Муковисцидоз – Aspergillus fumigatus (руководство для пациентов в Германии)
Aspergillus fumigatus – это плесень. Аспергилл может вызывать различные осложнения. Наиболее важным осложнением при муковисцидозе является аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА).
1. Свойства Aspergillus fumigatus
Aspergillus (A.) fumigatus является плесенью. Его первооткрыватель, биолог и священник П. А. Микели дал грибу свое название в 1729 году, потому что его форма напоминает форму кропила святой воды (Aspergillum, от лат. spargere — разбрызгивать, см. Рис. 1). Вторая часть названия происходит от «fumus», латинского слова «дым». Это относится к дымно-зеленому цвету спор A. fumigatus.
Аспергиллы проходят жизненный цикл. Во-первых, это очень маленькие споры диаметром около 3 мкм (для сравнения: человеческий волос толщиной 100 мкм). Аспергиллы распространяются спорами, образуют нитчатые клетки, гифы. Многие гифы затем объединяются в мицелий. Затем образуется лейкообразная клетка, из которой созревают новые споры (см. Рис. 2). Отталкивая эти споры, гриб размножается.
2. Путь заражения
Откуда возбудители?
Споры Aspergillus встречаются по всему миру и практически в любой среде. Конечно, гриб разлагает мертвые органические вещества. Например, вы можете найти его регулярно в стогах сена, в компосте и в почве.
В некоторых местах концентрация плесени особенно высока. Возможными источниками внутри помещений могут являться комнатные растения, биоотходы, заплесневелая пища, кал в клетке для птиц. Системы кондиционирования и вентиляции могут распространять Aspergill в зданиях.
Внешними потенциальными источниками инфекции могут являться дорожные работы, новое строительство или реконструкция. Также в сарае для лошадей или крупного рогатого скота и голубиного помета распространены Аспергиллы.
Как споры попадают в организм?
Крошечные споры настолько малы, что они поднимаются в воздух и попадают в организм. Каждый человек вдыхает несколько сотен спор Aspergillus fumigatus каждый день. Из-за своего малого диаметра споры также проникают в мелкие бронхи глубоких дыхательных путей.
У здоровых людей выводится плесень из организма с помощью системы очистки легких. Все не так просто при муковисцидозе. В бронхах густая слизь препятствует функционированию ресничек на слизистой оболочке. Поэтому спорам легче закрепиться в дыхательных путях.
3. Осложнения и болезни
Как часто аспергилл обнаруживается в мокроте?
При муковисцидозе Aspergillus fumigatus обычно встречается в дыхательных путях. Доля пациентов с МВ с аспергиллезом в мокроте или мазке из зева сильно разнится между регионами и поликлиниками, варьируя от 2% до 50%.
Какие жалобы и заболевания вызывает аспергиллез?
Аспергиллез может вызывать различные неудобства. Наиболее опасным заболеванием при муковисцидозе является аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА, см. Ниже). Другие аллергические реакции и некоторые виды бронхита могут быть также вызваны Aspergillus.
Редким и без аллергического фона возникает аспергиллома легкого: растет в полости лёгких (например, это могут быть полости в глубоких дыхательных путях в виде округлого «грибного шарика»).
Несмотря на то, что многие пациенты с МВ имеют аспергиллез в мокроте, грибок не оказывает отрицательного воздействия. В этом случае говорят о колонизации в отличие от инфекции.
Что такое аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА)?
Есть ли у тела аллергия на плесень, можно узнать с помощью лабораторных методов и кожных проб.
Как часто встречается AБЛА при муковисцидозе?
В целом, от 5% до 10% пациентов с МВ носители АБЛА. У взрослых и подростков АБЛА встречается чаще, чем у детей.
К факторам риска относятся прогрессирующее заболевание легких или инфекция Pseudomonas aeruginosa (см. Часть 1 серии). Даже те, кто ингалируют антибиотики или принимают антибиотики в форме таблеток, имеет более высокий риск колонизации плесневого гриба. Кроме того, генетическая предрасположенность в иммунной системе, похоже, играет свою роль.
4. Диагностика
Как идентифицировать аспергиллез?
Взятие мазка из зева или образца мокроты является одним из общепринятых исследований во время ежеквартального амбулаторного посещения. Он также используется для обнаружения грибков плесени.
Лабораторные врачи используют разные методы для выявления аспергилл. Чем более чувствительны методы исследования, тем чаще обнаруживаются плесени.
Какие обследования проводятся для диагностики АБЛА?
Диагноз АБЛА не прост. Поскольку не существует единого контрольного теста для ABPA, используется сетка из нескольких критериев.
К ним относятся ухудшение функции легких, которое врач диагностирует в амбулаторном отделении при муковисцидозе, признаки аллергической реакции на Aspergillus fumigatus в кожном тесте и в крови, а также характерные изменения в рентгенологическом исследовании легких. Наконец, Aspergillus fumigatus можно культивировать во время исследования мазка из зева или мокроты в лаборатории (см. Рис. 3), хотя это не обязательно указывает на АБЛА.
Характерной особенностью АБЛА является значительное повышение уровня иммуноглобулина Е (IgE) в крови. IgE – это антитела, ответственные за развитие аллергических реакций. Значения ниже 100 МЕ / мл (МЕ, международная единица) являются нормальными. При АБЛА концентрации IgE обычно превышают 1000 МЕ / мл.
Некоторые центры ищут специфические IgE-антитела к Aspergillus, которые типичны для АБЛА, антитела к компонентам Aspergillus (аллергены) Asp f4 и Asp f6.
Ученые также изучают новый маркер TARC для дифференциации между AБЛА и простой гиперчувствительностью к Aspergillus fumigatus.
5. Лечение
Когда нужно лечить Aspergillus fumigatus при муковисцидозе?
При муковисцидозе Aspergillus fumigatus часто обнаруживается в мокроте. Но большинству людей это не мешает. Поэтому выявление плесени не является основанием для лечения. С другой стороны, если был диагностирован аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА), требуется тщательное лечение.
Какие лекарства используются для лечения АБЛА?
Терапия имеет две основные отправные точки: подавление реакции гиперчувствительности иммунной системы и уменьшение количества плесени.
Эффективными агентами для снижения гиперчувствительности и воспалительного процесса являются глюкокортикоиды. В обычном использовании их часто называют просто «кортизон».
Для лечения АБЛА в форме таблеток часто используется глюкокортикоид преднизон. Лечение начинается с более высоких дозировок и ежедневного приема преднизона. Через несколько недель пациенты принимают таблетки преднизона только через день. После этого доза уменьшается каждые 2 недели небольшими порциями.
Некоторые специалисты предпочитают внутривенную глюкокортикоидную терапию. В этой так называемой «импульсной терапии» препарат вводится непосредственно в вену три дня подряд. Лечение повторяется через каждые один-два месяца.
