месяцев или лет. Лечение включает в себя хирургическое удаление грибкового образования с целью обеспечить дренаж пазухи. Роль системной противогрибковой терапии в этом случае не определена. Прогноз заболевания очень хороший.
Аспергиллез гортани, трахеи и бронхов
Имеются сообщения о возникновении аспергиллеза гортани, трахеи и бронхов у пациентов с нарушениями иммунитета при лимфопролиферативных заболеваниях, СПИДе, трансплантации солидных органов, длительной терапии кортикостероидами 83. Локализованная аспергиллезная инфекция, ограниченная местом анастомоза, была описана у некоторых пациентов после трансплантации сердца и легких [84]. У больных СПИДом с лихорадкой, кашлем и отдышкой встречаются очаги грибкового поражения в виде язв и налетов [79]. Эпиглотит аспергиллезной этиологии встречается крайне редко [85].
Во всех этих случаях основой лечения является системная противогрибковая терапия. В качестве дополнительной терапии может применяться амфотерицинВ в виде ингаляций, однако эффективность данного метода не доказана [86]. Сообщалось о нескольких случаях аспергиллеза гортани, в которых успешно применялись хирургические методы (выскабливание или удаление очага) в дополнение к системной противогрибковой терапии. При возникновении некротизирующего аспергиллеза бронхов с наличием грибковых масс в трахее может оказаться необходимым удаление с помощью бронхоскопии, так как противогрибковые препараты слабо проникают в их толщу.
Аспергиллез уха
Описаны как инвазивный, так и неинвазивный (сапрофитный) аспергиллез уха. Аспергиллы могут колонизировать серные пробки в наружном слуховом проходе без развития инфекции. Однако у больных СПИДом и острым лейкозом может наблюдаться инвазивный аспергиллез наружного слухового прохода [4, 80, 81, 87, 88]. Аспергиллезный отит может сопровождаться аспергиллезным мастоидитом.
Системная противогрибковая терапия необходима у иммунокомпрометированных пациентов [89] (Bill). В более легких случаях (без инвазии тканей), а также у пациентов без иммунных нарушений возможно проведение местной терапии, включая удаление серных образований (BIII). Препараты для местного лечения включают крезилат, медицинский спирт, нистатин (мазь или порошок), амфотерицин В 3% раствор для наружного применения, борная кислота, тимол, генциан виолет, йодохлоргидроксиквин (порошок, лосьон), 5-фторцитозин (мазь), нитрофунгин, клотримазол и кетоконазол [90]. Обычно требуется длительная терапия.
Аспергиллез глаза
Существует несколько механизмов развития аспергиллезного эндофтальмита: прямая инокуляция возбудителя при травме, вследствие хирургических вмешательств, таких как удаление катаракты, гематогенное распространение, наиболее часто встречающееся у иммунокомпрометированных пациентов, наркоманов и больных аспергиллезным эндокардитом [91]. В этих случаях диагноз подтверждается исследованием мазков и бактериологическими посевами стекловидного тела и внутриглазной жидкости. Системное лечение амфотерицином В и итраконазолом обычно неэффективно вследствие слабого проникновения этих препаратов в стекловидное тело и жидкие среды глаза [90]. Поэтому амфотерицин В (доза 10 мкг) применяется в виде инъекций в стекловидное тело (B), обычно после pars plana витрэктомии. Уровень флюцитозина составляет 20-30% от уровня этого препарата в крови; имеется небольшой опыт его применения при глазных инфекциях. Витрэктомия с орошением амфотерицином В или введением его внутрь стекловидного тела может оказаться необходимым для диагностики и лечения заболевания 95 (BIII).
Другие проявления аспергиллезной инфекции глаза встречаются реже. Абсцессы склеры лечатся хирургически с местным назначением амфотерицина В [96, 97]. До конца не ясна необходимость в этих случаях системной противогрибковой терапии. При поражении роговицы применяются различные методы, включая наложение «оллагеновых пленок, импрегнированных 0,5% амфотерицином В, 0,15%-1% раствор амфотерицина В в виде глазных капель, глазные ванночки с амфотерицином В, местное применение 1% клотримазола 5% пимарицина, 1% миконазола или 2% кетоконазола 99. Пероральный итраконазол также может быть полезен в случае поверхностного поражения, так как он проникает в глубокие слои роговицы [101]. Хирургическое вмешательство может потребоваться в случае прогрессирования заболевания, несмотря на медикаментозное лечение или при угрозе перфорации. Хирургические методы включают выскабливание, пластинчатую кератотомию, формирование конъюнктивальной складки над участком изъязвления (с целью предохранения разрыва глаза), подсадку роговицы. При возникновении злокачественной глаукомы для восстановления оттока внутриглазной жидкости необходимо проведение иридэктомии, удаление хрусталика или передняя витрэктомия [102].