Ингалирование глюкокортикоидов, как известно при астме, не имеет доказанной пользы при АБЛА.
Наиболее часто используемым веществом является итраконазол. Он хорошо работает против Aspergillus и может приниматься в форме таблеток. Тем не менее, лечение не легко контролировать. Чтобы организм мог усвоить достаточное количество лекарств, среда в желудке должна быть достаточно кислой. Исследователи находят больше итраконазола в крови, если пациенты пьют колу, а не воду. Поэтому, чтобы обеспечить достаточную концентрацию уровня итраконазола в крови, это должно тщательно контролироваться. Кроме того, врач и фармацевт должны обратить внимание на возможные взаимодействия с другими препаратами МВ. Устойчивость к итраконазолу также была продемонстрирована чаще в последние годы.
Существуют и другие эффективные противогрибковые препараты, такие как вориконазол или каспофунгин. Вориконазол работает немного лучше против Aspergillus и лучше усваивается организмом чем итраконазол. Однако у многих пациентов кожа очень чувствительно реагирует на свет.
Другое вещество, используемое против плесени, амфотерицин В, иногда используется некоторыми экспертами в качестве ингаляции.
Некоторых пациентов с очень тяжелым поражением лечат омализумабом, средством от избыточного иммунного ответа IgE. Имеется несколько сообщений о случаях терапии омализумабом для АБЛА при муковисцидозе, но нет клинических исследований.
У пациентов, которые одновременно инфицированы патогенами, такими как Pseudomonas aeruginosa, антибиотикотерапия требуется снова и снова. Исследователи отметили, что после внутривенного введения антибиотиков было обнаружено меньше аспергилла. Вероятно, это связано с косвенным эффектом, потому что антибиотики не убивают плесень.
В целом, хорошая физическая терапия и физические упражнения помогают вывести мокроту. В результате условия роста Aspergillus в бронхах ухудшаются, а количество микробов уменьшается.
Насколько успешно лечение?
Большинство пациентов хорошо реагируют на лечение. Симптомы исчезают, и пациенты снова чувствуют себя более здоровыми. Прогноз хороший, если заболевание выявлено на ранней стадии и хорошо лечится.
Врач использует регулярные тесты на легочную функцию и значения иммуноглобулина Е в крови, чтобы контролировать, насколько хорошо было подавлено заболевание (см. Рисунок 4). Это требует более частых посещений амбулаторного отделения при муковисцидозе.
Если курс благоприятный, дозу глюкокортикоидов постепенно снижают через несколько недель и корректируют настолько низко, насколько это возможно, чтобы уменьшить побочные эффекты. Но есть также пациенты с рецидивами.
Как долго нужно лечить АБЛА?
Лечение ABPA занимает гораздо больше времени, чем обычная терапия антибиотиками. Большинство пациентов лечатся от трех до шести месяцев.
6. Защита от инфекции
Как избежать контакта с Аспергиллезом?
Поскольку Aspergillus встречаются практически повсеместно, контакта с этими плесенью невозможно полностью избежать. Однако наиболее опасных ситуаций можно избежать.
Они происходят от появления плесневых грибов (см. Выше). Поэтому целесообразно, чтобы люди с МВ не помогали с уборкой конюшен, скота и не занимались заполнением био-контейнера и т.д., чтобы этим занимались другие люди.
Можете ли вы сделать прививку против аспергилла?
Нет, это невозможно.
Находятся ли другие люди в группе риска, если они находятся в контакте с пациентами с аспергиллезом при МВ?
Нет, поскольку пациенты с МВ и с Aspergillus не представляют особого риска для своих здоровых членов семьи, друзей или одноклассников.
Аспергиллез
МКБ-10
Общие сведения
Причины аспергиллеза
Возбудителями аспергиллеза у человека могут выступать следующие виды плесневых грибков рода Aspergillus: A. flavus, A. Niger, A. Fumigatus, A. nidulans. A. terreus, A. clavatus. Аспергиллы являются аэробами и гетеротрофами; способны расти при температуре до 50°С, длительно сохраняться при высушивании и замораживании. В окружающей среде аспергиллы распространены повсеместно – в почве, воздухе, воде. Благоприятные условия для роста и размножения аспергилл имеются в вентиляционных и душевых системах, кондиционерах и увлажнителях воздуха, старых вещах и книгах, сырых стенах и потолках, длительно хранящихся пищевых продуктах, сельскохозяйственных и комнатных растениях и др.
Заражение аспергиллезом чаще всего происходит ингаляционным путем при вдыхании частиц пыли, содержащих мицелий гриба. Наибольшему риску возникновения заболевания подвержены сельскохозяйственные рабочие, работники бумагопрядильных и ткацких предприятий, мукомолы, а также заводчики голубей, поскольку голуби, чаще других птиц, болеют аспергиллезом. Возникновению грибковой инфекции способствует инфицирование при проведении инвазивных процедур: бронхоскопии, пункции околоносовых пазух, эндоскопической биопсии и др. Не исключен контактный путь передачи аспергиллеза через поврежденные кожные покровы и слизистые оболочки. Также возможно алиментарное инфицирование при употреблении контаминированных аспергиллами продуктов питания (например, куриного мяса).
Кроме экзогенного инфицирования аспергиллами, известны случаи аутозаражения (при активации грибков, обитающих на коже, слизистой зева и дыхательных путей) и трансплацентарного инфицирования. К факторам риска заболеваемости аспергиллезом относятся иммунодефициты любого генеза, хронические заболевания дыхательной системы (ХОБЛ, туберкулез, бронхоэктатическая болезнь, бронхиальная астма и др.), сахарный диабет, дисбактериоз, ожоговые травмы; прием антибиотиков, кортикостероидов и цитостатиков, проведение лучевой терапии. Нередки случаи развития микозов смешанной этиологии, вызываемых различными видами грибков – аспергиллами, кандида, актиномицетами.
Классификация аспергиллеза
Таким образом, в зависимости от путей распространения грибковой инфекции различают эндогенный (аутоинфекцию), экзогенный (с воздушно-капельным и алиментарным путем передачи) и трансплацентарный аспергиллез (с вертикальным путем заражения).
По локализации патологического процесса выделяют следующие формы аспергиллеза: бронхолегочную (в т. ч. аспергиллез легких), ЛОР-органов, кожную, глазную, костную, септическую (генерализованную) и пр. На первичное поражение респираторного тракта и легких приходится около 90% всех случаев аспергиллеза; придаточных пазух носа – 5%. Вовлечение остальных органов диагностируются менее чем у 5% больных; диссеминация аспергиллеза развивается примерно в 30% случаев, преимущественно, у ослабленных лиц с отягощенным преморбидным фоном.