Аспергиллез ЦНС
Аспергиллез ЦНС может проявляться единичными или множественными абсцессами головного мозга, менингитом, эпидуральным абсцессом или субарахноидальным кровотечением [103]. По литературным данным смертность при этом заболевании превышает 90% [4].
Аспергиллезный менингит встречается редко. Имеются сообщения о случаях менингита у наркоманов, больных диабетом, туберкулезом, при нейтропении или у пациентов, находящихся на длительной терапии кортикостероидами. Заболевание может быть следствием распространение аспергиллеза околоносовых пазух, осложнением интратекального введения антибиотиков или хирургического вмешательства на клиновидной кости [112]. Иногда причину аспергиллезного менингита выявить не удается. В ходе лечения можно проводить повторные определения аспергиллезного антигена в спинномозговой жидкости [113]. Амфотерицин В [4], итраконазол [114] и вориконазол [113] для лечения менингита используются системно и интратекально (например, через резервуар Оммайя). В некоторых случаях может потребоваться удаление пораженных тканей [115].
Эпидуральные абсцессы аспергиллезной этиологии как правило вторичны и являются распространением инфекции по протяжению, например, при поражении тел позвонков. Для лечения эпидуральных абсцессов применяется хирургическое дренирование и системная терапия (BIII).
Аспергиллез костей
Аспергиллез кожи
Аспергиллез кожи обычно возникает у пациентов со значительными иммунными нарушениями вследствие диссеминации возбудителя из первичного очага, как правило, легких. Отсевы могут быть как единичными, так и множественными, обычно безболезненны, чаще локализуются на конечностях. Первоначально они выглядят как эритематозные папулы, которые затем превращаются в пустулы с развитием изъязвления с приподнятыми краями и черной корочкой [128,129]. Хотя последнее характерно для аспергиллезного поражения кожи, данные элементы не являются патогномоничными и для исключения других возбудителей, вызывающих сходную картину, требуется биопсия с бактериологическим исследованием биоптата (АIII). Наиболее частыми возбудителями аспергиллеза кожи являются A. fumigatus, A. flavus и A. terreus. Имеются сообщения, что Aspergillus chevalieri вызывает поражение кожи в виде эритематозных, гиперкератозных и везикулопапулезных элементов [130].
Биопсия кожных очагов инфекции крайне важна для постановки правильного диагноза. Основным в лечении является применение, как правило, успешное, системной противогрибковой терапии (BIII). В случае неконтролируемой местной инфекции при нейтропении может потребоваться хирургическое лечение [131]. Если инфекция локализуется в месте постановки венозного катетера, необходимо его удаление [129]. Аспергиллез ожоговых ран и посттравматическая инфекция мягких тканей лучше всего поддаются лечению хирургическими методами в сочетании с системной противогрибковой терапией. В терапии онихомикозов используется пероральный итраконазол с или без местного применения 8% циклопирокса в виде лака для ногтей [15, 132, 133].
Эндокардит, перикардит и миокардит аспергиллезной этиологии
Имеются сообщения о первичных и вторичных клапанных эндокардитах аспергиллезной этиологии [94], которые иногда являются признаком диссеминированного аспергиллеза. Возбудитель редко высевается из крови [30]. При этом заболевании на клапанах часто возникают массивные, но хрупкие вегетации, которые могут становиться причиной эмболических осложнений. Плохое проникновение амфотерицина В в клапанные вегетации и высокий риск эмболии диктуют необходимость раннего хирургического вмешательства с протезированием клапанов, особенно при вторичном клапанном эндокардите [94, 134]. Оправдано назначение амфотерицина в периоперационном период. В отдельных случаях может с успехом применяться комбинация амфотерицина В и флюцитозина без хирургического лечения [135].