Симптомы аспергиллеза
У больных с сопутствующими заболеваниями дыхательной системы (легочным фиброзом, эмфиземой, кистами, абсцессом легкого, саркоидозом, туберкулезом, гипоплазией, гистоплазмозом) нередко формируется аспергиллома легких – инкапсулированный очаг, содержащий гифы гриба, фибрин, слизь и клеточные элементы. Гибель пациентов с аспергилломой может наступить в результате легочного кровотечения или асфиксии.
Аспергиллез ЛОР-органов может протекать в виде наружного или среднего отита, ринита, синусита, тонзиллита, фарингита. При аспергиллезном отите вначале возникает гиперемия, шелушение и зуд кожи наружного слухового прохода. С течением времени слуховой проход заполняется рыхлой сероватой массой, содержащей нити и споры гриба. Возможно распространение аспергиллеза на барабанную перепонку, сопровождающееся резкими колющими болями в ухе. Описаны поражения верхнечелюстных и клиновидных пазух, решетчатой кости, переход грибковой инвазии на орбиты. Глазной аспергиллез может принимать форму конъюнктивита, язвенного блефарита, узелкового кератита, дакриоцистита, блефаромейбомита, панофтальмита. Нередки осложнения в виде глубоких язв роговицы, увеита, глаукомы, потери зрения.
Аспергиллез кожи характеризуется появлением эритемы, инфильтрации, коричневатых чешуек, умеренного зуда. В случае развития онихомикоза возникает деформация ногтевых пластин, изменение цвета на темно-желтый или коричневато-зеленоватый, крошение ногтей. Аспергиллез ЖКТ протекает под видом эрозивного гастрита или энтероколита: для него типичны запах плесени изо рта, тошнота, рвота, диарея.
Генерализованная форма аспергиллеза развивается при гематогенной диссеминации аспергилл из первичного очага в различные органы и ткани. При данной форме заболевания возникают аспергиллезный эндокардит, менингит, энцефалит; абсцессы головного мозга, почек, печени, миокарда; поражение костей, ЖКТ, ЛОР-органов; аспергиллезный сепсис. Летальность от септической формы аспергиллеза очень высока.
Диагностика аспергиллеза
В зависимости от формы микоза пациенты направляются на консультацию к специалисту соответствующего профиля: пульмонологу, отоларингологу, офтальмологу, микологу. В процессе диагностики аспергиллеза большое внимание уделяется анамнезу, в т. ч. профессиональному, наличию хронической легочной патологии и иммунодефицита. При подозрении на бронхолегочную форму аспергиллеза проводится рентгенография и КТ легких, бронхоскопия с забором мокроты, бронхоальвеолярный лаваж.
Основу диагностики аспергиллеза составляет комплекс лабораторных исследований, материалом для которых могут служить мокрота, промывные воды из бронхов, соскобы с гладкой кожи и ногтей, отделяемое из пазух носа и наружного слухового прохода, отпечатки с поверхности роговицы, кал и пр. Аспергиллы могут быть обнаружены с помощью микроскопии, культурального исследования, ПЦР, серологических реакций (ИФА, РСК, РИА). Возможно проведение кожно-аллергических проб с антигенами аспергилл.
Дифференциальная диагностика аспергиллеза легких проводится с воспалительными заболеваниями респираторного тракта вирусной или бактериальной этиологии, саркоидозом, кандидозом, туберкулезом легких, муковисцидозом, опухолями легких и др. Аспергиллез кожи и ногтей имеет сходство с эпидермофитией, рубромикозом, сифилисом, туберкулезом, актиномикозом.
Лечение аспергиллеза
При аспергилломе легких показана хирургическая тактика – экономная резекция легкого или лобэктомия. В процессе лечения любой формы аспергиллеза необходимо проведение стимулирующей и иммунокорригирующей терапии.
Прогноз и профилактика аспергиллеза
Наиболее благоприятное течение отмечается при аспергиллезе кожи и слизистых оболочек. Летальность от легочных форм микоза составляет 20-35%, а у лиц с иммунодефицитом – до 50%. Септическая форма аспергиллеза имеет неблагоприятный прогноз. К мерам, позволяющим предупредить заражение аспергиллезом, относятся мероприятия по улучшению санитарно-гигиенических условий: борьба с пылью на производстве, ношение работниками мельниц, зернохранилищ, овощехранилищ, ткацких предприятий индивидуальных средств защиты (респираторов), улучшение вентиляции цехов и складов, регулярное микологическое обследование лиц из групп риска.
Синдром больной гробницы
Синдром больной гробницы
коллаж автора статьи (изображения из открытых источников)
Автор
Редактор
Конкурс «Био/Мол/Текст»-2020/2021
Эта работа опубликована в номинации «Вирусы и микроорганизмы» конкурса «Био/Мол/Текст»-2020/2021.
Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD.
Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.
Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Здания тоже болеют
В современных непростых эпидемических реалиях каждый из нас видел в масс-медиа призывы, снабженные хэштегами «#домабезопаснее» и «#останьсядома». И, похоже, санитарно-гигиенические мероприятия действительно дали свои плоды: с 16-ой недели 2020 года, по данным FluNet, в мире практически перестали регистрироваться случаи гриппа (рис. 1). То есть меры, замысливавшиеся как антиковидные, оказались, в первую очередь, противогриппозными.
Рисунок 1. Число положительных проб на вирус гриппа (информация по циркуляции вируса гриппа в 69 странах)
Однако, длительное пребывание человека в закрытых помещениях само по себе может стать фактором, повышающим риск развития самых разных патологий. Со времен неолитической революции, ознаменовавшей переход от кочевого образа жизни к оседлости, люди начали всё больше времени проводить в тех или иных строениях. Постоянные переходы со стоянки на стоянку не позволяли накапливаться на одном месте фекальным массам и отходам хозяйственной деятельности, которые могли бы стать настоящим «банком», хранившим возбудителей инфекций с различными механизмами передачи. Появление стационарных жилищ оказалось для микроорганизмов настоящим подарком, максимально сократившим их «путь к телу» человека. История знает массу примеров чудовищных эпидемий, возникших и распространившихся именно из-за отсутствия бытовой санитарии в условиях скученного долговременного проживания людей на одном месте.
В 1983 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала доклад, описывающий широкий спектр расстройств, возникающих при длительном пребывании в помещении. Головная боль, затруднение дыхания, насморк, раздражение глаз, носа и горла, усталость, аллергические проявления, головокружение и тошнота — все это было описано емким термином «синдром больного здания» (СБЗ). Эксперты ВОЗ отмечали, что примерно 30% зданий в США «больны» из-за некачественных строительных материалов, нерационально организованной вентиляции, а также герметизации, создающей идеальные условия для размножения и распространения микроорганизмов [1]. Проблема встала достаточно остро, ведь зачастую к врачам обращались люди с симптомами ОРВИ, возникавшими без всяких видимых причин. Диагностика была затруднена, так как эти чисто «простудные» симптомы к заболеваниям группы ОРВИ никакого отношения не имели. Несчастные пациенты были вынуждены думать, что они попросту «сочинили» свой недуг, и возвращались от врача без верного диагноза в губительные объятия своего «больного» дома.