Перикардит является редким осложнением диссеминированного аспергиллеза 137. Он может быть следствием гематогенного распространения возбудителя, вскрытия абсцесса миокарда или переходом инфекции со стороны легких. Клинически перикардит проявляется в виде загрудинных болей, одышки или аритмией. В диагностике может оказаться полезным определение антигена в перикардиальной жидкости. У трети больных перикардит осложняется тампонадой сердца. Также описаны случаи констриктивного перикардита и пневмоперикарда. Лечение состоит из системной противогрибковой терапии (СIII) и дренажа полости перикарда, включая, по возможности, перикардэктомию [4]. Миокардит встречается как изолированно, так и вместе с перикардитом 141.
Аспергиллез мочеполового тракта
Аспергиллезная инфекция мочеполового тракта обычно возникает вследствие гематогенного распространения. Вовлечение почечной паренхимы характерно для иммунокомпрометированных пациентов, например, при лейкозе или хроническом гранулематозе, а также для наркоманов. Больные сахарным диабетом и наркоманы имеют повышенный риск инфекции с поражением почечной лоханки. Образование грибкового шара наблюдается при некрозе почечных сосочков, а также может встречаться при абсцессе простаты [144]. При аспергиллезе паренхиматозных органов применяется системная противогрибковая терапия. Для лечения абсцессов и грибковых шаров показано хирургическое удаление. Терапия может быть малоэффективной из-за низкой концентрации итраконазола и полиенов в моче. При инфекция почек, уретры и простаты системно используется амфотерицин В или его липосомальные производные [145]. Применение флюцитозина также может оказаться эффективным из-за его способности достигать высокой концентрации в моче. Местное орошение амфотерицином В используется при инфекции мочевого пузыря и почечной лоханки.
Внутрибрюшной аспергиллез
Аспергиллезный перитонит возникает как осложнение хронического перитонеального диализа 147. Для эрадикации возбудителя необходимо удаление диализного катетера [4]. Проводиться противогрибковая терапия с использованием амфотерицина В и итраконазола внутрибрюшинно и системно [90,146].
Поражение аспергиллой висцеральных органов наиболее часто наблюдается при диссеминации инфекции. Среди органов желудочно-кишечного тракта пищевод вовлекается чаще, чем толстый и тонкий кишечник [4, 104]. Изъязвления в пораженных органах могут стать причиной некрозов и перфораций [149]. Несмотря на проведение системной терапии, исход заболевания плохой.
Аспергиллез лимфатических узлов
Аспергиллы могут вызывать первичную гранулематозную инфекцию лимфоузлов [150]. В случае неудовлетворительного ответа на системную противогрибковую терапию для эрадикации возбудителя показано хирургическое удаление пораженного узла.
Аспергиллема легких
Аспергиллема легких определяется как находящийся в полости легкого или бронхоэктазе конгломерат переплетенных аспергиллезных гиф, покрытый фибрином, слизью и клеточными элементами [151]. Обычно больной имеет фоновое заболевание (фиброкистозный саркоидоз, кавернозный туберкулез, гистоплазмоз, буллезную эмфизему или фиброз легких) [152]. Диагноз аспергиллемы обычно ставится клинически без проведения биопсии легких. Рентгенографические признаки имеют огромное значение в постановке предварительного диагноза. На снимке аспергиллема легких выглядит как круглое образование, иногда подвижное, расположенное внутри сферической или овальной капсулы и отделенное от стенки этой капсулы воздушной прослойкой различной формы и размера. По интенсивности затемнения при рентгенографии аспергиллема соответствует жидкости [153]. При периферическом расположении характерно утолщение плевры. Диагноз обычно ставится при наличии вышеописанных рентгенологических признаков и положительной реакции преципитации (при аспергиллеме это исследование обладает >95% чувствительностью) [153, 154]. Следует помнить, что пациенты, получающие кортикостероиды могут быть серонегативны.
Несмотря на то, что аспергиллема часто рассматривается как доброкачественная сапрофитная колонизация, при аспергиллезе легких трудно провести границу между колонизацией и инвазией тканей 152. Инвазивный аспергиллез легких может развиваться из аспергиллемы [155] и при этом часто бывает фатальным. Описана хроническая некротизирующая форма аспергиллезной инфекции [156] с развитием общих симптомов (лихорадка, потеря веса и др.), присутствием аспергиллемы на рентгенограмме и признаками инвазии ткани легкого при исследовании биоптата.
Общепризнанным методом лечения является хирургическое удаление аспергиллемы [152]. Однако это может сопровождаться серьезными, вплоть до летального исхода, осложнениями 166. Из-за высокой васкуляризации тканей резекция легкого опасна. К тому же возможно постоперационное развитие аспергиллезной инфекции в образованной полости. Смертность от операции превышает 7% [167]. Нередки серьезные послеоперационные осложнения, такие как формирование бронхоплеврального свища и кровотечение. Аспергиллема чаще развивается у пациентов с неблагоприятным преморбидным фоном и нарушенными легочными функциями, что еще больше повышает риск хирургической операции [167]. У многих больных приходиться отказываться от выполнения резекции вследствие неудовлетворительных показателей функций легких. Таким образом, хирургическое удаление аспергиллемы, по-видимому, должно проводиться только у пациентов с массивным легочным кровохарканьем и адекватными легочными функциями [167], а также рассматриваться в качестве возможного метода лечения при саркоидозе, у иммунокомпрометированных больных и при повышении титра специфических аспергиллезных IgG (CIII). Непредсказуемое течение заболевания делает принятие решения об операции особенно трудным.
Эмболизация бронхиальных артерий (ЭБА) у пациентов с кровохарканьем применяется для окклюзии кровоточащих сосудов [168]. Иногда производят эмболизацию Других сосудов, поддерживающих кровотечение. К сожалению, эта процедура обычно не приносит успеха или оказывает лишь временный эффект. После ее проведения пациент должен лежать неподвижно в течение 3-4 часов. Вследствие коллатерального кровообращения кровотечение часто возобновляется; повторные эмболизации, как правило, безуспешны [169, 170]. Таким образом, ЭБА может рассматриваться как временная мера при жизнеугрожающем кровотечении у пациентов, которые подлежат более эффективной терапии после стабилизации состояния (BIII).
Дополнительные методы лечения аспергиллемы включают лучевую терапию [171], внутриполостное или эндобронхиальное введение [167, 172-174] и мелкодисперсную ингаляцию противогрибковых средств [167], и системную противогрибковую терапию [17, 18, 175-178]. Такие симптомы как лихорадка и кашель могут быть частично обусловлены сопутствующей инфекцией, вызванной другим возбудителем, или проявлением аллергии. Уменьшение симптоматики наблюдалось у больных с признаками аллергии (эозинофилия, повышение уровня IgE, положительный скарификационный тест на аспергиллу и др.), которым проводилась системная терапия кортикостероидами [179]; однако следует учитывать то, что такая терапия увеличивает риск грибковой инвазии и диссеминации [154], и/или усугубляет течение нераспознанной сопутствующей инфекции. Некоторые из исследований заслуживают отдельного комментария. Внутривенное введение амфотерицина В не более эффективно, чем рутинный бронхиальный лаваж [175]. Особенно впечатляющими были результаты одного исследования [173], в котором для лечения аспергиллемы использовались внутриполостные и эндобронхиальные инстилляции амфотерицина В: у 12 из 14 пациентов наблюдалось разрешение заболевания или клиническое улучшение. Этот метод трудновыполним у больных с нарушенными дыхательными функциями. Об использовании итраконазола сообщалось в ряде исследований [17, 18, 176-178]. Эти исследования были по большей части ретроспективными, не слепыми и неконтролируемыми. Дозировка и продолжительность терапии итраконазолом не стандартизированы. Тем не менее, результаты исследований говорят об эффективности итраконазола в лечении аспергиллемы (BIII).
АБЛА
В Соединенных Штатах АБЛА наблюдается у 7-14% больных бронхиальной астмой, постоянно получающих лечение кортикостероидами [182]. У многих пациентов с муковисцидозом отмечается колонизация дыхательных путей аспергиллами и примерно у 7% этих больных развивается АБЛА [183]; к тому же у них имеется повышенный риск развития инвазивного аспергиллеза после трансплантации легких.