К истории вопроса
Одно из самых ранних упоминаний о патогенной способности плесени сделал английский врач и писатель Джон Флойер. В 1698 году он опубликовал первое издание своего «Трактата об астме», ставшее первым пособием по этой болезни. В нем он отмечал среди факторов, провоцирующих астму, «сырые дома и болотистые страны». Флойер описывал случай с одним астматиком, «который впал в сильный припадок, войдя в винный погреб», предположительно из-за «дыма» в воздухе. В эпоху господства в медицине парацельсовой ятрохимии, объяснявшей возникновение болезней нарушением химического баланса в организме, это было достаточно смелым предположением [6].
Как самостоятельную таксономическую единицу род Aspergillus (одну из наиболее часто встречающихся в окружающей среде групп патогенных микроскопических грибов, способных вызывать аспергиллёз — заболевание преимущественно дыхательной, а также нервной и пищеварительной систем) выделил итальянский биолог Пьер Антонио Микели в 1729 году. Мицелий гриба под микроскопом напомнил ему аспергилл — кропило для святой воды, — что и побудило ученого дать грибам такое родовое имя (рис. 2) [7].
Рисунок 2. Конидиальные головки Aspergillus fumigatus под микроскопом. а — световая микроскопия (окрашено PAS-методом); б — электронный сканирующий микроскоп.
Как самостоятельную патологию аспергиллез выделил Рудольф Вирхоф в середине XIX века — в период появления микробной теории возникновения инфекционных болезней.
Современная систематика насчитывает уже более 350 видов в составе рода Aspergillus; патологические изменения дыхательной системы наиболее часто вызывает A. fumigatus, реже — A. flavus, A. niger, A. terreus, A. nidulans и A. clavatus [8]. Согласно проведенному в 2017 году обширному метаисследованию, наибольший вклад в структуру хронических легочных и аллергических заболеваний микотической природы принадлежит именно грибам рода Aspergillus — возбудителям различных форм аспергиллеза (рис. 3).
Рисунок 3. Зарегистрированные случаи микоинфекций (всемирное исследование, основанное на метаанализе информации о заболеваемости в 43 странах мира). ABPA — аллергический бронхолегочный аспергиллез и хронический легочный аспергиллез (на рисунке выделены красным маркером) — наиболее распространенные хронические и аллергические микозы.
Рисунок 4. Количество зарегистрированных в мире случаев микотических инфекций (по состоянию на 2017 год). Красные стрелки указывают на вклад аспергиллов в формирование общемировой картины микотической заболеваемости (слева направо: астматический, аллергический бронхиальный, хронический легочный, инвазивный аспергиллезы).
Fungi sexual revolution
На протяжении длительного периода времени ученые-микологи относили аспергиллы к дейтеромицетам — несовершенным грибам, не имеющим стадии полового размножения. Строение гриба исследователи представляли в виде достаточно сильного мицелия, разделенного перегородками (что характерно для высших грибов) и обладающего конидиеносцами — дифференцированными спороносцами, на которых в результате митотического деления созревают бесполые споры — конидии.
Споры сами по себе являются гаплоидными клетками (n), генетически идентичными родительским. При наличии благоприятных условий конидии способны прорастать и развиваться в новый организм. Такой механизм помогает грибам как в размножении, так и в расселении. С одной стороны, образование спор путем простого митоза занимает достаточно мало времени, но с другой — ставит перед размножающимся бесполым путем организмом серьезную эволюционную задачу: приспосабливаться к изменяющимся условиям окружающей среды только через процесс мутагенеза. А ведь подавляющее большинство мутаций случайны и не адаптивны! Таким образом, обладающий лишь бесполым способом размножения организм должен будет пройти сквозь длительную череду ненаправленных изменений в процессе естественного отбора, прежде чем выработает полезные приспособительные признаки.
У несовершенных грибов эта проблема частично решается наличием парасексуального цикла размножения, присутствующего также и у аспергиллов. При таком типе размножения происходит слияние гиф, что ведет к слиянию цитоплазмы и ядер двух клеток внутри одной. В процессе этого восстанавливается парность гомологичных хромосом и формируется диплоидный — двойной (2n) набор хромосом. Образовавшийся в итоге гетерокарион часто нестабилен и способен «терять» хромосомы путем митотического кроссинговера и гаплоидизации. Первый путь заключается в обмене генами между хромосомами, второй — в нерасхождении пар хромосом в процессе митоза, приводящем к случайному их распределению и образованию гаплоидных клеток. В отсутствии полового процесса парасексуальный цикл является единственным способом рекомбинации, способствующим поддержанию генетического разнообразия в популяции [11].
До конца первого десятилетия XXI века бесполый и парасексуальный циклы были единственными известными науке способами размножения грибов рода Aspergillus. В 2009 году Дэвиду Гейзеру удалось совершить настоящую «сексуальную революцию» в мире микологии. Он экспериментально доказал, что изолированные популяции A. fumigatus способны продуцировать как бесполые споры, так и половые — аскоспоры. Такой тип размножения характерен для аскомицетов, обладающих специальными органами полового спороношения — сумками (асками). Половой процесс у аспергилла протекает на среде, содержащей мало азота и много восстановителей. При этом формируются половые органы — спирально закрученные короткие гифы, при слиянии которых возникает двуядерная клетка, от которой отходят многочисленные аскогенные гифы. Это открытие позволило ученым кардинально пересмотреть систематическое положение аспергиллов и открыло новые перспективы их использования в качестве модельных организмов в генетических исследованиях [41]: для каждого их трех типов размножения (рис. 5) свойственно наследование характерного только для него фенотипа [12].
Рисунок 5. Половой, бесполый и парасексуальный циклы размножения Aspergillus fumigatus
Выяснилось, что при половом размножении они реализуют либо гомоталлическую (однополую и самооплодотворяющуюся), либо гетероталлическую (раздельнополую, аллогамическую) систему размножения.
В первом случае один организм обладает как мужскими, так и женскими репродуктивными структурами, а противоположные половые функции выполняются разными клетками одного мицелия. Таким образом, одна вегетативная спора способна произвести колонию, размножающуюся уже половым путем в условиях достаточно жесткой изоляции.
Во втором случае предполагается наличие у организма структур размножения, относящихся только к одному из полов, и требуется уже наличия второго партнера для образования споры.