Типичным рентгенологическим признаком АБЛА являются непостоянные одно- или двухсторонние участки уплотнения в легких, преимущественно в верхних отделах [184]. Данная картина обусловлена обструкцией бронхов слизистыми пробками. Бронх, заполненный слизью, на рентгенограмме дает затемнение в виде ленты или пальца перчатки [182]. Такие тени характерны для заболевания; они могут меняться после откашливания слизистой пробки. Также на снимках могут наблюдаться кольцевидные или параллельные тени («трамвайные рельсы»), которые представляют собой воспаленные бронхи. Диагноз АБЛА должен предполагаться у всех пациентов с гормонозависимой бронхиальной астмой или при сочетании бронхиальной астмы с вышеописанными рентгенологическими признаками.
АБЛА может прогрессировать, проходя стадии гормононезависимой и гормонозависимой бронхиальной астмы, в конечную стадию фиброза легких (сотовые легкие) [185]. Терапия при АБЛА направлена на предупреждение астматических приступов и развития конечной стадии фиброза легких.
Хотя краеугольным камнем в лечении АБЛА являются кортикостероиды, имеется немного данных, касающихся их использования. Все немногие исследования выполнялись на небольших группах пациентов, не были двойными слепыми, контролируемыми. Доза кортикостероидов в них была различной. Несмотря на эти методологические проблемы, имеющиеся данные однозначно подтверждают необходимость применения кортикостероидов в терапии АБЛА (АН). Rosenberg et а1. [186] наблюдал 22 пациентов с АБЛА, которые в течение недели принимали преднизолон по 0,5 мг/кг/сут, затем по 0,5мг/кг через день. После шести недель лечения была предпринята попытка отменить преднизолон. При такой схеме терапии отмечалась быстрое уменьшение отдышки, хрипов и кашля. При снижении дозы преднизолона у большинства пациентов появились симптомы легкой бронхиальной астмы, которая в большинстве случаев контролировалась применением ингаляционных бронходилятаторов и/или кортикостероидов. Уровни IgE в крови коррелировали с активностью заболевания, понижаясь при клиническом ответе на гормональную терапию и повышаясь перед обострением процесса.
Все немногочисленные исследования, посвященные лечению кортикостероидами хронического АБЛА, были ретроспективными. Safirstein et а1. [187] в течение пяти лет наблюдал пациентов с АБЛА и выяснил, что у не леченных больных хроническое течение характеризовалось обструкцией дыхательных путей, повторными легочными инфильтратами с эозинофилией и, во многих случаях, выраженной деструкцией легких. Наличие симптомов не всегда может служить прогностическим признаком. Так у некоторых асимптоматических пациентов развивались эозинофилия и легочные инфильтраты с исходом в легочную деструкцию. Ежедневная доза преднизолона выше 7,5 мг/сут ассоциировалась с меньшим количеством повторных инфильтратов. Middleton et а1. [188] описал 65 больных с «астматической легочной эозинофилией», 32 из которых имели АБЛА. У пациентов, получавших постоянную гормональную терапию, развивалось меньшее количество рентгенологических изменений по сравнению с пациентами, получавших кортикостероиды непостоянно. В этом исследовании была подобрана доза преднизолона в 10 мг/сут, которая необходима для предотвращения повторного возникновения инфильтратов на неопределенный период. Capewell et а1. [189] более 14 лет изучал клиническое течение АБЛА у 33 пациентов. 28 (85%) из этих пациентов длительно лечились преднизоном в среднесуточной дозе 7,4 мг. За период наблюдения не было отмечено статистически значимых изменений при спирометрии. Обнадеживает то, что время наблюдения не отмечалось ухудшения функции легких. Однако требуется проспективное исследование с целью избежать проблем, возникающих при использовании исторической контрольной группы в ретроспективном исследовании.
Ингаляционные кортикостероиды (беклометазон) не эффективны при АБЛА [185], хотя некоторые врачи не разделяют это мнение [199]. Имеются сообщения о возможной эффективности высоких доз этих препаратов [200]. Вероятно, имеется связь между количеством грибов, содержащихся в воздухе, и обострениями АБЛА [201, 202]. Попытки повлиять на течение заболевания с помощью изменения характеристик окружающей среды не исследованы, и подобный подход остается теоретическим. Гипосенсибилизация и избегание возможных мест скопления грибов успеха не имели.