Плодовое тело — репродуктивная часть организма гриба — представлено клейстоцетием, внутри сумок которого и созревают аскоспоры путем комбинации митоза и мейоза (рис. 5). Мейоз превращает ядро исходной диплоидной клетки (зиготы), образовавшейся в результате оплодотворения, в четыре гаплоидные. Перед мейозом ДНК обоих наборов хромосом зиготы удваивается, так что хромосомы двойного набора становятся двухроматидными. Ядро, содержащее уже два набора двухроматидных хромосом, делится в две стадии с образованием четырех новых ядер. Каждое из них обладает одинарным (гаплоидным) набором однохроматидных хромосом. На заключительной стадии каждое из этих ядер снова удваивает ДНК, и клетка делится митотически. В результате образуются аскосопоры, обладающие большим запасом питательных веществ и служащие грибам средством массового размножения, так как не требуют для прорастания периода покоя [13].
Современные исследования в области генетики пола аспергиллов показали, что их размножение регулируется генами, расположенными в MAT-локусах (matting type genes) и определяющими их половой тип (аналог пола у животных): MAT1-1 или MAT1-2. Глобальное исследование «сексуальности» аспергиллов, опубликованное в 2020 году [14], основывалось на анализе 131 географически изолированной популяции Aspergillus fumigatus из шести различных регионов. 111 из них были получены из окружающей среды, 20 — из клинических образцов (табл. 1).
| Регион | Число популяций | Половой тип | |
|---|---|---|---|
| MAT1-1 | MAT1-2 | ||
| Европа | 39 | 61,5% | 38,5% |
| Северная Америка | 29 | 48,3% | 51,7% |
| Южная Америка | 7 | 42,9% | 57,1% |
| Азия | 27 | 55,6% | 44,4% |
| Африка | 23 | 43,5% | 56,5% |
| Австралия | 3 | 33,3% | 66,7% |
Это исследование позволяет утверждать, что именно половой цикл «виновен» в нарастающей скорости распространения устойчивости аспергиллов к азольным фунгицидным средствам — одним из самых распространенных в современной клинической практике. Кроме того, половой цикл может серьезно снижать эффективность диагностических тестов, основанных на гипотезе о клональности большинства патогенных грибов — точном повторении дочерним организмом родительского в процессе бесполого размножения. Санитарный аспект значимости здесь тоже не остается в стороне: половые споры зачастую лучше переносят неблагоприятные условия окружающей среды, чем бесполые, и лучше выживают в жилых постройках [14].
Появление полового цикла было одним из наиболее значимых ароморфозов в эволюции всего живого на Земле. В плане медицинской микробиологии это может грозить нам появлением плесневых грибов с повышенной вирулентностью и устойчивостью к самым разным фунгицидным препаратам, достигнутым путем половой рекомбинации, приводящей к потоку генов между различными популяциями патогенов. В общем, половой процесс смотрится несравненно выигрышнее для аспергиллов по сравнению с бесполым из-за большего разнообразия комбинаций потенциально полезных признаков в условиях изменяющейся окружающей среды. В перспективе, подобные исследования в области генетики пола грибов могут сильно изменить логику разработки и назначения противомикозных средств, основанную на свидетельствах об очень ограниченной способности к половому размножению у других грибных патогенов, которые, по-видимому, размножаются преимущественно бесполым путем.
Невидимый враг
Заражение аспергиллами происходит преимущественно воздушно-пылевым путем, реже — при попадании спор на открытые раны. Осложнения, вплоть до летальных исходов, чаще всего возникают у больных с иммунодефицитами. То есть у пациентов, иммунная система которых не в состоянии бороться с инфекциями (например, из-за длительной терапии кортикостероидами, иммунодепрессантами, вследствие гематологических злокачественных новообразований, СПИДа). Если же аспергиллез развивается как внутрибольничная инфекция из-за сниженной устойчивости больных на фоне иных инфекционных болезней, микроскопический гриб может стать по-настоящему опасным для жизни [15]. Смертность от таких заболеваний в 1,6 раза превышает аналогичный показатель при туберкулезе и в 3 раза — при малярии [16].
Основная проблема своевременной терапии связана с трудностями ранней диагностики и отсутствием вакцин. Дело в том, что даже ставший широко известным сегодня ПЦР-анализ [40] дает до 25% ложноположительных реакций на присутствие в дыхательных путях аспергиллов. В развивающихся же странах аспергиллез вообще в 30% случаев ошибочно диагностируют как туберкулез легких [17]. Между появлением первых симптомов легочной недостаточности и моментом, когда на рентгенограмме можно будет однозначно определить поражение легких плесневыми грибами, может пройти до 10 лет. Часто однозначно поставить окончательный диагноз становится возможным лишь только после смерти пациента [18].
Современные методы диагностики, не обременительные для и без того ослабленного пациента, основываются на тестировании на галактоманнан — компонент клеточной стенки грибов рода Aspergillus. Кокрейновский обзор, посвященный этой методике, показал специфичность галактоманнанового теста к аспергиллу, достигающую 93% [19].
Наука XXI века действительно оставляет все меньше белых пятен на карте истории медицины, позволяя нам получать ответы на загадки, еще не так давно казавшиеся неразрешимыми. В самом конце 2020 года группой американских ученых в журнале Nature было опубликовано исследование, раскрывающее роль другого полисахарида, входящего в состав клеточной стенки аспергиллов — галактозааминогалактана (GAG) в формировании иммунитета к легочной форме аспергиллеза (рис. 6). Этот полисахарид способен активировать инфламмосому, вызывая иммунный ответ Th1- и Th2-типов. Искусственно же лишенный GAG мутантный грибок вовсе не вызывал активацию воспалительного ответа, основанного на секреции цитокинов, и, в результате, патоген проявлял более высокую вирулентность, чем его «оригинальный» собрат [20].
Рисунок 6. Структура клеточной стенки конидий и гиф Aspergillus fumigatus. Внизу указан перечень компонентов клеточной стенки. Гидрофобины RodA (Rodlet на рисунке), меланин, α-1,3-глюкан способны «маскировать» от Т-хелперов полисахариды, к которым у организма возникает устойчивый иммунный ответ. Примечательно, что во внешнем слое клеточной стенки отсутствуют β-1,3-глюкан и хитин (для их распознавания в организме млекопитающих есть специфические рецепторы), что свойственно только данному виду. Ученые считают, что именно это делает А. fumigatus самым инвазивным видом.
В свою очередь, шотландскому коллективу авторов из Абердинского университета удалось выяснить, что ассоциированные с лектинами полиморфные Mincle-рецепторы способны не только узнать конидии, но и усилить сопротивляемость инфицированного аспергиллами организма. Впрочем, особенности процесса формирования иммунитета еще не вполне ясны: выделенные у мышей лектины типа С действительно могут узнавать DHN-участки (дигидроксинафталиновые участки) меланина в спорах плесневых грибов, но механизм их действия еще не раскрыт. Меланин является важным фактором вирулентности для Aspergillus, поскольку он защищает конидии от макрофагов и фагоцитарной активности эпителиальных клеток. Но после поглощения споры альвеолярными макрофагами (видимо, за счет взаимодействия их лектинов с меланином спор) меланин разрушается, и «обнажившиеся» полисахариды вызывают мощный воспалительный ответ у имунностабильного человека [22].
Добытое шотландским коллективом авторов знание открыло новое поле для исследования инновационных способов борьбы с невидимым убийцей, притаившимся в «больных» зданиях. Естественные мутации генов, участвующих в синтезе различных компонентов стенки спор, уверенно приводили к потере вирулентности на модельных организмах и снижению периода выживаемости в открытой среде. В свете этих работ именно клеточная стенка микроскопических грибов видится наиболее привлекательной мишенью для разработки противомикозных препаратов следующего поколения, так как вещества, входящие в ее состав, отсутствуют в организме человека.
В конце 2016 года Европейское респираторное общество (ERS) и Европейское общество по клинической микробиологии и инфекционным болезням (ESCMID) издали первые рекомендации по диагностике и тактике ведения пациентов с различными формами легочных форм аспергиллеза. К сожалению, далеко не все представленные ERS/ESCMID методы могут быть использованы в развивающихся странах. Применяемые в широкой медицинской практике подходы основаны на длительном применении дорогостоящей комбинированной противомикотической терапии. Только для постановки диагноза наиболее опасной и быстропрогрессирующей формы аспергиллеза — инвазивной — требуется не менее 3-4 месяцев. Традиционные диагностические методы лабораторных посевов требуют сохранения микобактерий в легких на протяжении всего этого периода с целью исключения иных микробных заболеваний. Для больного с ослабленным иммунитетом такой период ожидания может оказаться попросту фатальным. В отдельных случаях заболевание может потребовать и хирургического вмешательства — анатомического удаления пораженной части легкого [23].
Часто и по сей день назначаемый антибиотик амфотерицин В (AT-B) ориентирован на эргостерол, содержащийся в клеточных мембранах грибов и простейших. AT-B способен связываться с эргостеролом, формировать ионные каналы, приводящие к потере грибной клеткой катионов К + и Н + и ее гибели. Такое направление терапии было предложено еще в 1957 году и в современных реалиях подвергается критике [24]. Дело в том, что эргостерол выполняет в клетках грибов примерно ту же функцию, что и холестерин в клетках животных — играет роль биослоя, придающего клеточной мембране жесткость, и стабилизирует ее текучесть. Амфотерицин В обладает достаточно низкой специфичностью к эргостеролу и также может связываться с холестерином, вызывая дисфункцию органов млекопитающих. Американское FDA (Food and Drug Administration) сообщает, что у 32% пациентов при длительном применении AT-B наблюдалось острое повреждение почек, зачастую необратимое [24].
Более перспективные триазольные препараты работают иначе. Мишенью для них является процесс биосинтеза эргостерола: триазолы ингибируют фермент ланостерол-14-альфа-деметилазу, ответственный за биохимический путь, преобразующий ланостерол в эргостерол. Нарушение адекватного функционирования мембраны приводит к гибели клетки гриба или ингибированию ее роста и процесса репликации ДНК. Второй механизм действия триазолов связан с подавлением активности цитохрома P450 (CYPs) — фермента, участвующего в цепи дыхания грибов. Преимущество таких препаратов заключается также в редкой встречаемости в природе резистентных к триазолам штаммов грибов рода Aspergillus. Однако открытие факта существования у некоторых видов аспергиллов полового размножения оставляет опасения на этот счет. Недавние лабораторные эксперименты по искусственному скрещиванию A. fumigatus выявили моногенное наследование устойчивости к триазолам [24].
В современной медицине все же остаются нерешенные вопросы в клинике аспергиллеза: ведение пациентов с формами заболевания, не поддающимися лечению; синтез антифунгальных препаратов, нацеленных исключительно на специфичные для таллома грибов химические соединения; разработка способов экспресс-диагностики и выявления основных групп риска (прежде всего профессиональных), в отношении которых наиболее успешной тактикой будет формирование профилактических мероприятий.
На фоне перспективных современных открытий и по сей день все еще остается одна историческая загадка, интересующая не только ученых, которые, как известно, «постоянно скрывают от нас правду», но и разного рода обладателей «истинного» знания — магов, экстрасенсов и альтернативных историков. Постараемся разобраться, какую роль в ней мог сыграть наш герой.
Это сказал фараон
В ноябре 1922 года произошло событие, всколыхнувшее мировую общественность. Археолог Говард Картер, работавший под патронажем Джорджа Герберта, пятого графа Карнарвона, обнаружил в Египте практически нетронутую расхитителями гробницу царя XVIII династии Нового царства — Тутанхамона (рис. 7).
Наконец-то сделали чудесное открытие в Долине Царей: великолепная гробница с неповрежденными печатями. Останется закрытой до вашего приезда. Поздравляю.
Телеграмма Г. Картера графу Карнарвону
Рисунок 7. Руководитель экспедиции — археолог Говард Картер открывает запечатанную погребальную камеру (фото колоризировано). Слева на коллаже — нетронутая печать на дверях зала с саркофагом.
К тому времени обнаружение значительного количества уникальных артефактов в долине Нила породило настоящую египтоманию в Европе, и потому журналисты и репортеры буквально осадили место раскопок Картера. Их любопытство подстегнуло опубликованное в The New York Times сообщение американского египтолога Джеймса Генри Брэстеда, одного из участников раскопок, о событии, случившемся вскоре после открытия гробницы. Ученый рассказал, что, когда Картер отправил одного из наемных египетских рабочих по поручению в свой дом в Луксоре, тот услышал «слабый, почти человеческий крик». Зайдя в дом, он увидел кобру в птичьей клетке, где жила канарейка Картера. Съеденная змеей, олицетворявшей в Древнем Египте царскую власть, птица послужила основанием для слухов о дурных последствиях, грозивших ученым, потревожившим вечный сон фараона.
Окончательно оформил «легенду о проклятии» еще один очевидец событий открытия гробницы — археолог Артур Вейгалл, представлявший на раскопках издание Daily Mail. Вейгалл регулярно подогревал интерес публики к череде мистических событий, сообщая, в частности, о случае, якобы произошедшем с неким польским путешественником, купившим мумии в Александрии и отправившимся с ними домой по морю. Рассказывали, что в пути его преследовали видения двух призраков, а море было неспокойно до тех пор, пока мумии не выбросили за борт.
Дальнейшие события лишь подстегнули истерию вокруг мистической кары, которая должна была постигнуть лиц, посмевших открыть погребальную камеру. 5 апреля 1923 года скоропостижно скончался лорд Карнарвон. Причем за две недели до его смерти оккультная писательница Мария Корелли опубликовала предупреждение о том, что «страшное наказание постигнет любого вторгнувшегося в запечатанную гробницу». Эта цитата из ее новой книги была с удовольствием подхвачена прессой и растиражирована по всему миру (рис. 8).
Рисунок 8. Заметка о смерти лорда Карнарвона в газете Springfield republican, 5 апреля 1923 года
За этим ожидаемо последовало настоящее безумие в средствах массовой информации, опубликовавших вал статей, авторы которых утверждали, что на могиле царя лежит проклятие. История имела настолько большой резонанс, что известный своей суеверностью Бенито Муссолини, когда-то принявший египетскую мумию в качестве подарка, приказал немедленно убрать ее из своей резиденции во дворце Палаццо Киджи.
Свою лепту в мистификацию внес и сэр Артур Конан Дойл, с 1910-х годов серьезно увлекавшийся спиритизмом. Известный писатель посчитал, что «смерть лорда Карнарвона была вызвана «элементалями» — духами, созданными жрецами для охраны царской гробницы». Утверждение сэра Артура еще больше подогрело интерес СМИ к «Проклятию фараонов».
Всего с «Проклятием» современники связали смерти 22 человек, умерших в период с 1923 по 1929 годы (13 из них непосредственно присутствовали при вскрытии гробницы). Ученые, отвергавшие всякие «мистические» объяснения ухода из жизни лиц, причастных к раскопкам, искали свой ответ на широко разрекламированную «загадку». Среди рациональных объяснений скоропостижной смерти графа Карнарвона они выдвигали версию о возможном развитии аспергиллеза, связанного с вдыханием спор микроскопического плесневого гриба рода Aspergillus. Понятие об аспергиллезе охватывает достаточно широкий спектр заболеваний, связанных с поражениями грибным мицелием верхних и нижних дыхательных путей. Болезнь, сопровождающаяся одышкой, кашлем, лихорадкой, болями в груди и кровохарканьем, может протекать как стремительно, так и бессимптомно.
В 2003 году в журнале The Lancet была опубликована статья, анализировавшая обстоятельства скоропостижной смерти графа [25]. Опираясь на документы, описывающие процесс раскопок, ее автор назвал причиной смерти пневмонию, развившуюся «как осложнение на фоне рожи». По мнению специалиста, воспаление легких явилось лишь одним из различных осложнений, возникших в результате прогрессирующей инвазивной инфекции, которая в конечном итоге и привела к полиорганной недостаточности.
И действительно, очевидцы событий утверждали, что незадолго до болезни Карнарвона укусил в щеку москит, и тот сам занес себе инфекцию, порезав место укуса во время бритья плохо стерилизованным лезвием. Такое предположение может выглядеть вполне убедительным, так как еще в 1903 году граф тяжело пострадал во время автомобильной катастрофы и после этого страдал частыми тяжелотекущими легочными заболеваниями. Ослабленную иммунную систему легко поразила рожа, и острый приступ бронхита вполне мог стать для него фатальным. 17 марта 1923 года египтологу поставили диагноз «рожистое воспаление и стрептококковое заражение крови». Карнарвон умер рано утром 5 апреля, страдая от высокой температуры, сильных головных болей, вызванных двусторонней пневмонией, что и привело, в конечном итоге, к сердечной и дыхательной недостаточности [25].
Сначала я ничего не видел, горячий воздух вырывался из помещения, в результате чего пламя свечи мерцало, но вскоре, как только мои глаза привыкли к свету, из тумана медленно появились детали комнаты, странные животные, статуи и золото — всюду блеск золота.
Из дневников Г. Картера
Картер описывал, как лорд Карнарвон с большим энтузиазмом исследовал каждый угол погребальной камеры, ползая по полу и вдыхая горячий воздух.
Воздействие спор действительно может вызвать различные формы пневмонии, к которой особенно чувствительны люди с ослабленным иммунитетом. И контакт Карнарвона с токсичной плесенью, безусловно, мог оказаться фатальным для уже больного человека, чрезвычайно чувствительного к легочным инфекциям. Споры аспергилла могут оставаться спящими в легких инфицированных людей в течение длительных периодов времени, и вполне возможно, что симптомы у лорда Карнарвона действительно не проявлялись в течение пяти месяцев после его первого проникновения в гробницу. 17 марта 1923 года Times напечатала сообщение о том, что лорд Карнарвон «страдал от боли, воспалительный процесс затронул носовые ходы и глаза». Такие симптомы могут соответствовать патологическим процессам, характерным для синусита, вызванного проникновением спор аспергиллов в дыхательные пути.
Примечательно, что такая вероятность подтверждается результатами современных исследований микоинфекций как профессиональных заболеваний археологов. Непривычные для человека микроклиматические условия — высокая температура и влажность, дополненные отсутствием ультрафиолета, — значительно повышают жизнеспособность и вирулентность плесневой микрофлоры. Так, микробиологическое исследование, проводившееся на раскопках древнегреческого города Лаодикея (на терр. совр. Турции), показало, что содержание микробных тел плесени в подземных помещениях древнего города в три раза превышало концентрации грибной микрофлоры, обнаруженной на поверхностях, расположенных на открытом воздухе. У 19,2% археологов отмечались симптомы бронхиальной астмы и аллергического синусита. А одним из преобладающих родов грибов оказался уже знакомый нам аспергилл [27]. У 50% профессиональных шахтеров, страдающих пневмокониозом, в анализах мокроты также обнаруживался A. fumigatus [28], [29].
«Прóклятые» микроорганизмы
Классическая эволюционная теория утверждает, что естественный отбор приводит к снижению вирулентности патогена, передаваемого напрямую от инфицированного организма к здоровому. Действительно, микроорганизмам совершенно невыгодно вызывать активный иммунный ответ у хозяина (а при высокой вирулентности такой непременно возникнет!) и уж тем более убивать его. Патогены, передаваемые через тот или иной компонент окружающей среды, с продолжительностью жизни инфекционных частиц, превышающей период активной болезни у хозяина, уже не будут ограничены этим эволюционным механизмом, и, следовательно, вполне могут позволить себе длительный период вирулентности. Это явление как раз и послужило появлению в микробиологии такого термина как «Проклятие фараонов», объясняющего значительные сроки выживаемости высоковирулентных микроорганизмов в благоприятных условиях окружающей среды (отсутствие ультрафиолета, стабильная температура, постоянная влажность) [32].
Споры грибов рода Aspergillus особенно хорошо прорастают на зерне, запасы которого были в изобилии обнаружены в гробнице Тутанхамона. Граф Карнарвон мог вдохнуть загрязненную зерновую пыль, когда запечатанная гробница была открыта, а спровоцированные автомобильной аварией многочисленные инфекции органов грудной клетки лишь повысили его восприимчивость к токсической плесени.
Микотическая инфекция особенно опасна для людей с ослабленным иммунитетом, крайне редко вызывая осложнения у иммунокомпетентных пациентов [33]. Согласно другому исследованию, опубликованному в The Lancet [34], этот феномен может быть объяснением того, что из 25 европейцев, посетивших гробницу, лишь граф скончался вскоре после ее открытия. Примечательно, что американский железнодорожный магнат Джей Гулд также умер от пневмонии вскоре после посещения усыпальницы Тутанхамона. Личный врач лорда Карнарвона, доктор Джонсон, мог легко принять легочный аспергиллез за двустороннюю пневмонию, поскольку симптомы были похожи: кашель, лихорадка, боль в груди, кровохарканье и одышка. Рентгенограмма грудной клетки также не показала бы диагностически значимых отличий. Безусловно, в 20-е годы XX века медицине были доступны лабораторные методы, необходимые для диагностики аспергиллеза, но доктор Джонсон не проанализировал мокроту своего пациента из-за отсутствия подозрений на возможное влияние микроскопических грибов на ухудшение состояния больного [34].
Можем ли мы однозначно полагать, что причиной череды смертей, начавшейся с Карнарвона и омрачивших великое археологическое открытие, мог быть незримый убийца-гриб, переживший восход и падение империй? Со времени описанных событий прошло без малого целое столетие, вряд ли мы узнаем, была ли гробница Тутанхамона «больна» тем самым синдромом больного здания. Результаты когортного исследования позволяют сомневаться на этот счет. Газеты, по-видимому, непроизвольно «убили» многих людей, участвовавших в открытии гробницы. Согласно одному из газетных списков, 26 человек, связанных с находкой, умерли в течение десяти лет после ее обнаружения. В действительности, только шестеро скончались в течение первого десятилетия, в то время как остальные дожили до достаточного преклонного возраста. Например, «Проклятие фараонов» должно было лежать на плечах самого Говарда Картера (проработавшего в гробнице около 10 лет), однако он прожил еще 17 лет, умерев незадолго до своего 65-летия. Другие участники экспедиции также жили вполне долго и плодотворно: у 26 человек, подвергшихся «проклятию», средний возраст смерти составил 70 лет, по сравнению с 75 годами у тех, кто не подвергался воздействию гробничной микрофлоры. Таким образом, после открытия гробницы Тутанхамона археологи прожили в среднем 20,8 и 28,9 лет соответственно [35].
Сравнительные исследования показывают, что патогены, жизненный цикл которых включает стадию свободного существования, обычно вызывают более тяжелые симптомы у своих хозяев, чем патогены, передаваемые напрямую. Для объяснения этой закономерности ученые высказали предположение о том, что опосредованный путь передачи снижает зависимость от доступности хозяина. И патоген, преимущественно передаваемый через окружающую среду, может ждать, пока ему не «подвернется» кто-то подходящий. Такая стратегия существенно снижает энергетические затраты, связанные с постоянной приспособительной рекомбинацией в «поисках» штамма, способного ужиться с организмом-носителем, и эволюционно выглядит достаточно выигрышно [36]. На рисунке видно, что низколетальные инфекционные агенты имеют преимущественно более низкие сроки выживаемости в окружающей среде (рис. 9).
Рисунок 9. График зависимости среднего времени выживания инфекционных агентов от среднего процента смертности инфицированных лиц для 16 респираторных инфекций человека
Таким образом, недооцененный вклад передачи через окружающую среду может объяснить любопытное появление высокой вирулентности у инфекций, которые обычно являются умеренно патогенными при прямой передаче, например, у вируса птичьего гриппа, холерного вибриона, оспы, краснухи и многих других. Построенные математические модели свидетельствовали о том, что если в одном и том же эпидемическом очаге существуют два штамма одного и того же патогена, то в перспективе наиболее вирулентным окажется тот, что способен дольше свободно существовать в окружающей среде вне организма хозяина. Такой штамм показывал способность полностью вытеснять из популяции штаммы, передающиеся преимущественно напрямую: от больного человека к здоровому [37].
Подобных полумистических историй, связанных со «спящими» вековым сном болезнями, можно встретить немало. Например, уже в 70-х гг. ХХ в. 10 из 12 ученых, присутствовавших при вскрытии усыпальницы польского короля Казимира IV, умершего почти за 600 лет до этого, скончались в течение нескольких недель после проникновения в погребальную камеру. Микробиологические посевы c материала, полученного в усыпальнице, выявили наличие разнообразных микроскопических грибов, шесть веков изолированно существовавших в закрытом помещении [38]. Лабораторный анализ мумии Рамзеса II, привезенной в Париж в 1976 году, также обнаружил присутствие 89 различных видов грибов, в том числе аспергиллов [39].
Вместо послесловия
Чем же могут быть полезны нам сейчас эти события, происходившие без малого целое столетие назад? В современном мире существует масса научной и популярной литературы, посвященной истории развития и достижениям клинической медицины и фармакологии. Буквально каждый день появляются новости о будоражащих воображение открытиях и появлении новых, прогрессивных методов лечения. Успехи доказательной медицины помогают нам отличать лекарства от «пустышек», эффективные терапевтические алгоритмы от заблуждений и намеренных фальсификаций, разумно взвешивать пользу и риски того или иного средства для здоровья пациента. Нам повезло жить в век, когда «медицинский Атлант» уже «расправил плечи» и скинул с себя гнёт догматики и слепого следования безвозвратно устаревшим авторитетам. Но вместе с тем мы должны помнить и о том, какой ценой досталось нам создание таких незамысловатых, на наш просвещенный взгляд, санитарных правил и каким мучительным было их отсутствие.
К сожалению, профилактическая медицина зачастую остается в тени блистательных побед медицины клинической, особенно в современном информационном пространстве. Однако болезнь легче (да и дешевле, чего уж греха таить) предупредить, чем лечить, как завещал нам Гиппократ II Великий. Аспергиллез является ярким примером коварной инфекции, возникающей там, где человек забывает об ужасах эпидемий, вызванных отсутствием элементарных санитарных норм. Современная статистика только подтверждает эту тенденцию. Мы с грустью можем наблюдать, как возвращаются уже давно, казалось бы, побежденные инфекции. Человечество должно осознавать, что болезни никуда не делись и ждут на пороге, когда мы только потеряем бдительность и забудем о превентивных мерах. Ведь именно профилактические мероприятия, направленные, например, на поддержание неблагоприятных для размножения плесневых грибов условий, являются решающим фактором в борьбе с аспергиллезом, медленно, но безжалостно атакующим наиболее уязвимых.
